Appunti Esame Oncologia

ASPETTI MORFOLOGICI DELLA CELLULA TUMORALE.

Con il termine ANAPLASIA MORFOLOGICA intendiamo l'insieme delle differenze e delle

alterazioni delle cellule tumorali rispetto alla controparte normale (+ anaplasia, + tumore

maligno).

Le cellule tumorali perdono quella che possiamo definire POLARITA', ovvero una disposizione

ben organizzata e precisa. Infatti vengono alterati i contatti e le giunzioni delle cellule, che

diventano mobili per poter spotarsi in altre sedi.

Trovandoci di fronte un vetrino istologico quindi dobbiamo descrivere in ordine molte cose: la

forma, le dimensioni, il rapporto nucleo/citoplasma, i nucleoli se presenti, la colorabilità,

alterazioni del cariotipo e dei cromosomi, alterazioni della membrana cellulare e membrana

plasmatica, il citoscheletro, osservazione dei mitocondri e dei perossisomi.

Nel tumore parliamo di PROGRESSIONE NEOPLASTICA, a cui vanno sommate delle alterazioni

casuali che vanno via via a peggiorare la criticità e aumentare la malignità. Le cellule entrano

nel torrente circolatorio dopo aver compiuto la migrazione, quando trovano condizioni ottimali

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si fermano, proliferano e tornano a circolare processo di METASTASI.

Con il termine di Metastasi intendiamo una crescita del tumore in un sito diverso da quello di

origine, ed è caratteristica dei tumori maligni.

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Iperplasia Displasia Tumore in sito Tumore invasivo o metastasico.

Le cellule possono uscire sia singolarmente sia in CLUSTER, ovvero in gruppetti, che sono più

avvantaggiate per sopravvivere al torrente circolatorio (la cellula singola è più debole, ma ha il

vantaggio di essere di dimensioni ridotte).

Il distaccamento dalla massa tumorale di origine è continuo e giornaliero.

Una DISPLASIA è una alterazione del processo che delinea una perdita dell'architettura. È una

sorta di situazione intermedia tra il tumore e l'iperplasi, è un tessuto a rischio che va

monitorato costantemente perchè ha tantissime probabilità di sfociare in carattere maligno.

MECCANISMI MOLECOLARI DELLE METASTASI.

La METASTASI è quel processo grazie al quale una cellula neoplastica abbandona la lesione

primaria per spostarsi in una sede secondaria, dove genera appunto un tumore secondario.

I “siti preferenziali” delle metastasti possono essere diversi (es: carcinoma del polmone si

localizza nel cervello e nelle ossa, ma può avere conseguenze anche a livello epatico).

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TEORIA MECCANICISTICA dipende dal profilo della vascolarizzazione dell'organo

colpito.

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TEORIA DEL “SEED & SOIL” una volta che la cellula entra nel vaso, affronta il torrente

circolatorio ed è molto difficile uscirne.

Ci sono tantissimi fattori diversi che influiscono sull'attecchimento della lesione secondaria,

ovvero i FATTORI DI CRESCITA, il MICROAMBIENTE della matrice cellulare, le MOLECOLE DI

ADESIONE che hanno un ruolo importante sull'adesione tra cellula tumorale ed endotelio, la

CHEMIOTASSI in quanto il tessuto secondario colpito può generare delle sostanze attrattive.

Step della metastasi:

1. INFILTRAZIONE: invasione del tessuto in normali circostanze, se un nodulo primitivo si

trova nel parenchima, esso si stacca come cluster o come singola cellula per raggiungere

altri vasi.

2. ATTRAVERSAMENTO DEL VASO

3. SOPRAVVIVENZA NEL TORRENTE: la corrente circolatoria è molto forte e veloce.

4. ATTACCO ALL'ENDOTELIO: avviene nel punto in cui il flusso si rallenta ed è più debole.

5. PROLIFERAZIONE della metastasi.

La difficoltà è quella di muoversi all'interno del sistema circolatorio, ma ancora prima quello di

migrare verso il vaso sanguigno. Questo avviene grazie a delle PROTEASI SPECIFICHE (un Pull di

enzimi capaci di degradare la matrice cellulare) per il tessuto in cui ci troviamo, che avviano il

processo di MIGRAZIONE.

Gli enzimi più coinvolti sono le MMP (METALLOPROTEASI), che sono divise in 4 gruppi in base

alla specificità e alla struttura. Alcune di esse stanno attaccate alla membrana (MT, MMT, …) e

funzionano grazie allo ione zinco. Per controllarle, avviene una “iperespressione” di esse.

Inizialmente vengono prodotte in forma inattiva (pro-MMP, senza zinco), e poi si attivano.

I TIMP sono gli inibitori tissutali delle MMP. MMP2 e MMP9 vanno ad attaccare il collagene di

tipo IV, il più abbondante della membrana basale.

Ci sono tanti classi di molecole di adesione, quelle più importanti sono sicuramente le

INTEGRINE, che sono formate da due subunità alfa e beta che si possono combinare in diversi

modi. Dato che servono per l'adesione cellulare, durante un tumore esse subiscono delle

importanti regolazioni a livello della loro espressione, agendo sulle MMP e sulla sua

trascrizione. Le FAK (FOCAL ADESION KINASE) sono legate direttamente alle integrine, e

attivano molte vie segnalatorie. Un altra classe importante è quella dell' E-

CADERINE/CATENINA, un complesso che regola l'adesione cellula-cellula, cambiando questo

complesso le cellule avranno molta più mobilità.

La famiglia delle piccole RHO GTPasi attiva una serie di vie segnalatorie per il movimento.

HGF/SF nei tumori può avere sia funzione paracrina che endocrina, ed è il ligando che aiuta le

Rho GTPasi.

Il legame HGF-MET attiva delle vie per la sopravvivenza, di proliferazione, di motilità nella e

della cellula tumorale.

Quando la cellula si sposta, per fare il movimento vengono usate le FOCAL ADVISION.

Più la via neoplastica procede, più queste espressioni saranno spinte!!

Esistono diverse vie di diffusione metastatica:

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DIFFUSIONE EMATOGENA ci sono degli organi che sono più “predisposti” rispetto ad

altri, come le ossa per tumori del polmone, mammella, rene, prostata.

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DIFFUSIONE LINFATICA non è mai presente una sola metastasi, aggiungiamo come

bersagli colpiti il fegato ed il cervello. Le cellule tumorali raggiungono il linfonodo (che

diventa più solido e grande causando edemi) diventa più grande tramite i canali

linfonodali, e vanno a sostituire l'intero tessuto linfatico.

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DIFFUSIONE TRANSCELOMATICA cavità peritoneale (addome), pleurica, pericardica,

che è occupata da quantità di liquido, è ricco di proteine e FIBRINA e cellule

neoplastiche che ci possono suggerire la sede della neoplasia.

ANGIOGENESI TUMORALE.

Una massa tumorale senza angiogenesi può arrivare anche alle dimensioni di 1-2mm. Crescita di

un tumore è capace di portare alla nascita di nuovi vasi sanguigni, grazie al VEGF, il FATTORE DI

CRESCITA ENDOTELIALE, con i suoi recettori R1 ed R2.

Vengono prodotti anche TAF (fattori angiogenici tumorali), la cui produzione permette il

passaggio da vaso avascolare (fase di crescita, ritmo lento) a vaso vascolare (fase di crescita,

ritmo esponenziale), per poi arrivare ad una fase di plateau (necrosi cellulare).

Con il termine ANGIOGENESI si intende la proliferazione di una rete di vasi sanguigni che entra

nella cellula neoplastica, fornendo ad essa nutrienti ed ossigeno e allo stesso tempo eliminando

i prodotti metaboliti di scarto.

La cellula distrugge la membrana basale e genera delle gemme, che si mettono tutte in fila e

andranno a formare il lume del nuovo vaso, che sottoposto a stimoli, cresce con la presenza di

cellule tumorali. Allo stesso tempo, vengono prodotti dei fattori angiogenetici che

promuovono questo processo e rendono più deboli i chemiofarmaci.

A cose normali sono presenti fattori PRO e fattori ANTI. In genere l'angiogenesi è inibita, ma

quando i fattori più numerosi sono quelli pro, avviene il cosidetto “SWITCH ANGIOGENETICO”,

prima di tutto viene annientata l'azione dei fattori anti, successivamente vengono fatti nascere

tantissimi vasi accessori ramificati.

Il VEGF viene prodotto da cellule tumorali stesse. Il legame del fattore ligando-recettore

innesca il messaggio di attivazione dell'angiogenesi, e la produzione di elementi (tra cui MMP)

che favoriscono la digestione della componente della matrice.

Due dei più importanti fattori “anti” sono l' ANGIOSTATINA e la ENDOSTATINA, mentre i

farmaci più potenti e specifici sono gli anticorpi ANTI-VEGF.

STADIAZIONE DEI TUMORI.

È necessaria per la programmazione delle strategie terapeutiche.

La stadiazione TNM è quella universale e viene usata per tutti i tumori solidi. Nasce da Denoix

nel 1943/1952 e viene aggiornata e migliorata continuamente.

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T caratteri del tumore primario e sue informazioni. (TX non ho informazioni e T0 nessuna

evidenza.

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N caratteri ed informazioni dei linfonodi regionali. (NX, N0 vale la solita cosa)

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M caratteri ed informazioni delle metastasi (MX ed M0, solita cosa).

L'obbiettivo principale è quello di aiutare il medico nella pianificazione del trattamento, visto

che sarebbe dannoso fare un ciclo di chemioterapia scorretto (ancor più dannoso è non

compiere un ciclo completo di chemioterapia, anche se incorretto).

Possiamo andare incontro ad una REMISSIONE COMPLETA della MALATTIA nei primi mesi dopo

l'intervento, la completa GUARIGIONE deve aspettare anni (infatti è necessario superare il

periodo di follow-up per poter affermare che la malattia è scomparsa definitivamente).

Uno dei parametri principali e iniziali è quello delle dimensioni e della sede, ed in base a questi il

chirurgo decide di attuare una terapia conservativa o meno. Successivamente vengono

aggiunte informazioni grazie ad esami isto-patologici.

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cTNM classificazione clinica

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pTNM classificazione patologica

Ci sono anche altri parametri, come la “G” che riguarda la differenziazione, la “V” l'invasione di

vasi ed “R” di residui tumorali.

L' aTNM è una “stadiazione autopsica” che riesce a dare delle informazioni post-mortem.

Unendo tutto questo, posso creare delle tabelle con dei colori per qualsiasi stadio diverso da

abbinare ai diversi trattamenti.

IL SANGUE.

Composizione del sangue: 55% di plasma (quasi totalità di acqua e 7% di componente proteico,

specialmente albumina) e 45% di parte figurata, ovvero globuli bianchi, rossi e piastrine.

Le “cellule bianche” si dividono in cinque sottogruppi (neutrofili, basofili, eosinofili, monociti e

linfociti), la cui composizione è facilmente leggibile nell'EMOCROMO in formula.. Dobbiamo

preoccuparci se assistiamo alla “INVERSIONE DELLA FORMULA” normale.

Il prelievo può essere anche midollare, che va a cercare le cellule nella sede emopoietica.

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SINDROMI PARANEOPLASTICHE E CACHESSIA.

Esse sono delle manifestazioni cliniche a distanza del sito primario tumorale e delle