Appunti di oncologia

Oncologia

Cancro o tumore maligno

È un insieme di cellule impazzite che cominciano a moltiplicarsi fuori da ogni regola di controllo. Un tumore maligno ha due fondamentali caratteristiche:

1. Moltiplicazione autonoma
2. Invasione dei tessuti vicini

All’interno di ogni cellula ci sono geni controllori che eliminano le cellule anomale > se il sistema di controllo non funziona le cellule si dividono e originano un enorme numero di cellule con lo stesso difetto di regolazione per cui le cellule sane sono sopraffatte da quelle neoplastiche.

Le cellule neoplastiche quindi:

• Proliferano in maniera autonoma
• Tendono a invadere i tessuti vicini
• Tendono a staccarsi dal tumore primitivo
• Tendono a invadere i vasi sanguigni o linfatici
• Danno origine a metastasi

Caratteristiche morfologiche e funzionali della cellula neoplastica

Caratteristiche dimensionali:

Mentre in un tessuto normale le cellule sono tutte della stessa dimensione, nel tumore ci sono cellule più piccole e più grandi della media con quindi differenti dimensioni:

• Atipia delle dimensioni/grandezze diverse
• Rapporto nucleo/citoplasma spostato a favore del nucleo > cellule con grandi nuclei
• Cellule con due o più nuclei
• Estroflessioni cellulari come villi

Caratteristica fondamentale che la differenzia dalle altre cellule → normalmente le cellule crescono in risposta ad un segnale di crescita e non si dividono senza aver ricevuto segnali che inducono le cellule a entrare nella prima fase del ciclo cellulare ≠ le cellule cancerogene si comportano come entità autonome → acquisiscono la capacità di dividersi e di crescere anche in assenza di un appropriato segnale e/o in presenza di segnali inibitori.

Variazione del citoscheletro → le cellule tumorali producono alterazioni dei processi attraverso i quali una cellula interagisce con le sue cellule vicine e altera l’aspetto della cellula.

Adesione cellulare e mobilità cellulare → la riduzione di adesione cellula/cellula e la cellula matrice extra cellulare permette la formazione di grandi masse → le cellule tumorali non presentano inibizione da contatto e continuano a crescere anche quando sono circondate da altre cellule.

Sono capaci di muoversi, migrare e diffondersi negli altri tessuti perché perdono il principio di adesione per cui le cellule non aderiscono più all’una all’altra e tendono a disgregarsi.

Variazione nucleari → la forma dei nuclei delle cellule cancerogene è marcatamente diversa da quelle dei nuclei delle cellule sane.

Produzione di enzimi → le cellule cancerogene producono enzimi che forniscono la capacità di invadere i tessuti vicini.

Numero illimitato delle divisioni cellulari → mentre le cellule sane possono riprodursi solo un numero limitato di volte prima di interrompere le divisioni e morire per meccanismi di adesione con le altre cellule = smettono di dividersi quando vengono a contatto con molte altre cellule e perché rispettano segnali di stop o per meccanismi di differenziazione ≠ le cellule cancerogene possono dividersi continuamente per l’attivazione dell’enzima telomerasi che favorisce la loro crescita all’infinito.

Evitano la morte cellulare → nei tessuti sani esiste un equilibrio fra generazione di nuove cellule attraverso la divisione cellulare e la perdita di cellule con la loro morte, le cellule vecchie si deteriorano e vengono eliminate attraverso il processo di apoptosi = morte programmata >> gli enzimi litici delle cellule fagocitarie digeriscono proteine ed acidi nucleici all’interno della cellula, il nucleo si frammenta e la cellula si destruttura in piccole vescicole, circondate da membrana → corpi apoptotici.

All’interno del ciclo cellulare ci sono sistemi di difesa che identificano ed eliminano le cellule che si stanno riproducendo in modo incontrollato → sentinelle di difesa > che rappresentano sistemi di controllo che prevengono lo sviluppo del cancro.

Le cellule cancerogene sfuggono a questi controlli, evitano i segnali che inducono la morte cellulare e continuano a riprodursi determinando la crescita di masse cellulari tumorali portando allo sviluppo del cancro.

Il cancro

Il cancro:

• È una malattia genetica causata dall’accumulo di un numero di anomalie genetiche → mutazioni e alterazioni cromosomiche, in geni che controllano la proliferazione, il differenziamento, la morte e l’integrità del patrimonio genetico cellulare
• È un processo multistep → le cellule tumorali acquisiscono una serie di proprietà che le rendono svincolate dai normali meccanismi di controllo di crescita cellulare e che nelle fasi più avanzate porta alle metastasi
• Le mutazioni possono verificarsi spontaneamente o possono derivare da errori di replicazione o da danni al DNA causati da agenti interni o esterni → tra i fattori ambientali ci possono essere agenti fisici > radiazioni e sostanze chimiche > fumo, amianto possono causare mutazioni e agire come carcinogeni
• Qualunque sia l’origine di un tumore, spontanea o indotta, il progressivo aumento delle mutazioni aumenta con l’avanzare dell’età e questo spiega perché l’incidenza della maggior parte dei tumori sia direttamente correlata all’invecchiamento
• Di regola la mutazione è somatica → colpisce una cellula dell’organismo e non viene trasmessa per via ereditaria. In una minoranza la mutazione è presente in tutte le cellule dell’individuo e può essere ereditata da uno o entrambi i genitori attraverso la linea germinale.
• I soggetti con un difetto costituzionale in tutti gli organi e tessuti sono geneticamente predisposti a sviluppare uno o più tumori ereditari
• La maggior parte dei tumori sono sporadici e sono contraddistinti da mutazioni acquisite a carico di oncogeni, oncosoppressori e geni della riparazione del DNA.

Oncogeni

Oncogeni:

• Sono geni cellulari dotati di proprietà trasformanti
• Vengono classificati in:

1. Fattori di crescita
2. Recettori per i fattori di crescita
3. Trasduttori intracellulari
4. Inibitori dell’apoptosi

Oncosoppressori

Oncosoppressori:

• Hanno la funzione di sopprimere la proliferazione cellulare inappropriata e la trasformazione neoplastica
• Hanno funzioni opposte agli oncogeni
• I processi di proliferazione, differenziamento e morte cellulare sono il risultato di un delicato equilibrio fra oncogeni → la crescita e oncosoppressori → soppressioni della crescita
• Il danneggiamento dell’oncosoppressore induce la comparsa del tumore

Geni della riproduzione del DNA

Geni della riproduzione del DNA:

• Se alterati, aumentano il tasso di mutazione
• Una mutazione del gene determina una perdita della funzione riparativa e quindi il DNA alterato in un punto non viene più riparato per cui manca il controllo sulla stabilità del materiale genetico → una delle cause dello sviluppo del cancro

Anomalie genetiche, diagnosi, prognosi, terapia

Anomalie genetiche - diagnosi, prognosi, terapia:

• Traslocazione 9; 22 → che attiva l’oncogene abl e comporta la formazione del cromosoma Philadelphia > anomalia genetica specifica della leucemia mieloide cronica
• Se scompare documenta la guarigione
• Amplificazione HER 2 nel carcinoma della mammella

Target terapy:

Imatinib → inibitore di abl nella leucemia mieloide cronico.

Trastuzumab → anticorpo anti HER 2 nel carcinoma mammario.

Il cancro è una malattia genetica → la proliferazione cellulare è sotto controllo genetico → mutazioni somatiche di geni che controllano questo complesso processo possono trasformare una cellula normale in una cellula tumorale.

Solo una piccola frazione dei casi di cancro è rappresentata da malattie genetiche in senso classico.

I possibili destini evolutivi di una cellula

I possibili destini evolutivi di una cellula: Il destino evolutivo di una cellula è sotto il controllo di numerosi fattori che possono essere suddivisi in fattori stimolatori e inibitori, l’equilibrio fra stimolazione inibizione crea un bilanciamento tra la proliferazione e maturazione cellulare:

• Se prevalgono i segnali stimolatori andremo incontro ad una proliferazione cellulare incontrollata per un aumento non regolato dei segnali stimolatori
• Se vengono persi i segnali inibitori le cellule andranno in contro ad una proliferazione incontrollata.

Per cui la proliferazione cellulare può derivare da un aumento della stimolazione o da una perdita dell’inibizione, il risultato è sempre una proliferazione incontrollata.

Il cancro può essere considerato una malattia dell’invecchiamento: la probabilità di contrarre il cancro aumenta in maniera esponenziale con l’aumentare dell’età per:

• Accumulo di mutazioni con il passare del tempo
• Minore efficienza dei sistemi di controllo (le sentinelle si addormentano)

Il cancro è fondamentalmente una malattia dell’età post-riproduttiva per cui la pressione selettiva contro di esso è molto bassa.

Una sola mutazione non può convertire una cellula somatica normale in una cellula maligna > nella maggior parte dei casi per convertire una cellula normale in un carcinoma invasivo sono necessarie 6-7 mutazioni indipendenti:

• Una prima cellula subisce una mutazione
• Cresce selettivamente il clone mutato
• Si verifica una seconda mutazione
• Cresce il clone con la prima e la seconda mutazione e così via fino ad accumulare circa 6-7 mutazioni che danno origine alla cellula tumorale maligna

Alcune mutazioni aumentano la proliferazione cellulare fornendo un vantaggio selettivo alla cellula in cui si è verificata → una popolazione di cellule target per la successiva mutazione.

Funzioni dei proto-oncogeni

Funzioni dei proto-oncogeni.

Classe eterogenea di geni che codificano per segnali stimolatori del ciclo cellulare e comprendono:

1. Fattori di crescita
2. Recettori di membrana - citoplasmatici per fattori di crescita
3. Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale
4. Fattori di trascrizione in grado di legarsi al DNA
5. Cicline, chinasi ciclino-dipendenti e loro inibitori e attivatori = regolatori del ciclo cellulare

Tumori benigni

Tumori benigni:

Cellule, uguali fra loro, che si moltiplicano più del dovuto e formano una massa ma ≠ dai tumori maligni, non invadono i tessuti vicini ma sono circondati da una capsula e non danno metastasi.

Metastasi

Metastasi:

• Cellule maligne che si staccano dal tumore primitivo e tramite circolo linfatico e ematico si diffondono in altri organi, dove si riproducono
• Sono tipiche delle fasi avanzate di un tumore
• La capacità di colonizzare altri organi varia notevolmente da tumore a tumore → più il tumore è aggressivo più rapidamente sviluppa metastasi
• Il tumore può raggiungere organi lontani utilizzando il circolo linfatico e quello ematico - esempio cancro alla mammella → in un primo tempo si sviluppa un nodulo mammario, da qui si staccano alcune cellule che giungono al linfonodo sentinella nel cavo ascellare, si possono poi staccare altre cellule che arrivano in altri linfonodi o nella corrente ematica diffondendosi in altri organi dove si riproducono a formare metastasi
• Le cellule in un primo tempo si riproducono nell’organo di origine, poi si fanno strada fino ad arrivare ai linfonodi più vicini che fungono da stazioni di controllo, se le cellule riescono a superare il filtro dei linfonodi si immettono nel circolo linfatico e arrivano in aree distanti oppure passano nel circolo sanguigno grazie alle vie di comunicazione fra i due sistemi
• A volte entrano direttamente nel circolo sanguigno e nei vasi sanguigni è attivo il sistema immunitario che attacca le cellule tumorali → se sopravvivono all’attacco possono raggiungere altre sedi e lì crescere dando origine a un nuovo tumore, ovvero le metastasi
• In ogni caso la formazione di metastasi in una sede diversa dall’organo di partenza è possibile grazie alla capacità di adesione delle cellule tumorali → si attaccano alle cellule delle pareti endoteliali e danno inizio alla proliferazione
• Le metastasi cutanee sono date spesso da tumori polmonari, melanomi o tumori della mammella
• Le metastasi ossee sono date principalmente dal tumore del polmone e della mammella.

Cause del cancro

Meccanismi di base

Meccanismi di base:

• Tutti i tumori hanno origine da una sola cellula alterata
• Nei tessuti normali le cellule si riproducono dividendosi per far fronte a maggior fabbisogno o per rimpiazzare cellule morte o cellule danneggiate ad esempio nel caso di ferite in cui una volta riparata la ferita la proliferazione cellulare si interrompe >> nei tumori questo equilibrio è danneggiato e la cellula continua a riprodursi senza freno e anche i processi di morte programmata sono alterati, facendo sì che le cellule diventino immortali → alterazione dei processi di morte programmata
• All’origine di questi fenomeni ci sono alterazioni geniche dette mutazioni > alcune di queste mutazioni sono ereditarie, altre sono provocate da fattori esterni

I geni

I geni: 4 tipi di geni che, se alterati, possono essere alla base del cancro:

1. Oncogeni → geni che, in condizioni normali, spingono la cellula a replicarsi quando occorre ad esempio nelle riparazione del tessuto, nei tumori non si ha un controllo degli oncogeni che permettono quindi alla cellula di replicarsi senza controllo
2. Geni oncosoppressori → in molte forme tumorali questi meccanismi di controllo vengono meno per cui si ha uno stimolo alla proliferazione tumorale come nel caso dell’alterazione p.53
3. Geni coinvolti nel suicidio cellulare - apoptosi → intervengono quando la cellula è danneggiata, se non funzionano la cellula danneggiata continua a riprodursi >> meccanismo di sviluppo del cancro
4. Geni implicati nella riparazione del DNA → meccanismi cellulari di controllo e di riparazione del DNA che correggono le mutazioni che avvengono continuamente, se il sistema non funziona, come nell’invecchiamento dove le sentinelle si addormentano, le mutazioni si accumulano e la cellula diventa tumorale.

Gli alleati del cancro

Gli alleati del cancro:

• Per svilupparsi il cancro ha bisogno di ossigeno e sostanze nutritive che derivano dai vasi sanguigni
• Per questo produce sostanze che stimolano la produzione di vasi sanguigni = angiogenesi per ottenere ossigeno e sostanze nutritive
• Insulina > fattore di crescita delle cellule tumorali → in pz obesi con insulinemia elevata aumenta l’infiammazione e il rischio di sviluppare un cancro
• Infiammazione > uno dei fattori di rischio fondamentali per lo sviluppo del cancro ed è data da un’alimentazione scorretta ricca di carboidrati e scarsa di vitamine, fumo e sedentarietà.

Fattori di rischio

Fattori di rischio:

1. Età → l’invecchiamento è il più importante fattore di rischio
2. Familiarità → si eredita una maggior predisposizione allo sviluppo della malattia ma si devono sommare altri errori perché la malattia si sviluppi

• Mutazione gene BRCA 1-2 → fattori di rischio per tumori multipli > tumore della mammella, ovaio e prostata
• Poliposi familiare del colon

c. Fumo: responsabile di:

• 1/3 delle morti per cancro
• 85-90% dei tumori polmonari
• 60-70% dei tumori della laringe, cavo orale,
• Esofago, vescica, reni, pancreas

Il rischio di sviluppare il tumore polmonare nei fumatori è in stretta relazione con:

• Il numero di sigarette fumate al giorno
• L’età di inizio > più si è giovani peggio è
• Durata in anni dell’abitudine
• Presenza o assenza di filtro
• Contenuto in catrame, mentre si riduce progressivamente nei 10-15 anni dalla sospensione e la probabilità di ammalarsi ritorna simile a quella dei non fumatori
• Esposizione professionale a catrame, oli minerali
• Inquinamento atmosferico → effetto interattivo fra cancerogeni presenti nel fumo di tabacco e cancerogeni presenti nell’ambiente atmosferico

Il più importante fattore di rischio è il fumo di sigaretta, sia attiva che passivo per la presenza di: cancerogeni diretti → idrocarburi aromatici policiclici, derivanti dalla combustione e nitrosamine derivanti dall’ammoniaca usata nella lavorazione del tabacco e cancerogeni indiretti → fenoli e aldeidi contenuti nella carta e i cancerogeni del fumo inducono alterazioni molecolari nei geni p 53 e FHIT.

d. Alcool:

• Le bevande alcoliche consumate in eccesso sono cancerogene
• Rischio aumentato per tumore della bocca, esofago, faringe, laringe, fegato pancreas, mammella, colon
• 1/10 dei tumori nei maschi e 1/30 dei tumori nelle femmine è legato all’alcol
• Nei maschi quasi la metà dei tumori dovuti all’alcol si verifica in bevitori moderati
• Danneggia tessuti della bocca e del fegato e nel processo di smaltimento viene trasformato in sostanza cancerogena
• Potenzia l’effetto cancerogeno del fumo
• Nessuna bevanda alcolica è sicura, il fattore determinante è la quantità di alcol contenuto nella bevanda

e. Alimentazione – fattore di rischio o protettivo per lo sviluppo di cancro:

Alcune cattive abitudini alimentari possono favorire la comparsa del cancro attraverso:

• Introduzione di sostanze cancerogene come quelle prodotte dalla carne abbrustolita sulla griglia o conservata sotto sale
• Riduzione dell’apporto di fibre e vitamine contenute nella frutta e nella verdura
• Dieta ricca di carni rosse, grassi animali e povera di fibre da verdura e frutta espone al rischio di cancro soprattutto al colon > transito rallentato nell’intestino con maggior tempo di contatto tra i cancerogeni introdotti con l’alimentazione e la parete intestinale favorendo lo sviluppo di cellule tumorali nel tubo digerente.

f. Obesità:

• Aumenta il rischio di tumore alla mammella, colon, endometrio, colecisti
• Da uno studio condotto su 250.000 donne infermiere con aumento