Biochimica

METABOLISMO DEI LIPIDI

All’interno degli alimenti si trovano i lipidi, fondamentalmente i trigliceridi. Sia nella cavità orale che

nello stomaco non ci sono gli strumenti per la digestione di queste molecole. Sono, infatti, di natura

lipidica, ma si trovano in un ambiente acquoso e sono, per questo, difficilmente attaccabili da enzimi.

La situazione cambia a livello del duodeno dove, oltre agli enzimi digestivi prodotti dal pancreas,

viene liberata la bile, una sostanza prodotta dal fegato e rielaborata dalla cistifellea, che ha il

compito di emulsionare i grassi: da grandi ammassi voluminosi, questi diventano molto piccoli, a

formare le micelle, facilmente attaccabili dagli enzimi digestivi.

I trigliceridi, quindi, vengono digeriti, ossia vengono staccati gli acidi grassi dal glicerolo e vengono

assorbiti a livella della cellula intestinale. Qui, però, vengono ricostituiti i trigliceridi e sono immessi,

prima nel circolo linfatico, e poi nel sangue, sotto forma di chilomicroni. Questi trovano un enzima,

ancorato alla parete dei capillari, che demolisce i trigliceridi contenuti in questi chilomicroni. I prodotti

di questa demolizione (acidi grassi e glicerolo) sono assorbiti a livello di tutte le cellule Pag. 22

dell’organismo, soprattutto in quelle del tessuto adiposo, dove i trigliceridi sono ricostituiti ed entrano

nei depositi di grasso. In condizioni di digiuno, questi depositi di

grasso vengono mobilizzati e resi

disponibili per il metabolismo dei tessuti.

Viene, infatti, prodotto glucagone, che ha

effetto anche sul metabolismo dei lipidi.

Questo stimola le cellula adipose a

produrre AMP ciclico, una molecola che

attiva una proteinchinasi (enzima

fosforilante). Fra le varie proteine fosforilate, nel tessuto adiposo viene fosforilata la trigliceride

lipasi, che scinde il trigliceride in acidi grassi e glicerolo. Quindi, sotto stimolo del glucagone, gli

acidi grassi depositati negli adipociti, vengono rimessi in circolo. Questi si legano a delle proteine

presenti nel siero, le albumine, che hanno il compito di trasportarli nei vari vasi e spartirli ai vari

tessuti, dove verranno degradati, per ottenere energia. L’insulina ha un effetto opposto: al contrario

del glucagone, che stimola la lipolisi, questa stimola la liposintesi (produce scorte).

Il gruppo carbossile di un acido grasso, così com’è, non è reattivo; quindi, la prima cosa che deve

accadere ad un acido grasso, quando questo è penetrato all’interno di una qualsiasi cellula, è quello

di attivare il gruppo carbossile. Questo avviene attraverso l’azione dell’enzima chiamato Acil CoA

sintetasi. Il gruppo carbossile si attacca al gruppo fosfato dell’ATP, si stacca un pirofosfato (PP) e il

gruppo carbossile risulta, così, legato al gruppo fosfato. L’ATP è diventata AMP e si forma un acil-

AMP o acil-adenilato. Successivamente arriva una molecola di CoA, che stacca il carbossile e lo

lega a sé stesso, formando AcilCoA: adesso il gruppo carbossile è reattivo.

La degradazione degli acidi grassi avviene, a differenza dell’attivazione, nei mitocondri, attraverso la

β-ossidazione. L’acido grasso deve, quindi, passare dal citosol al mitocondrio, oltrepassando la

doppia membrana. Ciò che permette questo è una reazione fra l’AcilCoA e la carnitina, nel citosol.

La carnitina si lega al gruppo carbossile, spiazzando il CoA: si forma Acil-carnitina + CoA. L’Acil-

carnitina attraversa la matrice mitocondriale. Una volta dentro il mitocondrio, l’Acil-carnitina reagisce

con una molecola di CoA (già presente nel mitocondrio), formando nuovamente AcilCoA + carnitina.

La β-ossidazione

La β-ossidazione è una via metabolica che consente di degradare gli acidi grassi con produzione di

+

acetil-CoA, di molecole di FADH e NADH + H . Avviene all’interno dei mitocondri. Si chiama β-

2

ossidazione perché si va ad ossidare il carbonio β (ossia il terzo carbonio) dell’acido grasso.

1. La prima reazione è una deidrogenazione FAD dipendente (quindi interviene una

deidrogenasi che utilizza FAD come agente ossidante). Vengono strappati 2 atomi di H in

tutto, uno dal carbonio α e uno dal carbonio β e il FAD viene ridotto a FADH .

2

2. Si ha ora una reazione di idratazione, ossia viene aggiunta una molecola di acqua al doppio

legame; la molecola di acqua si scinde in due parti: un atomo di H, che va a legarsi al

carbonio α, e un OH, che si lega al carbonio β.

3. La terza reazione è una deidrogenazione NAD dipendente, in cui vengono strappati 2

+

atomi di H al carbonio β. Si forma NADH + H .

4. Nella quarta reazione arriva un CoA, che rompe il legame fra il carbonio α e il carbonio β: si

vengono a formare, quindi, una molecola di acetil-CoA (che ha 2 atomi di carbonio) e un acil-

CoA (ossia l’acido grasso iniziale, accorciato di 2 atomi di carbonio; questo significa che, se

all’inizio avevamo un acido grasso con 18 atomi di C, alla fine della quarta reazione avremo

un Acetil-CoA + un acido grasso con 16 atomi di carbonio).

Questo acido grasso accorciato subisce le stesse 4 reazioni viste finora, costituendo un altro Acetil-

CoA + un altro acido grasso, questa volta di 12 atomi di C. Queste quattro reazioni si ripetono

ciclicamente, fino a che non arriviamo a 4 atomi di C, dai quali si generano 2 molecole di Acetil-CoA.

La biosintesi degli acidi grassi

E’ una via metabolica che si svolge nel citosol di alcuni tipi di cellule, in particolar modo del fegato e

del tessuto adiposo. Gli enzimi che portano alla costruzione dell’acido grasso non sono entità

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separate, come accade nella glicolisi, ma sono riuniti all’interno di un complesso multienzimatico

(complesso dall’acido grasso sintasi).

1. La prima tappa è la carbossilazione biotina-dipendente dell’Acetil-CoA. Nel fegato, dalla

metabolizzazione degli zuccheri viene prodotto anche Acetil-CoA. Questo viene poi utilizzato

per la sintesi dei grassi: ecco che, quindi, nel fegato vengono anche costruiti grassi a partire

dagli zuccheri (non è possibile il contrario).

In questa reazione, l’Acetil-CoA viene carbossilato (questo perché l’Acetil-CoA non è

sufficientemente energetica per partecipare a reazioni di sintesi), ossia gli viene aggiunta una

molecola di CO . Si genera il malonil-CoA.

2

2. Questo malonil-CoA viene legato al complesso multienzimatico, il quale lega anche un Acetil-

CoA: le due molecole perdono il CoA.

3. Adesso abbiamo una reazione di condensazione, in cui il malonile perde una molecola di

CO . Il distacco di questa molecola libera energia, che viene utilizzata per formare un legame

2

fra l’acetile e il malonile. Il problema è che, sul carbonio β abbiamo un C=O, che deve essere

ridotto, poiché nella catene degli acidi grassi sono tutti CH (C=O non esiste).

2 +

4. Si ha una reazione di riduzione (vengono aggiunti atomi di H) grazie al NADPH + H (che

viene prodotta nella via del pentoso fosfato). Vengono, quindi, aggiunti due atomi di H al

C=O, producendo un CHOH.

5. Si ha, poi, una deidratazione (viene eliminata una molecola di acqua): viene portato via il

gruppo OH e un atomo di H del carbonio α, formando un doppio legame fra carbonio α e

carbonio β.

6. Si ha un’altra reazione di riduzione, ossia vengono aggiunti altri due atomi di H (grazie al

+

NADPH + H ), uno sul carbonio α e uno sul carbonio β.

Questo, tuttavia, non è ancora un acido grasso. Adesso viene spostata su un altro sito del

complesso enzimatico, sul quale viene legato un altro malonil-CoA. Si ha nuovamente una nuova

condensazione e il malonil si attacca alla molecola. Seguono la riduzione, la disidratazione, un’altra

riduzione e la formazione di una molecola a 6 atomi di C. Poi si ricomincia, con un altro malonil-CoA,

che perde CO , e così via. Piano piano la catena si compone di CH , fino a che la catena non

2 2

raggiunge i 16 atomi di C (acido palmitico). Questo si stacca dal complesso enzimatico. Quindi, il

complesso dell’acido grasso sintasi è capace di sintetizzare solo l’acido palmitico.

La regolazione della biosintesi degli acidi grassi

Nel citosol si ha il processo di sintesi degli acidi grassi, come già detto. Ma l’acetil-CoA come fa ad

arrivare nel citosol, se la membrana mitocondriale interna è impermeabile ad esso? Avevamo detto

che la glicolisi, che avviene dentro i mitocondri del fegato, produce piruvato ma anche Acetil-CoA

che, tuttavia, non può uscire dal mitocondrio per raggiungere il citosol. Allora succede, nella matrice

mitocondriale, una reazione fra l’Acetil-CoA e l’ossalacetato (l’abbiamo incontrato nella

gluconeogenesi, che si formava per carbossilazione del piruvato). L’ossalacetato si unisce all’acetil-

CoA, per formare citrato. Dopodiché il citrato, o prosegue nel ciclo di Krebs, oppure esce (solo in

fase post prandiale, ossia in condizioni di iperglicemia, perché dopo un pasto) dalla matrice ed entra

nel citosol. Questo citrato viene scisse in Acetil-CoA e ossalacetato. L’Acetil-CoA è ora disponibile

per la biosintesi degli acidi grassi; l’ossalacetato viene, invece, ridotto a malato. Il malato può

rientrare nel mitocondrio, oppure può subire una reazione di un enzima, che trasforma il malato in

piruvato, detta di decarbossilazione ossidativa, in cui interviene una molecola di NADP, che viene

+

ridotta a NADPH + H : questa, come abbiamo già visto, serve alla biosintesi degli acidi grassi.

La biosintesi degli acidi grassi è fortemente regolata: quell’enzima che nel citosol scinde il citrato in

Acetil-CoA e ossalacetato, è attivato dall’insulina: essa, quindi, favorisce la biosintesi degli acidi

grassi. La reazione di carbossilazione dell’Acetil-CoA in malonil-CoA è, invece, inibita dal glucagone,

che quindi agisce in modo opposto all’insulina. Quando c’è insulina (fase post prandiale) si ha

un’azione liposintetica; se, invece, siamo a digiuno, viene prodotto glucagone e si ha un’azione

lipolitica.

I corpi chetonici Pag. 24

I corpi chetonici, che sono 3, sono sostanze acide che, se in eccesso, possono dare

un’acidificazione del sangue o chetoacidosi (normalmente, in caso di diabete, la quantità di corpi

chetonici è più alta della norma). La concentrazione sanguigna dei corpi chetonici deve rimanere

minore di 3mg /dl. I corpi chetonici aumentano anche in caso di digiuno prolungato.

Sono 3:

1. L’acetoacetato;

2. Il β-idrossibutirrato, che deriva dall’acetoacetato per riduzione;

3. L’acetone, che deriva dall’acetoacetato per decarbossilazione. Per questo, nel diabete

scompensato e nei soggetti a digiuno, si sente un grande odore di acetone (alito fruttato).

I corpi chetonici si producono nei mitoc