Appunti di Oncologia

ONCOLOGIA

Esame: - 3 vetrini da descrivere (tumori di diversa origine)

- Esame orale sul resto degli argomenti del corso

Se fa i parziali la prima parte è di istopatologia, la seconda è un test a risposta multipla di

oncologia molecolare e all’esame finale una domanda sul resto del programma.

Uno dei modi più utilizzati per chiamare un tumore è NEOPLASIA, indica una formazione

anomala di una massa, un tumore è fatto da cellule tumorali ma anche dallo stroma della massa

stessa, mentre in passato si considerava un tumore come fatto dalle sole cellule tumorali oggi

sappiamo che le cellule tumorali hanno continui interscambi con le cellule stromali e viceversa, per

cui quest’ultime hanno impatto sullo sviluppo della neoplasia e anche della prognosi. Questo è

importante perché permette di studiare nuovi farmaci per le cellule stromali. La massa tumorale

cresce in maniera incontrollata, AFINALISTICA, senza scopo e come tale provoca alterazioni non

soltanto nell’immediato intorno del suo sviluppo ma anche a livello sistemico. Questo può

succedere grazie a secrezioni di ormoni di crescita da parte del tumore che alterano la crescita dei

tessuti dell’organismo oppure direttamente dalla crescita della massa che comprime vasi

sanguigni e quindi portare ad un impatto sull’intero organismo. Il tumore avrà un impatto maggiore

nei tessuti circostanti e nell’organo dove si è sviluppato ma in seguito anche sull’intero organismo.

Le neoplasie sono malattie genetiche, l’alterazione alla base della malattia è a livello del DNA, non

trasmissibile, ci possono poi essere alterazioni a livello di metilazione dei geni. I principali processi

alterati in una cellula tumorale sono le alterazioni al controllo della crescita, fattori di crescita

alterati, alterazione della proliferazione, la cellula aumenta il tasso di proliferazione, questo

porta alla formazione di una massa che può formarsi in tempi variabili ma comunque con un tasso

di proliferazione elevato rispetto ai tessuti normali. L’ultimo processo è la differenziazione, nel

tessuto normale abbiamo cellule che hanno come funzione quella di mantenere il pool di cellule in

replicazione, nell’epidermide troviamo nello strato basale le cellule in differenziazione e

spostandosi verso l’alto queste si differenziano. Le cellule tumorali sono normalmente poco

differenziate, alcune possono differenziarsi meno e quindi continueranno a crescere, il potenziale

replicativo del tumore sarà maggiore, mentre se si differenziano maggiormente ridurranno il tasso

di replicazione. Si può limitare la crescita tumorale sfruttando questo principio e quindi cercando di

far differenziare le cellule, vedremo che la maggior parte degli oncosoppressori vanno ad agire su

geni che promuovono o inibiscono la differenziazione e proliferazione.

A livello citologico le cellule tumorali hanno diverse caratteristiche rispetto alle cellule

normali, in genere quest’ultime sono cellule piccole con un nucleo centrale o polarizzato e con

una struttura molto regolare. Le cellule tumorali hanno un rapporto nucleo citoplasma sbilanciato a

favore del nucleo, quindi hanno poco citoplasma, inoltre se si osserva un tessuto normale le

cellule sono simili tra loro cosa che non è vera per le cellule tumorali, se analizziamo cellule della

stessa massa queste non sono affatto uguali, in termini di dimensioni, morfologia del nucleo,

rapporto nucleo-citoplasma. Nel caso dei tumori possiamo avere cellule più differenziate accanto a

cellule meno differenziate o completamente anaplastiche, quindi completamente differenziate,

questo si rispecchia sulle caratteristiche del tessuto. Se le cellule sono omogenee come

caratteristiche avrò una struttura coordinata ed organizzata, cosa che non troviamo nelle masse

tumorali, qui le cellule sono disordinate, hanno perso la polarità e i legami tra di loro. In un tessuto

tumorale la massa di cellule che si forma è formata da molte cellule diverse tra loro. Se coloriamo

il nucleo con l’ematossilina ed eosina (citoplasma), l’ematossilina si lega alle componenti acide

(presenti anche nel citoplasma, come i ribosomi), una cellula tumorale avrà il nucleo più

fortemente colorato in quanto il dna ha un’attività maggiore (non sempre). A livello del nucleo

Alessandro Giramondi

abbiamo alterazioni a livello genico ma anche a livello

cromosomale che comportano mitosi atipiche in quanto la parte di

regolazione della segregazione dei cromosomi può essere

alterata. Nella massa tumorale è complesso riconoscere le

membrane delle diverse cellule in quanto in parte fuse tra loro.

Nella tabella, la seconda immagine della massa mostra alcune

somiglianze con le cellule normali, mentre negli altri casi si

osservano tutte le caratteristiche descritte precedentemente,

quindi nucleo ingrossato, poco citoplasma e membrane fuse.

Nell’ultima immagine si ha una cellula tumorale dove il nucleo è

molto difficile da osservare. In questa immagine osserviamo uno striscio di cellule, a

sinistra quelle celesti hanno il nucleo piccolo e centrale,

le rosa hanno comunque le stesse caratteristiche seppur

diverse. Se osserviamo l’immagine di destra vediamo

come le cellule siano molto diverse tra loro, siamo di

fronte ad un’alterazione.

CARATTERISTICHE DI UN TUMORE: è una malattia complessa

che interessa diversi processi, oltre a quelli detti prima,

proliferazione incontrollata, instabilità genomica, inibizione delle

difese immunitarie, resistenza all’apoptosi, effetti infiammatori

(spesso si osserva in concomitanza con il tumore, l’organismo

riconosce le cellule tumorali e mette in atto questa risposta che

però non è efficace), angiogenesi, metastasi (il tumore va a

formare tumori secondari in altre sedi). Alcune strategie

terapeutiche sono: a livello dell’angiogenesi l’utilizzo di molecole

antiangiogenetiche, a livello del sistema immunitario si utilizzano

terapie immunostimolanti, si può agire sull’infiammazione che

promuove la crescita tumorale con antinfiammatori, reagenti che

stimolano l’apoptosi per le cellule tumorali e così via. Spesso si

utilizzano quindi combinazioni di farmaci, il problema di questi trattamenti è che vanno ad incidere

anche sulle cellule sane dell’organismo in attiva proliferazione, uno dei tessuti più colpiti dalle

terapie è il midollo osseo, un altro problema è che il trattamento con i farmaci sviluppa resistenza

che porta ad un cambio terapeutico. Si può utilizzare poi la chemioterapia associata a terapie a

bersaglio molecolare, tuttavia, non è la sola biologia del tumore a determinare la risposta al

farmaco.

Alessandro Giramondi

Le cellule normali sono soggette ad una regolazione della proliferazione

molto fine, per cui se aggiungo i fattori di crescita in coltura queste

proliferano, senza non si dividono. Le cellule tumorali non sentono il

fattore di crescita e si dividono sempre, ci sono state alterazione a livello

del dna che hanno portato ad una espressione costitutiva del fattore di

crescita, i recettori sono sempre attivi. Nei tumori del colon ci sono

diversi protocolli di trattamento a seconda che il tumore abbia mutazioni

o meno nei geni RAS che codificano per delle proteine G che si trovano

nel citoplasma e che sono associate a fattori di crescita. I pazienti che

hanno queste mutazioni non devono essere trattati con i farmaci anti-

GFR perché il ligando sarà comunque attivo. A livello della divisione cellulare, una cellula normale

segue i protocolli di replicazione regolare, quindi si formano due cellule figlie che a loro volta si

dividono e così via, alcune di queste possono differenziarsi e quindi smettono di replicarsi oppure

possono continuare a dividersi ma sempre in maniera regolare. Nella cellula tumorale ho

l’alterazione del DNA che le fa acquisire caratteristiche per una proliferazione incontrollata, alla

fine non avremo un numero corretto di cellule ordinate ma una massa tumorale.

C’è un limite a cui possono arrivare le cellule tumorali, la cellula neoplastica non ha sensibilità ai

fattori di crescita, in un organismo si raggiunge una dimensione ed un peso della massa tale che è

incompatibile con la vita del paziente. Quando si arriva ad una massa da 30 raddoppiamenti in poi

la massa è identificabile e all’incirca a 41-43 raddoppiamenti si ha la morte del paziente. In

condizioni sperimentali la crescita continuerebbe incontrollatamente e indefinitamente.

Se prendiamo come esempio un

epitelio di rivestimento vediamo lo

strato basale e via via cellule sempre

più differenziate fino ad arrivare allo

strato corneo. Nello strato basale

vediamo le cellule staminali, al di

sotto, nello stroma vediamo i

fibroblasti, macrofagi e vasi sanguigni.

Se si forma un tumore si forma una

massa di cellule eterogenee che

distruggono la membrana basale e si

riversano nel derma e nello stroma

sottostante, rimangono le componenti

dello stroma viste nel tessuto

normale, queste aumentano in quanto siamo in una situazione infiammatoria dovuta alla risposta

dell’organismo. All’interno della massa tumorale vediamo anche cellule staminali tumorali che

permettono la ricrescita dal tumore dopo la sua eventuale rimozione, è un grande problema

perché sono cellule quiescenti difficilmente identificabili da farmaci e terapie.

È importante classificare i tumori, si può avere una classificazione biologica o in base al

comportamento che comprende tumori benigni e maligni, classificazione su base istogenetica,

quindi, siccome a seconda del tessuto di origine del tumore questo si comporta diversamente e

importante capire questo aspetto per comprendere il più possibile le caratteristiche e sfruttarle a

nostro favore. La classificazione più utilizzata è quella clinica, dà più informazioni al medico utili

per trattare il paziente nel miglior modo ed quindi strettamente associata alla prognosi.

Alessandro Giramondi

CLASSIFICAZIONE ISTOGENICA: una

volta distinti tumori benigni e maligni

questi si dividono ulteriormente in

funzione dell’istogenesi quindi tumori

epiteliali o connettivali. Ci sono tipi di

tumore che non appartengono a queste

categorie e sono classificati in maniera

diversa, i tumori emopoietici.

Rimanendo ai tumori epiteliali e

connettivali vediamo degli esempi nei

riquadri blu che indicano i diversi nomi

dei tumori, si parla di papilloma se è un

tumore dell’epitelio di rivestimento, e

adenoma se è ghiandolare. La

controparte maligna viene detta

carcinomi e adenocarcinomi. Per i

connettivi si utilizza lipoma per quelli

benigni e sarcoma per i maligni. Si parla

di osteosarcoma se ho tessuto osseo,

miosarcoma nel caso di tessuto

muscolare, ecc.. il suffisso “oma” è

sempre presente, nel caso di tumori

particolari si hanno nomi diversi, ad

esempio esiste il sarcoma di “chi l’ha

descritto la prima volta”. Esistono poi

tumori particolari che hanno un nome

diverso, in particolare i tumori di origine

embrionale, quindi, si parla di blastoma.

Il tessuto embrionale è sempre in attiva

proliferazione per sua natura, quindi viene mantenuto il suffisso blastoma ma che è associato al

prefisso che descrive l’origine ad esempio, nefroblastoma, neuroblastoma, retinoblastoma, ecc..

esistono poi i teratomi che sono tumori che coinvolgono più tessuti embrionali e che non sono

facilmente definibili o molto complessi di cui si fatica a capire l’origine, ci sono poi tumori misti

come i carcino-sarcomi, che hanno sia la

componente epiteliale che connettivale.

Nel caso dei meningiomi, tumori che

derivano dalle cellule delle meningi esiste

solo benigno, ma questo non vuol dire che

non abbia effetti sull’organismo, può

anch’esso interagire con i tessuti

circostanti e comprimerli portando alla

morte. Nel caso di un tumore benigno che

cresce nella scatola cranica questo

comprimerà le strutture circostanti essendo

la scatola cranica una struttura rigida, i

danni potranno essere consistenti e

variabili a seconda delle aree celebrali

interessate. Anche dalle cellule di Schwann

esistono solo tumori benigni. Per i

melanociti che sono classificati all’interno

del tessuto nervoso in quanto hanno

Alessandro Giramondi

caratteristiche di queste cellule pur non essendo strettamente cellule nervose, deriva una lesione

benigna, il nevo e la controparte maligna che è il melanoma. Il sangue è un tessuto a se stante, le

cellule che possono originare un tumore del sangue sono i linfociti oppure le cellule staminali

emopoietiche con alta attività proliferativa, sono altamente indifferenziate, infine le plasmacellulle

che originano le piastrine e che anch’esse hanno una alta attività proliferativa. Non esiste un

tumore del sangue benigno, in alcune condizioni sono considerati alla pari, ma non c’è una

corrispondenza come negli altri tumori per classificarli tra i tumori benigni. Le cellule del sangue

hanno una nomenclatura diversa, si utilizza leucemia nel caso delle staminali emopoietiche, per i

linfociti si hanno linfomi che possono svilupparsi sia negli organi linfoidi oppure possono derivare

da linfociti in circolo, in questo caso si parla di leucemie linfatiche in quanto siamo a “ponte” tra le

due tipologie tumorali. Nelle plasmacellule si parla di plasmacitoma, si ha una caratteristica

particolare in quanto le plasmacellule possono divenire anticorpi e portare a condizioni dove si ha

un’eccessiva produzione di anticorpi.

COMPORTAMENTO DEI TUMORI: a seconda se il tumore è benigno o maligno si hanno

comportamenti diversi. La principale differenza tra le cellule delle due tipologie è rappresentata dal

fatto che nel caso di un tumore benigno le cellule non danno mai metastasi e quindi rimane

localizzato, può anche essere capsolato e quindi si riduce ulteriormente l’espansione. Mentre per

un tumore maligno l’aspetto principale che causa problemi sono le metastasi, il tumore benigno

non avendo questo aspetto può dare problemi da compressione sulle strutture circostanti. In

generale gli effetti dei tumori sono indicati come locali o metabolici, nel primo caso si ha la

compressione data da un tumore benigno, oppure l’occlusione di un organo cavo, dovuta

comunque dalla presenza fisica del tumore. Gli aspetti metabolici sono effetti che coinvolgono

l’intero organismo e in questo caso possono essere specifici e quindi derivare dal fatto che si ha

uno specifico tumore che sta crescendo, oppure non specifiche se il tumore influenza altri

processi. I tumori maligni possono avere anch’essi un effetto locale dovuto alla compressione, ma

ha anche un ulteriore problema che è l’infiltrazione, si sviluppa in modo diffuso all’interno del

tessuto. Un tumore maligno può anche spostare i tessuti adiacenti per farsi spazio, se poi il

tumore è invasivo e quindi l’effetto successivo sarà l’espansione all’interno del tessuto e

successivamente ai tessuti a distanza si osserva la distruzione dei tessuti adiacenti. Si può avere

la distruzione di una parte del tessuto che però mantiene la funzionalità per la struttura che rimane

funzionante, e quindi avremo una sofferenza dell’organo, se però la struttura interessata è una

struttura vitale, quindi, un organo che non ha possibilità di andare incontro a ipertrofia, oppure un

vaso importante che viene leso, avremo danni fatali. L’anemia è un elemento frequente nei tumori,

si possono avere sanguinamenti occulti, i tumori maligni che si originano sulle superfici di

rivestimento possono andare incontro a ulcerazioni e portare a perdite di sangue. Un’ulcerazione

che si viene a creare su una superficie tumorale può predisporre a infezioni, anche nel caso di

ulcere interne, aggravando ulteriormente il quadro.

La classificazione più utilizzata in senso generale è quella clinica, in particolare la classificazione

TNM esclusiva per i tumori maligni, abbiamo bisogno di avere una classificazione molto precisa in

questo caso. È utilizzata in tutti i tumori solidi, ci sono tumori che sfruttano altre classificazioni

specifiche, ad esempio per i melanomi cutanei si hanno classificazioni più utilizzate. La TNM è la

classificazione che fornisce al clinico informazioni rilevanti dal punto di vista della gestione del

paziente e quindi permette di pianificare il trattamento, allo stesso modo da informazioni relative

alla prognosi. Un tumore in stadio 1 è localizzato e non ha possibilità di danneggiare strutture

circostanti o a distanza, un tumore in stadio 4 rappresenterà un rischio molto maggiore in quanto

più sviluppato. Ci sono poi tumori molto piccoli che però possono portare a metastasi occulte

tramite il distaccamento di cellule metastatiche, sono situazioni meno frequenti (stadio 2-3)

rispetto a tumori più sviluppati (stadio 4). La TNM serve anche a valutare la risposta alla terapia di

un paziente.

Alessandro Giramondi La classificazione TNM

si basa su tre parametri

che descrivono insieme

le caratteristiche di un

tumore, T identifica

l’estensione fisica, si

va da T0 dove le

dimensioni non sono

misurabili fino a T4

dove le dimensioni sono

elevate, il range di

dimensioni varia a

seconda dei diversi tipi di tumori. La N indica l’interessamento nei linfonodi, si va da N0 a N3

dove si ha l’interessamento di un buon numero di linfonodi, la M indica la presenza di metastasi

a distanza e si va da M0 a M1 che indica la presenza. Si valuta prima l’estensione del tumore, la

stadiazione del tumore può essere clinica o patologica, nella TNM patologica

l’anatomopatologo misura l’estensione del tumore e conta i linfonodi interessati ma non può

valutare la presenza di metastasi a distanza a meno che non venga inviato anche un campione di

altri organi. La TNM cl