Appunti di Fisiologia generale II (Endocrinologia)

 ALTRE FUNZIONI CORRELATE CON L’OSSITOCINA

L’ossitocina è un ormone, ma svolge anche la funzione di neurotrasmettitore nel riconoscimento sociale e

nel mantenere legami sociali (relazioni interpersonali sane).

Uno studio ha infatti affermato come l’ossitocina possa svolgere un ruolo come mediatore di esperienze

emotive nelle relazioni intime. Lo studio si basa sulle conoscenze precedenti sul ruolo svolto dall’ossitocina

nella vita riproduttiva dei mammiferi.

L’ossitocina, per esempio, facilita la costruzione del nido e il recupero dei cuccioli, accettazione della prole

nelle pecore e formazione dei legami di coppia adulti in altri animali.

Determinate varianti nel recettore per l’ossitocina sono state associate ad un maggiore rischio di autismo.

L’ossitocina avrebbe un ruolo nell’empatia e la sua somministrazione potrebbe correggerebbe i deficit

sociali dell’autismo. 26

ADENOIPOFISI – IPOFISI ANTERIORE

 TIPI CELLULARI DELL’ADENOIPOFISI

L’adenoipofisi è costituita da 5 tipi di cellule endocrine, ciascuna producente ormoni specifici (chiamati

tropine o trofine).

cellule somatotrope (la maggior parte): producono

somatotropina e l’ormone della crescita GH (peso

molecolare 22 KDa);

cellule mammotrope: producono prolattina PRL (peso

molecolare 23 KDa);

cellule corticotrope: producono adrenocorticotropina

-lipotropina

ACTH (peso molecolare 4500 Da) e (peso

molecolare 11 KDa);

cellule gonadotropiche: producono le gonadotropine,

ovvero l’ormone follicolo stimolante FSH (peso

molecolare 33 KDa) e l’ormone luteinizzante LH (peso

molecolare 28 KDa);

cellule tireotrope: producono tireotropina TSH (peso

molecolare 28 KDa).

Le cellule mammotrope e somatotrope hanno azione diffusa.

 IDENTIFICAZIONE E DISTINZIONE DEI TIPI CELLULARI

Questi cinque tipi cellulari non formano raggruppamenti ed aree delimitate, ma sono frammiste (miste) tra

di loro.

Tranne differenze morfologiche minori (diametro o caratteristiche dei granuli), l’unico modo per

distinguerli è l’immunocitochimica: esposizione di una fettina di tessuto ad un legante marcato (ligand)

della molecola in esame.

In modo particolare si inizia con un’iniezione di un antigene in un organismo ---> produzione di anticorpi

---> riserve di anticorpi per la maggior parte di ormoni peptidici ---> marcatura degli anticorpi con colorante

o elemento radioattivo ---> esposizione delle fettine di tessuto all’anticorpo marcato.

 DIFFERENZIAZIONE DEI TIPI CELLULARI

La differenziazione delle diverse cellule adenoipofisarie avviene sia in fase di sviluppo sia in età adulta, ed è

stimolata da Pit1 (pituitary-specific positive transcription factor 1, un fattore di trascrizione specifico

dell’ipofisi), la cui sintesi è attivata da ormoni ipotalamici di liberazione che utilizzano AMPc come secondo

messaggero.

27  AZIONE DEGLI ORMONI DEI TIPI CELLULARI

3 dei 5 tipi cellulari producono ormoni che regolano la funzione di ghiandole specifiche:

 TSH (ormone tireostimolante o tireotropina), prodotto dalle cellule tireotrope, ha come bersaglio la

tiroide;

 ACTH (ormone adrenocorticotropo o corticotropina), prodotto dalle cellule corticotrope, ha come

bersaglio le ghiandole surrenali;

 LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo stimolante), prodotti dalle cellule gonadotrope,

hanno come bersaglio le gonadi.

Gli altri 2 tipi cellulari producono l’ormone della crescita (GH, dalle cellule somatotrope), e la prolattina

(PRL, dalle cellule mammotrope), che agiscono su vari tessuti.

ORMONE DELLA CRESCITA GH

Peptide di 191 AA

PM: 22 KDa

 stimola l’accrescimento somatico postnatale;

 al completamento della crescita e della pubertà, regola il metabolismo, stimolando l’anabolismo.

 FATTORI CHE REGOLANO LA SINTESI E LA LIBERAZIONE DI GH

o ormoni ipotalamici (fattore di rilascio corrispondente di GH, somatostatina);

o ormoni circolanti (ormoni tiroidei, cortisolo).

o segnali metabolici periferici (substrati energetici: glucosio, amminoacidi, acidi grassi).

 STIMOLAZIONE

La sintesi del GH è stimolata da:

GHRH (ormone di rilascio dell’ormone della crescita), prodotto dall’ipotalamo;

ormoni tiroidei;

cortisolo.

La liberazione per esocitosi è stimolata dal legame del GHRH con i recettori di membrana localizzati sulle

2+

cellule somatotrope adenoipofisarie, comportando un aumento dell’AMPc ed ingresso di Ca .

 INIBIZIONE

Il principale fattore inibitorio del GH è la somatostatina (ormone peptidico ipotalamico), che si oppone

quindi all’attività del GHRH con un meccanismo non competitivo (inibitore non competitivo): si lega a

recettori specifici (differenti da quelli del GHRH) sulle cellule somatotrope, determinando riduzione

2+

dell’AMPc e del Ca .

Inoltre la somatostatina svolge l’azione inibitoria anche riducendo la frequenza e l’ampiezza delle scariche

produttive di GHRH. 28

 SEGNALI METABOLICI DI REGOLAZIONE DEL GH

La liberazione del GH è regolata anche (secondariamente) dalla concentrazione di substrati energetici:

glucosio, acidi grassi, amminoacidi.

In modo particolare l’aumento di rilascio di GH è dovuto a:

 riduzione del glucosio e degli acidi grassi;

 incremento (sopra un valore standard) degli amminoacidi.

Quindi questo vuol dire che:

 il digiuno aumenta la secrezione di GH;

 l’obesità riduce la risposta del GH a tutti gli stimoli.

 ALTRI FATTORI DI REGOLAZIONE

Il controllo del SNC sulla secrezione del GH si manifesta in più modi:

 picco del GH nel sonno profondo;

 inibizione della secrezione nella fase REM;

 incremento dei livelli plasmatici in condizioni di stress;

 l’esercizio fisico stimola la secrezione di GH.

In modo particolare sonno, stress ed esercizio fisico agiscono influenzando la neurotrasmissione

monoaminergica (neuroni che utilizzano monoammine, quali adrenalina, noradrenalina), la quale regola a

sua volta l’attività dei neuroni ipotalamici secernenti GHRH e somatostatina.

 QUANTITA’ DI ORMONE GH PRODOTTO

Nel corso della vita diminuisce la quantità secreta di GH: alla pubertà aumenta significativamente la

secrezione di GH, cioè quando anche testosterone ed estradiolo aumentano bruscamente. Con

l’invecchiamento decresce la liberazione di GH.

Per quanto riguarda il ritmo circadiano del GH si ha un picco nella notte, e piccole intermittenti produzioni

nel resto della giornata.

 AZIONE DEL GH

Il GH circola legato ad una specifica proteina trasportatrice (GHBP; proteine di legame di GH).

Il GH agisce non direttamente, ma tramite dei mediatori periferici. Anzitutto il GH agisce legandosi alla

membrana plasmatica delle cellule bersaglio su due recettori specifici contigui ---> generazione periferica di

somatomedine (mediatori).

29  LE SOMATOMEDINE

Le somatomedine sono dei peptidi, e ne sono state caratterizzate (e identificati i rispettivi recettori e geni)

due: IGF (fattori di crescita insulino-simili), la cui più diffusa e studiata è la IGF .

1,2 1

o le IGF sono generate in molti tessuti, soprattutto nel fegato;

o tra la liberazione di GH e la presenza di IGF in circolo intercorrono circa 12 ore;

o anche le IGF circolano legate a grosse proteine di trasporto;

o le IGF sono ormoni in senso classico, ma possono anche esercitare funzioni paracrine ed autocrine.

In vitro, le somatomedine mediano i processi di crescita, quindi gli effetti del

GH, su cellule dell’osso, della cartilagine, del tessuto adiposo, del muscolo (e

tumorali).

Anche in presenza di GH ad alte concentrazioni, i soggetti che non producono

sufficienti somatomedine hanno un ritardo nell’accrescimento.

Una causa del nanismo (dwarfism) è infatti il ritardo dell’accrescimento

somatico, che si verifica quando non c’è una sufficiente responsività della

cellule epatiche nel produrre somatomedine.

Il GH non interviene nell’accrescimento intrauterino del feto, ma le somatomedine vengono prodotte

anche dalla placenta o da tessuti fetali (come il lattogeno placentare o HPL).

Nell’adolescenza, l’IGF1 plasmatica aumenta per aumento della secrezione di GH. Nei soggetti

estremamente alti si rileva un’iper-responsività adenoipofisaria all’azione del GHRH.

 REGOLAZIONE A FEEDBACK DELLA SECREZIONE DEL GH

Le somatomedine (IGF-1) esercitano un feedback negativo lungo, secondo tre meccanismi:

1. inibendo la liberazione di GHRH;

2. inibendo l’azione del GHRH sulle cellule somatotrope;

3. stimolando la liberazione di somatostatina.

Il GH esercita un feedback negativo breve, stimolando la secrezione di somatostatina.

Feedback positivo: stimola attraverso il peduncolo ipotalamo-ipofisario la produzione di somatostatina. 30

PROLATTTINA PRL

Peptide: 199 AA

PM: 23 KDa

La prolattina è un altro ormone adenoipofisario ad azione diffusa.

Presenta una somiglianza strutturale e nella sintesi con il GH (geni evoluti da un progenitore comune?).

Cellule adenoipofisarie secernenti prolattina:

 cellule mammotrope ---> aumentano di numero durante gravidanza e allattamento;

 cellule mammosomatotrope --> secernono sia PRL che GH.

La PRL agisce legandosi alla membrana plasmatica su due recettori specifici contigui.

 REGOLAZIONE IPOTALAMICA

 INIBIZIONE

Caso unico tra gli ormoni ipofisari: la PRL è sottoposta ad inibizione tonica da parte di fattori ipotalamici.

Distruzione delle connessioni ipotalamo-ipofisi ---> aumento della secrezione di PRL.

La prolattina è regolata in senso inibitorio anche dalla dopamina: prodotta da neuroni ipotalamici e liberata

nelle vene portali, rappresenta il principale fattore inibitorio ipotalamico.

La dopamina agisce legandosi a due recettori, inibendo quindi la sintesi e la liberazione di PRL.

Inoltre la PRL inibisce la sua stessa secrezione con un feedback negativo breve, che induce sintesi e

liberazione di dopamina.

 STIMOLAZIONE

 TRH (ormone di rilascio della tirotropina): recettori su cellule mammotrope; stimola sintesi e

liberazione di PRL. Non è ancora certo se la prolattina abbia un proprio fattore di rilascio;

 VIP (polipeptide intestinale vasoattivo);

 OXT (ossitocina).

 MODULAZIONE DELLA SINTESI/SECREZIONE

 stimolazione più forte nella produzione di prolattina esercitata dalla combinazione gravidanza,

estrogeni e allattamento (al termine della gravidanza la PRL aumenta fino a 20 volte).

In particolare gli estrogeni inducono iperplasia delle cellule mammotrope;

 dopo il parto, in assenza di allattamento, la PRL ritorna ai valori basali in 6 settimane;

 la PRL aumenta anche in condizioni di stress ed esercizio fisico.

31  FUNZIONI DELLA PROLATTINA

 stimola lo svilupp