Appunti di genetica

VARIABILITÀ GENETICA

Il riassortimento dei caratteri genici si realizza attraverso due meccanismi: 1- RICOMBINAZIONE (RIASSORTIMENTO DEI CARATTERI TRA CROMOSOMI OMOLOGHI) Ogni omologo di una coppia si appaia con il suo partner. I cromatidi, all’interno della coppia, siscambiano reciprocamente regioni omologhe di DNA. Questo fenomeno comporta la rottura della doppia elica di DNA di ciascuno dei duecromatidi e il ricongiungimento, tramite un processo di ricombinazione detto crossing-over 2- ASSORTIMENTO INDIPENDENTE DEGLI OMOLOGHI PATERNI E MATERNI Ciascuna coppia di omologhi segrega in maniera indipendente dalle altre, per cui ogni gamete conterrà una diversa mescolanza di cromosomi materni e paterni 1. MODELLI DI TRASMISSIONE EREDITARIA Terminologia: • Locus: regione cromosomica unica che corrisponde ad un gene o a qualche altra sequenza di DNA • Allele: una o più forme alternative di un gene o di una sequenza di DNA • Eterozigote: individuo con alleli su altri(recessivi)

• Alla meiosi gli alleli segregano singolarmente ed indipendentemente nei gameti

MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI Caratteristiche di trasmissione:

• Basta una singola dose dell'allele mutato (Aa) per trasmettere la patologia
• Sia una trasmissione verticale dell'allele mutato all'interno dell'albero genealogico
• Si ha un uguale rapporto tra maschi e femmine che ereditano l'allele mutato
• Il 50% dei figli nati da genitori affetti manifestano la stessa malattia (genitore aa + genitore Aa = Aa, Aa, aa, aa)

Nelle malattie autosomiche dominanti il rischio riproduttivo è presente sia in caso di soggetto affetto eterozigote e partner omozigote non affetto, sia che entrambi soggetti siano eterozigoti affetti. Alcune delle malattie genetiche autosomiche dominanti più frequenti sono: ipercolesterolemia familiare, rene policistico dell'adulto, sindrome di Marfan Regole generali per malattie autosomiche dominanti:

• La

La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, in generale solo tramite gli individui affetti.

Ciascun figlio di un individuo affetto ha una probabilità su due di essere malato.

La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine.

Irregolarità della trasmissione autosomica dominante: salto di generazione.

Causato da una penetranza (frazione di individui con un dato genotipo Aa che manifestano il carattere associato con quel genotipo) incompleta della patologia, il salto di generazione si verifica quando in un individuo non si presentano i sintomi della patologia, e questa si ripresenta in uno dei figli di quello stesso individuo.

Espressività variabile: esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell'ambito di una famiglia; per esempio, nella distrofia miotonica, alcuni pazienti possono avere solo sintomi clinici.

Comparsa improvvisa di un caso di malattia autosomica dominante da genitori sani: Ex acondroplasia.

Nascita di un individuo.

Affetto da genitori sani a causa di una mutazione de novo; si tratta di una mutazione che avviene durante la meiosi a livello delle cellule gameti che parentali: si tratta di mosaicismo germinale, o di una mutazione che avviene nelle prime divisioni dello zigote; in questo caso si parla di una mutazione post-zigotica.

Rischi di ricorrenza nell'eredità autosomica dominante:

• Se entrambi i genitori sono sani sia un rischio di malattia trascurabile; nei rari casi di mosaicismo germinale il rischio aumenta
• Se uno dei due genitori è un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere l'allele malato ai figli

Sindrome di Marfan

Si tratta di una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, importante per la struttura e la funzione dei tessuti. L'individuo malato tende ad essere molto alto e ad avere un'arm spam molto ampio, dita lunghe (aracnodattilia), articolazioni lasse (eccessivamente mobili), possibili problemi oculari come la

Lussazione del cristallino, o alla schiena (scoliosi). La sindrome è spesso causata da una mutazione del gene della fibrillina FBN1, ma può essere causata anche dalla mutazione di altri geni. Tra i problemi più gravi causati di questa patologia vi è la dilatazione dell'aorta (aneurisma); questa può passare inosservata per molti anni, e quando la dilatazione diventa eccessiva vi è il rischio di rottura; quando questo avviene è richiesto un intervento chirurgico immediato.

Acondroplasia (1 su 25000) Consiste in un mancato sviluppo della cartilagine, e comporta gravi disturbi alla crescita. Può essere diagnosticata durante la gravidanza. I bambini nascono con una testa molto grande rispetto al resto del corpo e arti molto corti; una fronte prominente e la radice del naso infossata. Il gene coinvolto si trova sul cromosoma quattro ed è il gene FGFR3 (98% dei casi); si tratta quasi sempre dello stesso gene e della stessa mutazione G1138A.

Dove nel DNA al posto di adenina vi è la guanina. La mutazione del gene fa sì che questo inibisca l'allungamento dell'osso.

La acondroplasia è una patologia con penetranza al 100%; questo vuol dire che non esistono portatori sani.

Una coppia di genitori affetti ha il 25% di probabilità di dare vita a un bambino affetto (letale).

Carcinoma mammario ed ovarico ereditari

Geni coinvolti: BRCA1 e BRCA2

Il rischio di contrarre tumori alle ovaie o al seno aumenta con l'età, ma esistono anche casi di soggetti malati di età giovane.

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

Per potersi manifestare è necessario che l'individuo possieda due copie dell'allele mutato (aa); in caso di genitori portatori sani si ha il 25% di probabilità di avere figli affetti. In caso di consanguineità il rischio di specie è del 6%. Nel caso in cui un genitore sia omozigote sano, e l'altro affetto, i figli saranno al 100% eterozigoti portatori.

Probabilità di trasmissione:

• Entrambi i genitori eterozigoti portatori sani (25% figlio omozigote sano, 25% figlio omozigote affetto, 50% figlio eterozigote sano)
• Un solo genitore eterozigote (50% eterozigote portatore sano, 50% omozigote sano)
• Uno dei due genitori omozigoti affetto (nascono solo figli eterozigoti sani)

Regole generali per malattie autosomiche recessive:

• Gli eterozigoti hanno un fenotipo normale, ma sono portatori sani del carattere patologico
• Quando un individuo affetto nasce da genitori normali, si deve ritenere che entrambi i genitori siano eterozigoti e che, con media statistica, il 25% della prole risulterà affetta, il 50% portatrice e 25% normale
• Quando un individuo affetto contrae matrimonio con una persona genotipicamente normale, la prole sarà genotipicamente eterozigote e fenotipicamente normale
• I figli dei due individui malati saranno sempre affetti
• La malattia colpisce indifferentemente

maschi e femmine• Il rischio di ricorrenza nelle generazioni successive è basso, a meno che non si verifichino particolari circostanze che favoriscono l'unione tra due eterozigoti (consanguineità)

Betatalassemia

Si tratta di una anemia causata da una mutazione della beta globulina, e si manifesta a partire dal quarto al sesto mese di vita. Tra le varie caratteristiche, bambini affetti da questa patologia presentano zigomi pronunciati, formazione di globuli rossi solo in alcune parti del corpo, ingrandimento di fegato e milza.

Questa patologia prevede una terapia con trasfusioni: queste sono molto importanti poiché senza di esse il bambino morirebbe entro i sei anni di vita.

Questa malattia può essere diagnosticata ai genitori portatori attraverso un esame del sangue (emocromo), una sideremia, transferrina, ferritina e un esame dell'assetto emoglubinico.

Fibrosi cistica

Si tratta di una malattia genetica ereditaria, causata da un difetto della produzione...

dellaproteina CFTR. Questa malattia causa un'anomalia di secrezione delle ghiandole esocrino, ostruzione delle vie respiratorie, pancreatiche e biliari, con progressivo danno degli organici coinvolti. È la più frequente malattia genetica ereditaria nella popolazione caucasica, colpisce bambini, adolescenti e giovani adulti e a una frequenza di portatori del 4% circa. MALATTIE LEGATE ALL'X Nelle nostre cellule sono presenti 44 autosomi e due cromosomi sessuali; nelle donne i cromosomi sessuali sono XX, mentre negli uomini XY. Le malattie legate all'X interessano quindi il cromosoma sessuale presente in entrambi i sessi. • In caso di uomo affetto e donna portatrice sana di una malattia legata all'X, nascerà una femmina affetta (raro) • Le figlie di un uomo affetto sono tutte portatrici • Gli individui affetti sono in prevalenza di sesso maschile Nella donna può verificarsi il fenomeno della Lyonizzazione, ovvero l'inattivazione quasi totale.casuale, di uno dei due cromosomi X. La maggior parte delle mutazioni presenti sul cromosoma X sono recessive, e quindi si manifestano solo nei maschi, per la loro condizione di emizigoti (hanno un cromosoma X e un Y); di conseguenza, le principali caratteristiche di un albero genealogico dove si trova una malattia recessiva legata all'X sono: - La presenza della malattia dipende dal sesso (sono malati solo i maschi) - La malattia non si trasmette mai da maschio malato al figlio malato, ma vi è una trasmissione diagonale, da maschio malato ai nipoti maschi, attraverso femmine portatrici sane. - Le femmine eterozigoti (portatrici sane) trasmettono la mutazione al 50% dei figli maschi e al 50% delle figlie femmine (portatrici sane anche loro) Probabilità di trasmissione: - Donna eterozigote e maschio sano (50% maschio sano o malato, 50% femmina portatrice sana) - Donna eterozigote e maschio malato (50% maschio malato, 50% femmina portatrice sana) - Donna portatrice sana e maschio malato (50% maschio malato, 50% femmina portatrice sana) - Donna portatrice sana e maschio sano (25% maschio malato, 25% maschio sano, 25% femmina portatrice sana, 25% femmina sana)