Appunti di farmacognosia (droghe, farmacocinetica e farmacodinamica).

Distribuzione del farmaco

La distribuzione del farmaco comprende tutti quei fenomeni che permettono di trasferire un farmaco dal sangue ai vari compartimenti dell'organismo. L'entità e la velocità di distribuzione permettono di ottenere una stima della concentrazione di farmaco in un determinato compartimento. Il rapporto tra concentrazione di farmaco in un tessuto e nel sangue all'equilibrio di distribuzione è K = C / C ed è diverso per ogni tessuto.

Lo spazio farmacocinetico in cui un farmaco si distribuisce è definito e viene chiamato VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE. Questo viene definito come il volume in cui dovrebbe essere sciolto il farmaco somministrato per raggiungere la stessa concentrazione che si trova nel plasma: indica l'entità ma non dove il farmaco è distribuito. Si calcola a distribuzione completata con V = dQ / C con C la concentrazione del farmaco nel plasma e Q la quantità di farmaco nell'organismo.

Più il volume di distribuzione apparente è elevato, più tessuti accumulano il farmaco. Più il farmaco ha affinità per i tessuti, più il volume di distribuzione è elevato e più bassa sarà la concentrazione plasmatica del farmaco. Il volume intracellulare è di 28L ed è costituito dall'acqua intracellulare in cui troviamo i farmaci liposolubili che sono entrati nelle cellule. Il volume extracellulare è invece 14L ed è costituito dai 10L dell'acqua interstiziale in cui rimangono i farmaci ionizzati e dai 4L del plasma in cui rimangono i farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli con alto peso molecolare. La velocità di distribuzione è determinata dalla permeabilità del farmaco ai capillari sanguigni e alle membrane e alla perfusione del tessuto. Quindi la distribuzione è influenzata da fattori relativi al farmaco, tra cui la sua solubilità e la.sua affinità per i tessuti. Infatti, come abbiamo già visto, un farmaco liposolubile si distribuisce facilmente nei tessuti, mentre uno idrosolubile attraversa con difficoltà le membrane cellulari. Ci sono inoltre alcuni fattori estrinseci che contribuiscono a differenze nella concentrazione totale del farmaco. Tra questi ricordiamo l'età perché con l'avanzare di questa l'acqua corporea totale diminuisce, mentre la percentuale di tessuto adiposo aumenta quindi la velocità di distribuzione diminuisce. Anche patologie o stati particolari influenzano la distribuzione (in gravidanza un farmaco può venire assorbito dal feto). Anche il legame saturabile con proteine plasmatiche influenza la distribuzione del farmaco perché determina una relazione non lineare tra dose somministrata e concentrazione del farmaco libero. Un elevato legame con le proteine rallenta l'eliminazione del farmaco, ne diminuisce la tossicità e.

aumenta l'intensità dell'effetto terapeutico. Tra queste proteine ricordiamo l'albumina che lega i farmaci acidi e l'a1-glicoproteina che lega i farmaci basici. La quantità di farmaco che si lega alle proteine dipende dalla sua concentrazione libera, dall'affinità per i siti di legame, dalla concentrazione delle proteine e dalla competizione con altri farmaci. Infatti, se due farmaci competono per il legame con le stesse proteine, uno può aumentare la concentrazione libera dell'altro rendendolo più biodisponibile. Una riduzione della concentrazione delle proteine plasmatiche causata da patologie (malattie epatiche o invecchiamento) può causare invece alterazioni nella farmacocinetica sviluppando reazioni avverse dose-dipendenti.

Le macromolecole e le molecole ionizzate trasportate dal flusso sanguigno al SNC incontrano un ostacolo, la BARRIERA EMATOENCEFALICA che è una parete costituita da cellule endoteliali e astrociti.

Questa blocca quindi il passaggio di molecole biologiche e farmaci, specialmente se grosse e con elevata carica elettrica e non liposolubili, grazie a un accollamento delle cellule endoteliali dei capillari avvolte ermeticamente dai prolungamenti degli astrociti. Dunque la barriera ematoencefalica serve per mantenere un ambiente costante per il cervello e proteggerlo da ormoni e neurotrasmettitori liberati per agire altrove e da sostanze estranee presenti nel sangue che potrebbero danneggiarlo. Alcune patologie o fattori annullano l'impermeabilità della barriera ematoencefalica: ipertensione, sottosviluppo dalla nascita, microonde, radiazioni, infezioni, infiammazioni, ischemia o traumi. METABOLISMO ED ESCREZIONE DEL FARMACO Il metabolismo di un farmaco consiste nella sua biotrasformazione, che può portare a metaboliti inattivi, metaboliti attivi con spettro farmacologico uguale a quello del composto d'origine, metaboliti attivi con spettro farmacologico diverso oppureanche metaboliti tossici. In alcuni casi la biotrasformazione può essere una BIOATTIVAZIONE che serve per attivare un profarmaco. Il FEGATO è l'organo principale del metabolismo dei farmaci perché è sede di intenso scambio di sostanze tra spazio extracellulare e intracellulare. Gli epatociti, cellule del fegato, sono infatti fornite di un gran numero di enzimi sul reticolo endoplasmatico o sui mitocondri che modificano il farmaco e possono portare a processi di fase 1 (FUNZIONALIZZAZIONE) e processi di fase 2 (CONIUGAZIONE). Una volta modificato, il farmaco viene secreto nel sangue ed eliminato con l'urine o riversato nella bile ed escreto attraverso le feci. Due parametri fondamentali dell'escrezione sono l'EMIVITA che è il tempo necessario a dimezzare la concentrazione della sostanza, e la CLEARANCE che è il volume plasmatico liberato dalla sostanza nell'unità di tempo. Questi determinano, per un farmaco, l'intervallo.

di somministrazione in modo che la cinetica di accumulazione rifletta quella di eliminazione.

La produzione dell'urina, insieme alla filtrazione del sangue, sono compiti svolti dal nefrone che è l'unità anatomica e funzionale dei RENI. Al giorno vengono prodotti all'incirca 1.5-1.8L di urina. L'escrezione avviene soprattutto a livello renale.

La BILE, invece, è un liquido di produzione epatica che agevola l'azione digestiva dei succhi pancreatici e neutralizza l'acidità del chimo. Inoltre, media l'eliminazione di sostanze attraverso le feci che hanno un elevato peso molecolare e grado di idrofilia.

FARMACODINAMICA17

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d'azione dei farmaci. Quindi a differenza della farmacocinetica che studia ciò che il corpo fa al farmaco, la farmacodinamica studia ciò che il farmaco fa al corpo. Serve dunque per identificare i siti d'azione dei farmaci.

delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula e anche per caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto. Quindi la farmacodinamica serve per determinare cosa succede quando il farmaco si trova nella giusta concentrazione al sito d'azione e le fasi che accadono per produrre l'effetto finale. INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE Il farmaco, per produrre il suo effetto, non agisce a distanza, ma deve interagire attraverso un meccanismo chiave-serratura con un RECETTORE: il loro legame è saturabile (ce n'è un numero limitato), stereospecifico e reversibile. Solo alcuni farmaci, tra cui quelli antitumorali, mutageni e antimicrobici, possono agire direttamente sul DNA senza interagire con dei recettori. Solitamente i farmaci peggiori sono quelli che hanno con il recettore un legame irreversibile quindi possono provocare effetti tossici e irreversibili. I legami reversibili sono quelli chimici, più deboli e facili da spezzare (legami ionici, ponti idrogeno, ecc.).interazioni Van der Waals e interazioni idrofobiche). I legami covalenti sono, invece, più forti quindi sono irreversibili. I recettori sono sempre altamente specifici: a ogni farmaco corrisponde un recettore diverso e complementare. La loro interazione è dunquestereospecifica perché i recettori devono possedere siti molecolari spazialmente ed energicamente in grado di legare gli specifici farmaci. Quindi il recettore lega il ligando ad alta affinità: più un farmaco è affine a un recettore, meno farmaco sarà necessario per scatenare la risposta. L'interazione farmaco-recettore viene schematizzata: R+X <--> RX che ha una K =[RX]/([R]*[X] che è la costante di equilibrio (costante di associazione o affinità) e una K =1/K che è la costante di dissociazione. Inoltre, si può anche calcolare il numero massimo di molecole di ligando che si possono legare, che corrisponde dunque anche al numero di siti di legame.

E di recettori: [R ] = [R]T+ [RX]. L'equazione fondamentale serve per correlare la concentrazione di farmaco alla concentrazione del complesso farmaco-recettore: [RX] = ([X]*[R ])T/ (K + [X]). Inoltre, troviamo anche la K che è la costante di velocità dellad onreazione che porta alla formazione del complesso, indica il tempo necessario araggiungere l'equilibrio e dipende dall'accessibilità del sito di legame al farmaco. Invece, la K è la costante di scissione del complesso, rappresenta il offtime di permanenza del complesso e dipende dal numero di legami deboli tra farmaco e recettore.

In base a come si legano al recettore e all'effetto che producono, i farmaci si dividono in:

AGONISTI: in grado di legarsi a un recettore ed evocare una risposta biologica. Hanno caratteristiche intermedie tra gli agonisti pieni e gli antagonisti perché danno comunque una risposta biologica ma impediscono agli agonisti di provocare una risposta

maggiore;AGONISTI PIENI: agonisti endogeni che provocano la massima risposta (dopamina);

ANTAGONISTA: in grado di legarsi a un recettore, non provoca alcun effetto biologico di suo ma impedisce all’agonista di legarsi al recettoreed evocare la risposta. A loro volta gli antagonisti si dividono in 2 diversitipi. Quelli competitivi sono reversibili e competono con l’agonista per ilsito di legame del recettore. Se aggiunti a un farmaco agonista non nemodificano l’efficacia ma ne diminuiscono la potenza. Quelli noncompetitivi possono competere con l’agonista e legarsi al recettore conun legame covalente forte e quindi irreversibile oppure legarsi allo stessorecettore dell’agonista ma su un sito diverso (MECCANISMOALLOSTERICO). Se aggiunti a un farmaco agonista non ne modificano lapotenza ma ne diminuiscono l’efficacia