Appunti Farmacologia, farmacocinetica e farmacodinamica

FARMACO DINAMICA

Un farmaco raggiunge il bersaglio con dei meccanismi d'azione e le variazioni funzionali che questo apporta. Un farmaco può essere stimolante o inibente, monofasico o bifasico, può avere un'incidenza costante o incostante, può avere un uso diverso locale/topico, regionale, sistemico in generale.

La farmaco dinamica ha un punto di vista temporale ossia un andamento che varia a seconda del tempo e della dose somministrata, quindi l'azione farmacologica non inizia subito ma ha una latenza che aumenta progressivamente nel tempo fino a raggiungere il suo effetto massimo che ne determina l'efficacia e si chiama ACME fino a diminuire poi del tutto.

Vi è un fattore dose-effetto che ha diversi tipi di andamento:

• Andamento rettilineo: aumento la dose aumenta l'effetto in modo lineare
• Andamento a S italica: aumento la dose ma nessun effetto, basta aumentare la dose di un minimo che gli effetti sono

molto spiccati, dopo di che posso anche aumentarli ma non aumenteranno

Andamento parabolico: somministro la dose e ho un effetto maggiore all'inizio che poi cala subito dopo

Finestra terapeutica: se si supera l'effetto massimo all'interno della curva di efficacia allora si rischia di raggiungere un effetto tossico, più grande è la finestra terapeutica meno vi è il rischio di raggiungere concentrazioni dannose

affinità: che è la capacità del farmaco di legarsi al recettore, sul questo esiste un numero totale di siti attivi disponibili a legarsi con il farmaco. I recettori sono responsabili della selettività dell'azione farmacologica, la struttura del farmaco, la sua dimensione etc. determina la sua affinità verso il recettore. Le proteine che formano i recettori hanno diverse funzioni:

• proteine regolatrici: mediano le informazioni provenienti dai neurotrasmettitori
• enzimatiche: i farmaci inibiscono

l'eliminazione del farmaco dal corpo o utilizzare un antidoto specifico.

Produzione di un nuovo recettore, il feocromocitoma è un esempio di farmaco antagonista poiché determina picchi pressori anche mortali.

ANTAGONISTI PARZIALI

Agonisti parziali → possono produrre un effetto massimo inferiore in seguito all'occupazione recettoriale completa, l'affinità di questi farmaci con il recettore è spesso elevata ma andando a occupare siti recettoriali liberi impediscono al ligando endogeno di legarsi al recettore quindi la curva (nel grafico) di effetto massimo è ridotto.

La capacità di un farmaco di dare inizio alla risposta biologica si riflette sull'asse delle y e da valori compresi tra 0 e 1 e l'efficacia massima tipica degli agonisti totali (pari a 1), tutti i valori compresi tra 0 e uno sono tipici degli agonisti parziali.

Effetto di un agonista parziale → nella cellula esistono due recettori, una forma inattivata e una attivata, il farmaco agonista parziale a basse dosi ha un'affinità

alla forma del recettore attivo, a questo punto il complesso che deriva dal legame con il ligando produce l'effetto farmacologico, nel momento in cui aumento le concentrazioni di farmaco è in grado di legarsi anche alla forma inattivata, dunque avremo il 50% del complesso ligando in forma inattiva e il 50% in forma attiva. Se utilizzo un agonista parziale posso limitare gli effetti avversi quindi questo è un vantaggio a livello clinico. Antagonismo chimico e fisiologico: non sono antagonismi fisiologici poiché non coinvolgono il recettore, in particolare nel caso chimico, nel caso del fisiologico invece questo da effetti meno specifici e meno facilmente controllabili di un antagonista recettoriale specifico, ad esempio, un infarto del miocardio può essere causato dall'aumento del tono vagale, in questo caso l'atropina che è un antagonista dell'acetilcolina che è il recettore del nervo vago, si può contrastare.l’infarto. A livello clinico è possibile costruire le curve relative alla dose del farmaco e alla risposta graduale data da questo, si chiamano curve dose-risposte e permettono di valutare la potenza e l’efficacia massima che sono caratteristiche tipiche di ogni farmaco, quest’ultima si riferisce alla concentrazione (EC50) o alla dose (ED50) necessaria per indurre una risposta che costituisce il 50% della risposta massima. Più la DE50 (dose) è minore più sarà potente il farmaco. La potenza del farmaco può dipendere o dall’affinità del farmaco rispetto al recettore o dalla capacità di accoppiamento intracellulare con il recettore. Più importante della potenza del farmaco c’è l’efficacia massima che rappresenta il grado di effetto massimo visualizzabile in un paziente, l’efficacia massima può dipendere dal modo di interagire con il recettore o dal sistema ligando-recettore.

La pendenza della curva è differente quando le curve molto ripide possono avere conseguenze cliniche importanti, se nella parte alta della curva ossia durante l'efficacia massima vi sono effetti collaterali importanti, quindi la pendenza della curva deve essere tenuta in considerazione e dipende dal fatto che un farmaco può avere la stessa funzione anche con metodi di azione differente, quindi la cooperazione di diverse azioni del farmaco può determinare un'andamento più ripido, oppure molti farmaci richiedono occupazione recettoriale completa prima di espletare la funzione farmacologia. Le curve graduali hanno delle limitazioni poiché non sono in grado di descrivere tutti quegli eventi che prendono il nome di tutto-nulla ossia o c'è o non c'è, inoltre per ottenere una curva graduale devo verificare la risposta del singolo paziente quindi per avere dati significativi dovrò produrre un numero di risposta dose-effetto.

graduale molto importante. In questo prendono parte le curve dose-effetto quantale che indicano la risposta all'interno di un gruppo di persone. La curva c può calcolare la De50 ossia la dose alla quale il 50% degli individui mostrano l'effetto quantale specifico, ma possiamo anche calcolare la Dt50 che è la dose tossica e la Dl50 ossia dose letale, tramite i valori ottenuti possiamo paragonare le potenze dei farmaci, oppure selezionare la modalità di azione di un farmaco che sarebbe l'indice di selettività e poi determinano il margine di sicurezza di un farmaco che si chiama indice terapeutico.

Indice terapeutico è dato dal rapporto tra la dose tossica DT50 e la dose massima DE50 ossia IT=DT50/DE50, la scelta di un farmaco con IT basso dipende dalla patologia.

Variazione di risposta ai farmaci le risposte osservabili tra i pazienti possono essere diverse, ci sono risposte:

• Idiosincrasiche sono risposte dovute ad esempio a differenze

farmaco che raggiunge il recettore. L'iporeattività si verifica quando la concentrazione di farmaco è troppo bassa per produrre un effetto terapeutico, mentre l'iperreattività si verifica quando la concentrazione di farmaco è troppo alta e può causare effetti indesiderati. L'ipersensibilità si riferisce alla risposta del sistema immunitario a un farmaco, che può manifestarsi come una reazione allergica. La tachifilassi si verifica quando un farmaco perde la sua efficacia dopo somministrazioni ripetute e ravvicinate nel tempo. Questo può essere dovuto a una diminuzione della sensibilità dei recettori o a un aumento del metabolismo del farmaco nel corpo. La tolleranza si riferisce alla diminuzione dell'effetto di un farmaco quando viene somministrato cronicamente. Questo può essere dovuto a un aumento del metabolismo del farmaco o a un cambiamento nei recettori sulla membrana che riduce la risposta al farmaco. In conclusione, le modifiche nella concentrazione di farmaco che raggiunge il recettore e i cambiamenti nella sensibilità dei recettori possono influenzare la risposta farmacologica.

Un ligando recettoriale endogeno è in grado di spodestare un farmaco a discapito di un altro per ottenere un vantaggio. Anche il livello dei recettori può essere importante per determinare diverse risposte farmacologiche. Ad esempio, se un paziente è cronicamente esposto a un farmaco, la cellula potrebbe stufarsi di essere continuamente legata a questo farmaco e potrebbe endocitare la parte di membrana in cui è presente il recettore per evitare l'iperattivazione del farmaco, ma potrebbe anche avvenire il contrario. Inoltre, la variazione nella risposta ai farmaci può essere data dall'efficacia di accoppiamento funzionale tra recettori e farmaco.

L'abuso di farmaci è considerato un impiego disapprovato dal punto di vista medico e sociale e avviene quando un paziente continua la ricerca e l'assunzione del farmaco per sua volontà di benessere e piacere. Il potenziale di abuso è correlato alla capacità di indurre benessere e alla via di assunzione.

Viene considerata dipendenza lo stato che si manifesta in seguito all'assunzione continua della sostanza di abuso e può essere: - Dipendenza psicologica: avviene subito dopo l'assunzione - Dipendenza fisica: sono effetti opposti a quelli desiderati - Tolleranza Le principali sostanze d'abuso sono: - Sedativi: - Oppiacei: tutti i derivati di morfina, eroina, metadone, codeina, etc. - Barbiturici: sedativi ipnotici - Alcool - Benzodiazepine - Stimolanti: - Amfetamine: agiscono a livello del sistema mesolimbico sul rilascio della dopamina a livello della sinapsi, danno forte dipendenza psicologica e minore fisica - Psicodislettici: LSD derivato da un fungo che può trovarsi spesso nei cereali, è in grado di indurre tolleranza ed è in grado di creare azione illusoria - Canapa: inducono dipendenza psichica e fisica anche se lieve - Xantine: è la caffeina ma anche la teofillina e sono in grado di dare dipendenza psicologica - Nicotina: induce

dipendenza fisica e psicologica

Selettività clinica e toss