Appunti di fisiologia cellulare: comunicazione intracellulare

Appunti di fisiologia generale

Elementi di comunicazione cellulare

Modalità paracrina, autocrina ed endocrina della comunicazione intercellulare; recettori intracellulari: citoplasmatici e nucleari; recettori di membrana: recettori-canale, recettori accoppiati a proteina G, recettori associati ad attività enzimatica; vie di trasduzione del segnale.

La comunicazione cellulare è un meccanismo essenziale alla base della sopravvivenza di un organismo pluricellulare. Essa serve ad evitare che le singole cellule possano funzionare in maniera scoordinata. Se ciò avviene le cellule possono andare incontro a gravi conseguenze, come lo sviluppo di un tumore, in cui le singole cellule funzionano in maniera completamente indipendente.

La comunicazione cellulare può avvenire secondo due vie, in base alla tipologia del segnale coinvolto: via elettrica e via chimica. In questa sezione parleremo della comunicazione che avviene preferenzialmente secondo la via chimica (la via elettrica coinvolge per lo più i neuroni del sistema nervoso).

I protagonisti della comunicazione cellulare chimica sono la cellula che invia il segnale chimico (molecola segnale) e la cellula che riceve il segnale chimico attraverso un recettore (proteina recettoriale), che lega la molecola segnale. La molecola segnale inviata può essere rilasciata all'esterno della cellula o entrare a far parte della membrana esterna della cellula stessa; successivamente sarà essa a scatenare una serie di eventi biochimici che sono alla base della risposta cellulare.

Modalità di comunicazione cellulare

• Iustacrina: Questa modalità è strettamente dipendente dal contatto tra cellule. La cellula che produce la molecola segnale la integra nella propria membrana e la cellula che deve ricevere il segnale presenta un recettore che si lega alla molecola segnale solo quando le due cellule vengono a contatto. Affinché questa modalità di comunicazione possa avvenire, le cellule devono essere libere di muoversi per trovarsi a contatto; questo è possibile tra le cellule del sistema immunitario ma anche tra quelle che viaggiano nel torrente ematico. In tutti gli altri tipi di comunicazione intracellulare la molecola segnale è rilasciata all'esterno della cellula che la produce.
• Paracrina: In questa modalità la cellula manda la molecola segnale all'esterno. La molecola segnale rilasciata va così ad agire su cellule target, con i recettori per quella determinata molecola, poste nelle immediate vicinanze. Quindi la comunicazione paracrina si svolge nei dintorni della cellula che invia il segnale. La molecola segnale per agire in questa modalità deve avere un'emivita breve (viene subito metabolizzata) così da agire solo sulle cellule limitrofe. Mediatori chimici paracrini sono le prostaglandine o l'ossido di azoto.
• Neurocrina o sinaptica (simile alla paracrina): Questa modalità di comunicazione si svolge a livello sinaptico nel sistema nervoso. Prevede il rilascio di una molecola segnale, chiamata in questo caso neurotrasmettitore, dalla cellula che invia il segnale alla cellula che lo riceve (cellula post sinaptica) grazie al fatto di possedere recettori specifici. Questa modalità si realizza come quella paracrina, ovvero nelle immediate vicinanze della cellula che invia il segnale, tanto che il neurotrasmettitore può anche influenzare contemporaneamente più cellule vicine.
• Endocrina: In questa modalità la cellula che manda il segnale è una cellula endocrina e il segnale biochimico è rappresentato da un ormone. Un ormone di solito viene rilasciato direttamente nel liquido extracellulare e successivamente entra nel circolo sanguigno per andare a comunicare con cellule molto distanti dalla cellula endocrina che lo ha prodotto. La modalità endocrina è quindi esattamente l'opposto della modalità paracrina.
• Autocrina: In questa modalità c'è una coincidenza tra la cellula che invia la molecola segnale e quella che lo riceve. La cellula rilascia il segnale all'esterno, sulla sua membrana è presente un recettore che lega il segnale appena liberato, così facendo il segnale agisce sulla cellula stessa che l'ha rilasciato. Questa modalità è molto usata durante il differenziamento cellulare.
• Gap junction: Le gap junction sono giunzioni intracellulari comunicanti con il compito di mettere a contatto due cellule. Attraverso le giunzioni comunicanti i citoplasmi di due cellule possono comunicare in modo diretto. Ognuna delle due cellule coinvolte presenta un canale che va dal citoplasma della prima cellula al citoplasma della seconda. Le due cellule possono scambiarsi sia molecole segnale che ioni.

Tipologie di molecole segnale e fasi della comunicazione

Possono agire da molecole segnale proteine polipeptidiche, piccoli peptidi, acidi grassi e gas. Quindi le molecole segnale possono essere di svariata natura. Queste molecole hanno tutte il compito di interagire con la cellula ricevente che presenta il recettore adeguato, provocando una risposta cellulare che può consistere nella variazione del metabolismo, dell'espressione genica, degli elementi del citoscheletro, della proliferazione. I meccanismi biochimici alla base della risposta cellulare possono realizzarsi in tempi diversi a seconda che essi si svolgano tutti nel citoplasma (vie metaboliche) o nel nucleo (trascrizione genica). Di solito le risposte che si svolgono nel citoplasma sono più rapide, mentre quelle che interessano il nucleo sono più lente. Una stessa molecola può provocare sia risposte citoplasmatiche che nucleari.

Le molecole segnale e i recettori sono essenziali per la sopravvivenza cellulare, soprattutto durante lo sviluppo e il differenziamento. Ad esempio, durante lo sviluppo del sistema nervoso centrale si formano tantissimi neuroni, molti di più di quelli che ci servono realmente; la maggior parte di essi moriranno e rimarranno solo quelli che poi effettivamente utilizzeremo. Questo avviene perché non tutti i neuroni riescono a istituire un numero vitale di recettori che permette loro di comunicare e sopravvivere.

Durante il differenziamento cellulare, se alcune cellule si differenziano in un modo diverso da altre è merito dei recettori e delle molecole segnale, che provengono dall'ambiente in cui sono immerse le cellule. Per esempio le cellule staminali vengono messe in coltura e fatte differenziare in un fenotipo semplicemente scegliendo l'ambiente di coltura giusto, in cui sono presenti determinate molecole segnale.

A volte la stessa molecola segnale può stimolare cellule diverse; ciò è dovuto, oltre alla diversità delle cellule, anche alla diversità del recettore. Per effettuare correttamente un meccanismo di trasduzione del segnale, la cellula ha bisogno di una serie di recettori specifici per i segnali che riceve e di una serie di meccanismi intracellulari per interpretare le informazioni contenute nei ligandi.

Fasi della comunicazione cellulare

• La prima fase consiste nella sintesi e nel rilascio (eccetto nella modalità di comunicazione iustacrina) della molecola segnale, chiamata di solito ligando. Se la molecola segnale è lipofila essa passa nel liquido extracellulare tramite diffusione semplice, perché è in grado di superare tranquillamente il bilayer lipidico; se invece la molecola segnale non è lipofila ma idrofila, il rilascio avviene principalmente per esocitosi regolata.
• La seconda fase riguarda la comunicazione e il percorso che effettua la molecola segnale nei fluidi corporei (sangue, liquido extracellulare) per entrare in contatto con i recettori delle cellule bersaglio. Bisogna fare alcune distinzioni, come nella prima fase, a seconda che la molecola sia lipofila o idrofila, per distinguere il modo in cui essa viaggia. Per quanto riguarda le molecole segnale idrofile, esse viaggiano in maniera libera perché non hanno alcun impedimento a viaggiare in liquidi acquosi; le molecole lipofile invece viaggiano spesso veicolate da proteine trasportatrici (es. apo b delle LDL).
• La terza fase è quella che riguarda il riconoscimento della molecola segnale da parte del recettore della cellula bersaglio. Il riconoscimento del ligando induce nella proteina recettoriale un cambio di conformazione.
• Questo cambio conformazionale del recettore è necessario per innescare la risposta cellulare (cascata di eventi biochimici che influenzano il comportamento cellulare) che corrisponde alla quarta fase della comunicazione cellulare.
• La quinta fase corrisponde allo spegnimento del segnale e quindi della risposta cellulare. L'attivazione del recettore non perdura eccessivamente nel tempo, per spegnere il segnale si stacca semplicemente il ligando dal recettore.

Tutti questi processi appena descritti si realizzano in tempi che possono essere brevissimi o lunghissimi a seconda della molecola segnale, del recettore e della via di trasduzione.

Recettori e vie di trasduzione

I recettori sono elementi indispensabili per far sì che ci sia la risposta della cellula bersaglio. Essi possono essere di due tipi: recettori di superficie o intracellulari.

I recettori di superficie sono presenti come proteine trans-membrana e si trovano sulla membrana plasmatica, mentre i recettori intracellulari si trovano all’interno della cellula.

I recettori intracellulari sono in grado di legare molecole di diversa natura chimica, di solito liposolubili o dotate di specifici trasportatori (una molecola non liposolubile ha bisogno di proteine di trasporto per entrare nella cellula). Per le molecole segnale idrosolubili e che non posseggono uno specifico trasportatore i recettori sono spesso di superficie. Quindi i recettori di superficie sono spesso per le molecole idrosolubili mentre i recettori intracellulari sono per quelle liposolubili o dotate di trasportatori.

I recettori sia intracellulari che di superficie hanno pressoché le stesse proprietà: legano in maniera specifica e con alta affinità la molecola segnale (il legame specifico è garantito dalla presenza nel recettore di un sito di legame che ha complementarietà geometrica e/o di carica con la molecola da legare, l'alta affinità invece permette al recettore di legare la molecola anche se si trova a basse concentrazioni); legano la molecola in modo debole e reversibile (per poter permettere il distacco del ligando e la fine della risposta e per poter riutilizzare la molecola); vanno incontro a saturazione, il legame è saturabile (il numero di recettori disponibile per la molecola segnale è limitato, questo significa che l'attivazione del numero di recettori varia e nel caso aumenta con la concentrazione della molecola, arrivando a un grado di saturazione max in cui tutti i recettori sono occupati); devono avere almeno due domini (unità strutturali e funzionali), di solito un dominio recettore che contiene il sito di legame per la molecola segnale e uno effettore che attiva la risposta cellulare; possono venire desensibilizzati nel caso in cui la molecola segnale si trovi per lungo tempo ad alte concentrazioni.

La desensibilizzazione può avvenire tramite il meccanismo di endocitosi mediata da recettore che degrada il numero di recettori superflui, tramite caveole e caveosomi che sequestrano i recettori per un periodo di tempo limitato, mediante variazione dell'affinità del sito di legame per la molecola segnale a causa di eventi come una fosforilazione, o attraverso il blocco della risposta cellulare. La regolazione dell'attività recettoriale che porta alla desensibilizzazione della cellula va sotto il nome di adattamento, la cellula si adatta alla presenza della molecola segnale e valuta come agire.

Tipologie di recettori

I recettori intracellulari si distinguono essenzialmente in 2 tipi:

• Recettori citoplasmatici
• Recettori nucleari

I recettori citoplasmatici portano l'informazione prima nella cellula e nello specifico successivamente nel nucleo; quelli nucleari si trovano già...