Biochimica

NADH.

La glicolisi partendo da una molecola di

glucosio permette di ottenere la produzione netta di 2 molecole di ATP e la formazione di 2

molecole di un composto, il NADH (nicotinamide adenin dinucleotide), che funge da trasportatore

di energia.

Nell'uomo, alcuni tessuti, che normalmente hanno un metabolismo aerobio in condizioni particolari

di carenza di ossigeno hanno la capacità di ricavare energia grazie alla glicolisi anaerobia. Ciò si

verifica, ad esempio, nel tessuto muscolare striato sottoposto a un intenso e prolungato sforzo fisico.

In tal modo la flessibilità del sistema di produzione energetica, che può seguire vie chimiche

differenti, permette all'organismo di soddisfare le proprie necessità. Non tutti i tessuti sono tuttavia

in grado di sopportare l'assenza di ossigeno; il muscolo cardiaco, ad esempio, ha una minore

capacità di compiere glicolisi, quindi più difficilmente riesce a sopportare condizioni di anaerobiosi.

Regolazioni:

Fegato glicolisi e gluconeogenesi sono regolate in modo tale che quando una è attiva, l’altra è

quiescente, e viceversa. L’enzima chiave della glicolisi è la fosfofruttochinasi-1, un enzima

allosterico. Quando la concentrazione nel plasma di AMP e ADP è elevata, significa che i livelli di

consumo di ATP sono alti e quindi l’enzima è attivato.

Al contrario livelli elevati di ATP e citrato indicano una condizione di elevata carica energetica

cellulare che ne determina l’inibizione della glicolisi.

In presenza di ossigeno nel mitocondrio si producono notevoli quantità di citrato che spostandosi

nel citoplasma inibiscono l’enzima fosfofruttochinasi e quindi la glicolisi.

La molecola fruttosio 2,6-bisfosfato è prodotto dalla fosfofruttocinasi-2 ed è demolita dal fruttosio

2,6-bisfosfatasi, queste due attività enzimatiche sono contenute nella stessa molecola e per questo si

parla di enzima tandem.

Ciò che determina il funzionamento verso un’attività e viceversa è la fosforilazione dell’enzima

stesso, cioè se fosforilato l’enzima tandem funziona come fruttosio 2,6-bisfosfatasi, se non

fosforilato come fosfofruttocinasi-2.

La fosforilazione dell’enzima tandem è catalizzata da una proteina cinasi cAMP-dipendente, un

enzima che si attiva sotto lo stimolo del glucagone.

Quindi il glucagone provoca il funzionamento dell’idrolisi del fruttosio 2,6-bisfosfato, la cui

concentrazione diminuisce, facendo venir meno lo stimolo sull’enzima chiave della glicolisi.

Facendo ciò le cellule epatiche producono glucosio e per questo ha effetto iperglicemizzante.

La defosforilazione dell’enzima tandem è catalizzata da una fosfoproteina fosfatasi che si attiva

sotto stimolo dell’insulina, un altro ormone.

Fermentazione

In condizioni di anaerobiosi (mancanza di ossigeno) il piruvato viene trasformato in due molecole

di acido lattico con la liberazione di energia sotto forma di ATP.

Questo processo, che produce 2 molecole di ATP, non può persistere per più di 1 o 2 minuti perché

l'accumulo di acido lattico produce la sensazione di fatica ed ostacola la contrazione muscolare.

In presenza di ossigeno l'acido lattico che si è venuto a formare viene trasformato in acido piruvico

che verrà poi metabolizzato grazie al ciclo di Krebs.

L’enzima coinvolto è la lattato deidrogenasi (LDH) che elimina l’eccesso di piruvato che non viene

utilizzato, inoltre questa reazione è importante per creare NAD+ ossidato poiché esso trova utilizzo

nell’ossidazione della gliceraldeide 3-fosfato. Se non è prodotto la glicolisi si ferma.

Il lattato acidifica l’ambiente in cui è prodotto, viene eliminato quando c’è maggior apporto di

ossigeno a riposo.

Gluconeogenesi

Il cervello ha bisogno di zuccheri: i neuroni lavorano quasi esclusivamente a glucosio, perciò è

necessario garantire un apporto continuo di questo zucchero. Il cervello consuma circa 120 g di

glucosio al giorno, mentre il fabbisogno quotidiano dell'intero organismo ammonta a circa 200 g.

Nel nostro corpo circa 100 g di glucosio sono immagazzinati sottoforma di glicogeno nel fegato,

altri 5-10 g si trovano nei fluidi biologici, mentre circa 200-300 g sono depositati nel muscolo,

sempre sottoforma di glicogeno. Per garantire la continuità di approvvigionamento di glucosio ai

tessuti che ne hanno bisogno, si utilizza una strategia che converte le molecole meno mobili in

glucosio: la gluconeogenesi.

La gluconeogenesi è il processo di sintesi del glucosio a partire da precursori non glucidici:

acido lattico: prodotto dalla glicolisi anaerobica

• aminoacidi: derivanti dall'alimentazione o dalla degradazione delle proteine strutturali

• glicerolo: ottenuto dall'idrolisi dei trigliceridi

•

La gluconeogenesi è fondamentale per garantire un adeguato apporto di glucosio ai tessuti

insulinoindipendenti (cervello, globuli rossi e muscoli durante l'esercizio fisico intenso).

La gluconeogenesi, che si svolge in molti i tessuti ed in particolare nel fegato, diventa

fondamentale durante il digiuno, quando le riserve glucidiche dell'organismo sono esaurite.

La gluconeogenesi parte dal piruvato ed in buona parte è l'inverso della glicolisi.

Il cervello:

in condizioni normali, utilizza esclusivamente glucosio;

• in caso di digiuno prolungato (2-3 giorni) sfrutta sempre più le proprietà energetiche dei

• corpi chetonici;

quando si ha digiuno immediato (tra un pasto e l'altro), dopo aver esaurito le riserve

• glucidiche, utilizza il glucosio derivante dagli amminoacidi ottenuti dall'idrolisi delle

proteine strutturali: gli enzimi proteasi degradano le proteine ad amminoacidi che poi, per

azione di enzimi transaminasi, vengono trasformati in alfa-chetoacidi, a loro volta utilizzati

per sostituire il glucosio (vedi degradazione degli aminoacidi).

La gluconeogenesi è di esclusiva competenza del fegato (avviene in misura minore anche

nei reni+ e nell'intestino); qui, tramite la gluconeogenesi, si ottiene il glucosio che verrà

trasportato ai vari tessuti, fino a raggiungere il cervello.

Sette reazioni su dieci della glicolisi avvengono in

verso opposto rispetto alla gluconeogenesi; se la

gluconeogenesi fosse l'esatto inverso della glicolisi,

in ogni tappa, sarebbe necessario fornire energia.

Quindi, tre reazioni della glicolisi non possono

essere sfruttate (per questioni energetiche) nella

gluconeogenesi; al posto di queste tre reazioni, si

sfruttano altre reazioni con substrati, prodotti ed

enzimi diversi.

La reazione che dal glucosio 6-fosfato porta a

glucosio è catalizzata da una fosfatasi anzichè da una

chinasi; anche il passaggio dal fruttosio 1,6-

bisfosfato al fruttosio 6-fosfato viene catalizzato da

una fosfatasi invece che da una chinasi.

La terza reazione che differisce dalla glicolisi è

quella che porta alla formazione del

fosfoenolpirivato dal piruvato; ciò avviene mediante

la piruvato carbossilasi, che utilizza una molecola di

anidride carbonica per allungare la catena

carboniosa, e mediante la fosfoenolpiruvato

carbossichinasi (l'energia per questo processo è

fornita dalla GTP).

Supponiamo di svolgere attività fisica e di essere

lontano dai pasti, è necessario attivare il

metabolismo del glucosio per produrre energia. Se

la glicemia nel sangue è minore di 5 mM allora si

concretizza il segnale di fabbisogno di glucosio: le

cellule α del pancreas rilasciano un ormone (è un

piccolo dipeptide) il glucagone che, tramite il sangue, raggiunge gli epatociti (fegato); qui viene

attivata la via gluconeogenetica e bloccata la glicolisi. Il glucosio neoformato verrà rilasciato in

circolo e veicolato soprattutto a globuli rossi, sistema nervoso e tessuto muscolare.

Via dei pentosi

Molte cellule hanno la possibilità di utilizzare il glucosio attraverso vie alternative alla glicolisi. La

più importante tra queste è la via del pentoso fosfato, le cui reazioni si svolgono nella parte

solubile del citoplasma cellulare soprattutto in tessuti come fegato, cervello, ghiandola surrenale e

ghiandola mammaria in allattamento. Attraverso questa via si realizza l’ossidazione completa a

CO di uno degli atomi di carbonio del glucosio 6-fosfato con formazione di due molecole di

2

NADPH+H+ e una molecola di uno zucchero a cinque atomi di carbonio.

L’importanza di questa via è da ricercarsi:

1. nella produzione di NADPH+H+ in organi o tessuti come il fegato, il tessuto adiposo, la ghiandola

mammaria in attività e quella surrenale, dove sono attive le vie anaboliche in cui tale coenzima

ridotto è richiesto, per esempio la biosintesi degli acidi grassi e del colesterolo;

2. nella produzione di zuccheri a cinque atomi di carbonio (pentosi) necessari per la biosintesi di

nucleosidi e nucleotidi.

La via del pentoso fosfato può essere suddivisa in due fasi: la prima fase, ossidativa ed

essenzialmente irreversibile, comprende le prime tre reazioni che trasformano il glucosio 6-fosfato

(G6P) in ribulosio 5-fosfato con liberazione di una molecola di CO e produzione di due molecole

2

di NADPH+H+

La seconda fase, detta «delle interconversioni», comprende una serie di reazioni reversibili e

procede attraverso l’isomerizzazione di una parte del ribulosio 5-fosfato in ribosio 5-fosfato

(utilizzabile per la sintesi di nucleosidi e nucleotidi) e l’epimerizzazione del rimanente in xilulosio

5-fosfato. La successiva reazione di due molecole di xilulosio 5-fosfato e una di ribosio 5-fosfato

attraverso il trasporto di frammenti a due e a tre atomi di carbonio da una molecola all’altra porta

alla formazione dei prodotti finali della via: due molecole di fruttosio 6-fosfato (F6P) e una di

gliceraldeide 3-fosfato (GAP), che possono essere utilizzate nella via glicolitica. Questa seconda

fase riveste importanza anche come via attraverso cui i pentosi alimentari vengono trasformati in

glucosio e attraverso questo utilizzati nelle varie vie metaboliche.

Dal punto di vista della stechiometria, considerando di partire da sei molecole di G6P, il bilancio

complessivo della via del pentoso fosfato è il seguente:

6 G6P + 12NADP+  6 CO2 + 4 F6P + 2 GAP + 12 NADPH + 12H+

In altre parole è come se attraverso questa via ogni 6 molecole di glucosio, una venisse

completamente ossidata ed eliminata sotto forma di anidride carbonica. Per questa ragione la via

viene indicata anche come via dell’ossidazione diretta del glucosio.

Nei globuli rossi la via del pentoso fosfato è l’unica fonte del NADPH+H+ necessario per

mantenere in forma ridotta lo ione ferroso dell’emoglobina che, a causa della presenza

3

dell’ossigeno, ten