Appunti di farmacognosia (droghe, farmacocinetica e farmacodinamica).

Farmacognosia

La farmacognosia è la disciplina che tratta i prodotti di origine naturale impiegati come medicamenti o nella preparazione di medicamenti. Studia quindi le proprietà fisiche, chimiche, biochimiche e biologiche di farmaci di origine naturale, di sostanze medicinali, potenziali farmaci o potenziali sostanze medicinali. Inoltre, ricerca nuovi farmaci da fonti naturali.

I prodotti vegetali vengono utilizzati nel mondo medicinale: in tisane come droga polverizzata o intera, in preparazioni farmaceutiche (fitoterapici) come estratti in polvere, oppure anche in integratori alimentari e prodotti salutistici (nutraceutici) che però non sono ancora legislativamente riconosciuti.

Gli integratori alimentari in particolare favoriscono la condizione di benessere, coadiuvando le funzioni fisiologiche dell’organismo. Invece, il farmaco ripristina, corregge o modifica delle funzioni fisiologiche esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica. Invece le tisane sono preparazioni estemporanee in cui la droga viene utilizzata per preparazioni da consumare al momento. Le tisane si dividono in:

• Infusi: alla droga polverizzata si aggiunge acqua riscaldata. Viene lasciata in infusione 5-10 minuti poi direttamente assunta (tè).
• Decotti: la droga intera viene posta a ebollizione, poi si procede come per gli infusi.

Dunque, una pianta medicinale è ogni vegetale che contiene sostanze che possono essere utilizzate direttamente a fini terapeutici o preventivi, quindi come precursori per la sintesi di sostanze biologicamente attive. Invece, una pianta officinale è una pianta utile in campo farmaceutico, cosmetico, liquoristico o industriale. Per esempio, la Farmacopea Europea considera officinali solo alcuni tipi di amido, tra cui riso, patata, frumento e mais.

L’uso delle piante nasce con l’uomo e con l’istinto di sopravvivenza. Piante medicinali si iniziano a utilizzare già in tempi antichi in cerimonie mistico-religiose, come l’oppio. Già allora si utilizzano diverse piante e sostanze naturali (aglio, miele, cipolla, zafferano, ginepro) per curare malattie e per pratiche igieniche.

Nel 1700, poi, Linneo inserisce le piante nella sua classificazione gerarchica, in cui raggruppa tutti gli organismi in taxa (classi, ordini, famiglie, generi e specie). In particolare, il genere è un gruppo di specie con caratteristiche simili da ritenerle imparentate, mentre la specie comprende organismi strettamente imparentati per forma e colori di parte anatomiche, oltre che per produzione di molecole o per genetica. Linneo si occupa quindi di tassonomia, che è la scienza che studia la nomenclatura, la descrizione e la classificazione delle forme di vita.

Le droghe

La droga è la parte della pianta con il più alto tenore di principi attivi. Possono esserci diverse droghe in una stessa pianta. Il principio attivo è una molecola o un gruppo di molecole presenti nella droga che possiedono attività biologica o terapeutica.

Le droghe possono essere organizzate se contengono elementi cellulari che derivano dalle parti della pianta (foglie, radici, fiori o frutti) oppure non organizzate se non contengono elementi cellulari. Le droghe non organizzate sono:

• Balsami: miscele omogenee di resine e oli essenziali, parzialmente volatili e distillabili;
• Succhi: liquidi acquosi ricavati per spremitura, torbidi o colorati. Devono essere essiccati e stabilizzati prima del commercio;
• Latici: liquidi presenti in tubi laticiferi, che all’aria si rapprendono e imbruniscono. Contengono metaboliti secondari;
• Oli fissi: miscele di sostanze oleose, sono acidi grassi esterificati che possono irrancidire;
• Oli essenziali: liquidi untuosi, di odore gradevole, volatili e solubili in solventi organici. Si trovano nei peli ghiandolari o nelle droghe organizzate, da cui vengono estratti per distillazione. Le piante che li contengono nelle parti aeree sono piante aromatiche;
• Gomme: polisaccaridi complessi elaborati dalla pianta in seguito a lesioni, punture di insetti o modificazioni della cellulosa. Si rapprendono all’aria per ostruire le lesioni e impedire la fuoriuscita della linfa;
• Resine: elaborati complessi secreti all’esterno o in cavità interne, prodotte in caso di lesioni;
• Essudati: prodotti patologici che si riversano all’esterno dopo lesioni.

Fitocomplesso

La farmacognosia studia quindi i prodotti vegetali, che sono molto più complessi rispetto ai prodotti puri. Questa complessità è data dall’insieme di molecole diverse che agiscono grazie all’azione complementare dei singoli costituenti che le compongono (carboidrati, lipidi e proteine dal metabolismo primario; glicosidi, fenoli, terpeni e alcaloidi dal metabolismo secondario). Quando la matrice agisce con il bersaglio molecolare, si aggiunge un altro livello di complessità perché c’è interazione di più principi attivi con più bersagli biologici.

Il fitocomplesso è l’insieme dei componenti chimici di una pianta che ne determinano le proprietà terapeutiche. Questo risulta dalla combinazione di principi attivi con altre sostanze terapeuticamente inattive o con attività diversa, quindi è più complesso rispetto ai principi attivi presi singolarmente. Rispetto a un unico principio attivo, il fitocomplesso presenta dei vantaggi: ha effetto sinergico, migliore biodisponibilità, minore tossicità e molteplicità d’azione.

Dunque, il fitocomplesso viene utilizzato quando è più attivo e ha maggiore biodisponibilità rispetto al principio attivo isolato, quando i suoi costituenti sinergizzano tra loro e quando è desiderabile un meccanismo d’azione più aspecifico.

Infatti, i costituenti secondari della droga possono migliorare l’assorbimento quindi anche la biodisponibilità dei principi attivi. La biodisponibilità di un farmaco è il modo con cui si distribuisce nell’organismo: più un farmaco è biodisponibile più è in grado di raggiungere il sito bersaglio. Aggiungendo per esempio la procianidina B2 all’iperico viene aumentato l’assorbimento intestinale di ipericina, quindi aumenta anche la sua biodisponibilità (quindi raggiunge più facilmente il torrente circolatorio per esplicare la sua funzione).

I costituenti secondari permettono anche di limitare gli effetti collaterali e riducono gli effetti tossici e irritanti. Inoltre, visto che sono presenti più costituenti chimici, una pianta medicinale può anche esplicare più effetti biologici contemporaneamente rispetto ai principi attivi singoli. Quindi l’effetto terapeutico del fitocomplesso può essere additivo o maggiore rispetto alla somma dei principi attivi presi singolarmente perché i vari costituenti del fitocomplesso hanno azione sinergica e sono in grado di potenziare l’attività del principio attivo.

Per esempio, la piperina aumenta l’azione di alcuni principi attivi come la curcumina, di cui aumenta l’assorbimento ritardandone il catabolismo. La liquirizia, invece, rende meno tossico l’aconito perché diminuisce la concentrazione di aconitina che è un veleno. Inoltre, la corteccia di Salix alba ha un effetto analgesico e antinfiammatorio maggiore rispetto alla salicina pura. Anche un estratto grezzo di Ginkgo biloba ha un’attività antinfiammatoria maggiore rispetto ai ginkgolidi: perché il bilobalide e i flavonoidi glicosidici dell’estratto grezzo sinergizzano con il principio attivo.

Estrazione dei fitocomplessi

L’estrazione condiziona molto l’attività biologica e la composizione del fitocomplesso: è una tecnica che permette di usare diversi solventi con diversa polarità per mantenere i principi attivi presenti nella pianta. Permette quindi di ottenere un prodotto più facilmente dosabile e di più semplice somministrazione. Più la droga è polverizzata più aumenta la superficie di contatto con il solvente: è per questo che la droga prima dell’aggiunta del solvente viene spesso triturata, frantumata e polverizzata.

Poi avviene appunto l’aggiunta del solvente e i processi dell’estrazione che durano 4 ore: selezionare nella droga il fitocomplesso rispetto agli altri componenti inerti; concentrare i principi attivi; eliminare composti tossici sgradevoli. Terminata l’estrazione si ottengono due fasi: un precipitato non solubile sul fondo e il solvente sopra che si colora perché contiene alcuni principi attivi. Bisogna quindi filtrare con imbuto e carta da filtro e sottoporre nuovamente il filtrato a estrazione: solo così si può completamente estrarre la droga, che sarà quindi “esaurita”.

Quindi a questo punto si avranno il solvente contenente tutti i principi attivi e i fitocomplessi: bisogna polverizzarlo per renderlo più facilmente gestibile. Per il solvente si utilizza un evaporatore rotante: si mette il solvente sotto pressione, un palloncino ruota nel solvente e lo riscalda, così il solvente se è abbastanza volatile evapora. Salendo sotto forma gassosa, incontra il freddo dell’acqua che lo fa colare e viene quindi raccolto come solvente: la droga perdendo il solvente diventa nuovamente solida.

Questo processo, però, funziona al 100% solo se il solvente è etanolo, mentre l’acqua è difficile da eliminare quindi per l’acqua viene utilizzato il metodo della liofilizzazione in condizioni di temperatura molto bassa (-40°C) e sottovuoto. Inoltre, l’evaporatore rotante rischia di perdere dei principi attivi termolabili.

La resa quindi è la percentuale di sostanza che si riesce a estrarre dalla droga. In alcuni casi viene riportata nella Farmacopea, che riporta anche tutti i processi di estrazione delle varie droghe. Serve anche per stabilire se il processo di estrazione totale è andato a buon fine oppure se non tornano i conti con la resa. Comunque, in un farmaco non basta calcolare la resa ma bisogna anche standardizzare (titolare) affinché la droga contenga una concentrazione adeguata, definita e regolamentata di principi attivi.

Il solvente può essere puro se contiene una sola tipologia di molecola, oppure una miscela di solventi che concorrono ad estrarre il principio attivo. Il solvente deve essere scelto con cura perché si estrae dalla droga tutto ciò che è affine a questo. Inoltre, a seconda della diversa fase del solvente si ottengono estratti molto diversi.

Per esempio, se la ricerca parte da una droga incognita si utilizza il frazionamento bioguidato: utilizzo un solvente polare, un solvente apolare e un solvente intermedio tra i due. Quindi il solvente, per poter essere utilizzato deve avere determinati requisiti: selettività d’azione verso i principi attivi; inerzia chimica contro i principi attivi (non deve reagire con essi); potere di penetrazione (deve poter entrare nella droga); potere di solvatazione (l’interazione soluto-solvente non deve essere repellente); deve essere facilmente eliminabile dall’estratto; capacità di dilavamento (velocità di rimozione dalla droga: più è veloce, più rischia di non portare con sé tutti i principi attivi); eco-compatibilità (per facilitare lo smaltimento); sicurezza di impiego (meno tossico e volatile è, meglio è).

Tra i solventi puri utilizzati ricordiamo alcuni polari o idrosolubili come metanolo, etanolo, acqua e glicerina, e alcuni apolari come etere di petrolio, esano, etere etilico, diclorometano e cloroformio. Invece tra le miscele complesse troviamo oli grassi, vino e aceto.

Controllo qualità delle droghe

I fitoterapici sono prodotti a base di piante medicinali che devono rispondere a criteri di qualità, sicurezza ed efficacia. Per garantire queste caratteristiche è necessario che la droga venga standardizzata, quindi deve contenere una concentrazione di principi attivi ben definita e regolamentata, attraverso la titolazione di principi attivi. Inoltre, bisogna anche verificare l’assenza di contaminanti.

Per determinare la qualità della droga bisogna quindi effettuare l’identificazione botanica, che studia i caratteri fisici, organolettici e la morfologia microscopica e macroscopica per identificare eventuali sofisticazioni, muffe o microrganismi. Bisogna inoltre effettuare il test batteriologico per la ricerca di pesticidi, radioattività e metalli pesanti. Per effettuare tutti questi test bisogna tenere conto del luogo di coltivazione, del periodo di raccolta, della parte utilizzata, delle specifiche del lotto di produzione e delle indicazioni di utilizzo (se il prodotto è sconsigliato in presenza di alcune patologie o in gravidanza e allattamento).

La caratterizzazione macroscopica di una droga consiste nella valutazione della struttura caratteristica dell’organo vegetale che costituisce una droga (colore, odore, senso al tatto). Tra le strutture vegetali che vengono studiate troviamo fiori, erbe e sommità, frutti, semi, radici e:

• Fusti: erbacei o legnosi, si distinguono in base alle ramificazioni e alla disposizione dei fasci vascolari e delle foglie. Possono avere struttura primaria o secondaria e si distinguono in monocotiledoni (che hanno il tessuto fondamentale) e dicotiledoni (che hanno midollo e regione corticale);
• Cortecce: originano da tronco, radici o rami e possono presentare nella superficie esterna licheni, lenticelle, incrinature e solchi mentre nella superficie interna striature e solchi. La frattura può essere breve, fibrosa o granulare e la sezione trasversale si colora con floroglucinolo e HCl;
• Foglie e foglioline: sono costituite da una base che può essere stipolata (se presenta delle appendici) o non, un picciolo che può anche essere assente, e una lamina che viene distinta in base alla composizione, forma, ai margini, all’apice, alla superficie, alla sensazione al tatto e se presenta incisioni e nervature. Le foglie possono essere semplici (con la lamina indivisa), composte (con la lamina divisa in foglioline), composte palmati o composte pennate.

Invece, la caratterizzazione microscopica permette di determinare: le dimensioni e la forma di tessuti e cellule; le caratteristiche chimiche delle pareti cellulari; la forma e la natura chimica degli inclusi cellulari. Per effettuare ciò è necessario reidratare le droghe secche: le foglie vengono messe in camera umidificata, mentre le radici e le cortecce vengono bollite in acqua. Alcune specie vegetali possono essere riconosciute grazie agli stomi. Viene quindi studiato il numero stomatico cioè il numero di stomi per mm², il rapporto di palizzata cioè il numero di cellule a palizzata che stanno al di sotto di una cellula epidermica, e l’indice stomatico: I = (100*S)/(E+S) con S il numero di stomi sulla superficie fogliare ed E il numero di cellule epidermiche sulla superficie fogliare.

Dunque l’identificazione botanica è necessaria per identificare elementi estranei che contaminano le droghe e si differenziano in organi estranei (elementi della pianta madre che non costituiscono la droga) e materiale estraneo (elementi vegetali o minerali non provenienti dalla pianta madre). Questi non devono superare il 2% in peso rispetto alla droga e i limiti delle varie contaminazioni sono fissati dalle Farmacopee. Le contaminazioni sono causate da diverse sostanze:

• Parassiti;
• Metalli pesanti;
• Sostanze radioattive: le droghe devono provenire da aree di produzioni sicure;
• Microbiche (muffe e batteri): i limiti sono 10⁵ g per gli aerobi, 10⁴ g per i funghi, 10³ g per i Gram negativi e gli enterobatteri mentre Escherichia coli e Salmonelle devono essere assenti;
• Pesticidi, diserbanti e sostanze tossiche: possono causare intossicazioni acute o croniche al fegato e al cervello, oppure possono accumularsi nel tessuto adiposo ed essere cancerogeni. Per prodotti non inseriti nella Farmacopea i limiti si calcolano con la formula (DGA*M)/(MDD*100) con DGA la dose giornaliera ammessa, M la massa corporea in kg e MDD il consumo giornaliero di droga in kg;
• Micotossine: si possono sviluppare dopo un inadeguato essiccamento e immagazzinamento. Tra queste ricordiamo le aflatossine che sono metaboliti tossici prodotti da funghi e muffe che possono causare danni al fegato oppure sviluppare azione mutagena e cancerogena.

Le sofisticazioni sono modificazioni o alterazioni, casuali o fraudolente, della composizione di un prodotto mediante sottrazione anche parziale di un componente pregiato o aggiunta di un componente estraneo. Nelle sofisticazioni, per esempio, si può avere aggiunta di organi vegetali provenienti da piante diverse rispetto alla pianta madre: questa aggiunta di sostanze estranee ne altera la composizione e ne simulano la genuinità. Ci sono diversi tipi di sofisticazioni:

• Falsificazione che è la sostituzione completa del prodotto come l’olio di semi al posto dell’olio di oliva o la margarina al posto del burro;
• Alterazione che è la modificazione della composizione originale a causa di fenomeni degenerativi causati da batteri o da conservazione inadeguata;
• Contraffazione che è la vendita di prodotti industriali atti a ingannare il consumatore con nomi o marchi falsi come il pecorino venduto per parmigiano.

Rischi e tossicità delle droghe

I rischi sono causati da diversi tipi di fattori, che possono racchiudersi in 3 categorie distinte: relativi alla pianta, relativi al prodotto e relativi all’attività del prodotto sul paziente. Tra quelli relativi alla pianta ricordiamo la variabilità nei principi attivi e la presenza di sostanze tossiche e contaminanti. Tra quelli relativi al prodotto, invece, troviamo la presenza di contaminanti, eventuali sofisticazioni e la tecnologia