Appunti di oncologia

TERAPIE ONCOLOGICHE

Cenni storici:

Dati storici indicano che già gli egizi utilizzavano approcci "chirurgici" per la cura dei tumori attraverso procedimenti di cauterizzazione dei tumori. L'oncologia moderna e la terapia delle malattie oncologiche ha inizio con l'arrivo della radioterapia. Marie e Pier Curie inventarono i raggi X che vennero poi utilizzati per la cura dei tumori a partire dal 1900. La chemioterapia nasce invece intorno agli anni '40 con alcuni farmaci creati per essere utilizzati in guerra. Negli anni '80 e '90 iniziano le target therapy che hanno rivoluzionato la storia dell'oncologia moderna. Dal 2010 abbiamo a disposizione farmaci checkpoint inhibitors, ovvero anticorpi monoclonali che agiscono sul sistema immunitario facilitando la risposta immunitaria nei confronti delle cellule tumorali.

L'Italia ha avuto un ruolo fondamentale nella storia dell'oncologia moderna.

L'Istituto Vittorio Emanuele III per lo studio e la cura del cancro fu inaugurato il 12 aprile 1928 e fu uno dei primi istituti che si occupavano di pazienti oncologici e rimane ad oggi uno degli istituti più importanti al mondo per lo studio e la cura dei tumori.

L'istituto tumori venne creato grazie a Gaetano Fichera e Luigi Mangiagalli e si discusse a lungo se questo dovesse essere solo un istituto di studio e ricerca ma prevalse l'idea di Mangiagalli di creare un ospedale perché secondo la sua visione "I cancerosi dovevano essere spedalizzati, perché (anche) quando non si possono guarire, si possono curare".

Distinzione delle terapie in base allo scopo:

Terapie neo-adiuvanti:

Trattamenti medici e/o radioterapici prevalentemente finalizzati alla riduzione dimensionale della malattia con l'obiettivo di eseguire una chirurgia meno estesa e/o che consenta conservazione della funzione d'organo

Esempi d'impiego:

• Carcinoma

della mammella• Carcinoma del retto• Sarcomi degli arti• Tumore dello stomaco

Terapie adiuvanti:

Trattamenti medici e/o radioterapici impiegati dopo la chirurgia finalizzati alla riduzione del rischio di ripresa dimalattia locale e a distanza – recidiva, eliminando micrometastasi che non sono evidenti con comuni esami clinici ostrumentali

Esempi d’impiego• Carcinoma del colon-retto• Carcinoma della mammella• Tumore dello stomaco• Tumore del polmone

Terapie radiosensibilizzanti:

Farmaci somministrati in concomitanza alla radioterapia per incrementare la radiosensibilità delle neoplasie e quindila risposta al trattamento

Esempio: 5-fluorouracile + RT nel trattamento del carcinoma del retto

Distinzione delle terapie oncologiche:

1. Terapie locali/loco-regionali
2. Terapie sistemiche
3. Terapie di supporto

1. Terapie locali/loco regionali:

Radioterapia → utilizzo di fotoni per colpire cellule neoplastiche con attività proliferativa

superiore al normale ed è molto migliorata negli ultimi anni perché, pur utilizzando sempre i fotoni, è stato possibile con macchine sempre più moderne, indirizzare al meglio il fascio di fotoni (o adroni in caso di adroterapia) colpendo le cellule tumorali e risparmiando i tessuti sani circostanti così da evitare gli effetti collaterali che una radioterapia non mirata può provocare.

• Stereotassica
• IMRT (Intensity-Modulated Radiotherapy)
• Tomoterapia
• ART (considera anche il movimento)
• IORT
• Adroterapia > utilizza gli adroni – ioni carbonio o protoni invece che i fotoni e ha indicazioni che sono limitate ad alcune patologie oncologiche, a Pavia c’è il centro nazionale di adroterapia oncologica – CNAO

Chirurgia → non è eseguibile in assenza di adeguate informazioni sulla natura/prognosi/opzioni terapeutiche-alternative, obiettivi:

• Trattamento radicale della malattia
quando è localizzata • Ricostruzione o mantenimento della funzione della struttura resecata • "Debulking" – intento di riduzione della massa tumorale se malattia non è resecabile per facilitare trattamenti successivi • Palliazione > quando ad esempio la chirurgia viene applicata per compressioni midollari che possono provocare gravi complicanze per il paziente Negli ultimi anni si sono riscontrati grandi avanzamenti nella chirurgia oncologica attraverso un miglioramento delle tecniche chirurgiche mini-invasive e anestesiologiche + multidisciplinarietà > approccio terapeutico condiviso dai vari attori che hanno in cura il paziente – oncologo, radioterapista, radiologo, nutrizionista Termoablazione - Chemioembolizzazione procedure utilizzate più raramente in condizioni cliniche specifiche - Perfusione distrettuale - Elettrochemioterapia Terapie mediche: Chemioterapia - Ormonoterapia → soprattutto nel tumore della mammella edella malattia → nessuna variazione significativa delle lesioni target- Progressione della malattia > aumento delle lesioni target del 20% o comparsa di nuove lesioni- Tasso di tossicità → valutazione degli effetti collaterali del trattamento- Qualità di vita → valutazione del benessere generale del paziente durante il trattamento

lesioni invariate o minimamente modificate- Progressione aumento superiore al 20% delle lesioni target o comparsa di nuove lesioni oncologiche-2. Terapie sistemiche:

• Chemioterapia
• Farmaci a bersaglio molecolare - terapie target
• Ormonoterapia - forma di terapia target
• Immunoterapia
• Terapie di supporto - non sono terapie attive che agiscono sul tumore ma hanno un impatto importante sulla qualità di vita del paziente

Chemioterapia: Usa farmaci antitumorali che possono essere impiegati in vari setting terapeutici e si può distinguere a seconda dallastadiazione della malattia:

1. Chemioterapia adiuvante
2. Chemioterapia neoadiuvante - primaria
3. Chemioterapia palliativa
4. Chemioterapia curativa

• Chemioterapia di combinazione a 2 o 3 farmaci
• Farmaci attivi che non abbiano tossicità sovrapponibile
• I farmaci devono essere somministrati in dosi e schedule ottimali
• L'intervallo fra un ciclo e l'altro viene

Stabilito in base al tempo di recupero del midollo osseo.

Chemioterapia adiuvante:

• Trattamento sistemico che raggiunge tutto l'organismo e che serve ad eliminare le cellule e le micrometastasi eventualmente presenti e non evidenziabili con i comuni sistemi di indagini diagnostiche
• Eseguita in pazienti senza evidenza clinica di neoplasia ma a rischio di ricaduta in base a parametri prognostici →T, N, età, negatività di recettori ormonali, G > greding - grado di differenziazione cellulare (elevato)
• Ha vantaggi perché rivolta contro un ipotetico residuo neoplastico di piccole dimensioni > micrometastasi che dovrebbero essere più sensibili ai farmaci antitumorali
• Efficacia dimostrata nel carcinoma della mammella, del colon retto, osteosarcoma
• Il termine terapia adiuvante si riferisce al trattamento medico applicato dopo che la chirurgia o la radioterapia hanno conseguito un obiettivo di radicalità sul tumore

Scopo del trattamento adiuvante → distruggere le micrometastasi che potrebbero essersi staccate dal focolaio tumorale primitivo e quindi aumentare la percentuale di guarigione. Si esegue per esempio quando siamo difronte ad un tumore con metastasi ai linfonodi ascellari, asportazione di tumore in donna di giovane età o in pre-menopausa, con indice di proliferazione elevato e negatività dei recettori ormonali.

La scelta dello schema ottimale per la terapia adiuvante è di fondamentale importanza ed è regolato da linee guida internazionali:

• Farmaci > generalmente 2/3 farmaci - ciclo e/o fase specifici
• Dose dei farmaci > più vicine possibilmente al 100%
• Modo di somministrazione > sequenza, intervalli
• Durata > dipende dal tipo di tumore e generalmente si esegue ogni 3/4 settimane
• Sequenza rispetto al trattamento loco-regionale

Basi sperimentali per l’impiego della terapia adiuvante:

L’incidenza delle metastasi è

direttamente proporzionale alla massa tumorale primitiva > più è grande la massa- più c’è la possibilità che siano presenti metastasi/micrometastasi non evidenziabili con i comuni sistemi diagnostici. La frazione di crescita delle micrometastasi è maggiore rispetto alle masse tumorali clinicamente evidenti,- pertanto esse almeno teoricamente sono più vulnerabili all’azione dei chemioterapici specie se fase-specifici. L’efficacia della terapia adiuvante diminuisce se: - a) Aumenta la massa tumorale → più è avanzato il tumore, minore è la possibilità di guarigione per l’aumento della frazione di cellule farmaco-resistenti. - b) Si allunga l’intervallo tra il completamento del trattamento loco-regionale – chirurgico e l’inizio del trattamento farmacologico. - c) Le dosi dei farmaci sono ridotte → se non si utilizzano dosi piene dei farmaci antitumorali la possibilitàdisuccesso può ridursiLa somministrazione della chemioterapia adiuvante postoperatoria deve essere prolungata per un certo periodo di tempo che varia da tumore a tumore e che generalmente varia dai 3 ai 6 mesi. Indicazioni: - Pz in cui la neoplasia è ad alto rischio di recidivare, soprattutto in organi o tessuti distanti dal focolaio primitivo - Dopo che il trattamento loco-regionale ottimale costituito da chirurgia e/o radioterapia, ha ottenuto una sterilizzazione del focolaio neoplastico primitivo e delle stazioni linfonodali adiacenti Quando nelle situazioni sopradescritte non esiste evidenza clinica, radiologica, radioisotopica, ematologica e biochimica di metastasi a distanza. b. Chemioterapia primaria – neoadiuvante: Trattamento farmacologico-chemioterapico somministrato prima della terapia loco-regionale > intervento chirurgico elo scopo è quello di migliorare ulteriormente il controllo locale della neoplasia mediante un intervento