Farmacologia generale e farmacognosia

LEGAME AI TESSUTI

Molti farmaci si accumulano nei tessuti a concentrazioni molto più alte che nei liquidi extracellulari e nel

plasma. Per esempio, nel corso della somministrazione a lungo termine con l’agente antimalarico chinacrina,

la concentrazione del farmaco nel fegato può risultare parecchie migliaia di volte più elevata di quella

plasmatica. Tale accumulo può essere il risultato di un trasporto attivo o, più frequentemente, di un legame.

Il legame dei farmaci ai tessuti solitamente avviene con i costituenti cellulari quali proteine, fosfolipidi o

proteine nucleari e generalmente è reversibile. Tale legame ai tessuti e l’accumulo in essi può provocare

anche tossicità a livello locale, come nel caso in cui si verifica un accumulo dell’antibiotico aminoglicosidico

gentamicina nel rene e nel sistema vestibolare.

Il farmaco si lega ai tessuti, alcuni dei quali fungono da deposito come il tessuto adiposo e l’osso (dentina

denti che contiene molto calcio nel bambino piccolo). Es. antibiotico tetraciclina si fissa ai bambini nei denti

dando una colorazione gialla che scompare quando finisce la somministrazione dell’antibiotico > farmaco

si stacca perché complessa il calcio e lo libera e i denti tornano bianchi.

I tessuti osseo e adiposo sono quelli a cui il farmaco si lega per fare da deposito. I farmaci lipofili hanno

affinità per il tessuto adiposo e quando questi farmaci servono per curare una malattia del SNC devono

passare la barriera ematoencefalica e una volta che l’hanno passata e molto velocemente funzionano,

esercitano il loro effetto, si ridistribuiscono ad altri tessuti che sono più congeniali di altri rispetto a loro. Se

loro sono altamente lipofili questo significa che il tessuto adiposo è il tessuto dove loro andranno.

Normalmente non si ha tossicità perché il tessuto adiposo è abbastanza inerte e quindi abbiamo la possibilità

di avere questo farmaco che magari resta lì per una settimana ma che non dà fastidio; quindi, non mi dà

effetti collaterali > questo è il caso dei barbiturici che sono molecole altamente lipofile, è il caso di alcune

sostanze lipofile come gli oppiaci e come il Fentanil. Il farmaco con la ridistribuzione e la collocazione nel

tessuto adiposo non esercita alcun effetto, non fa niente > lì non ci sono i recettori ai quali il farmaco si lega

(recettori per il GABA). Quindi sono rappresentati semplicemente dei tessuti come fonte di deposito del

farmaco.

Quello che è importante da capire è che la ridistribuzione in generale va a collocare il farmaco nei tessuti

dove il farmaco è più affine ma non dovrebbe dare una tossicità (usiamo il condizionale perché a volte

invece ci sono delle eccezioni).

In caso di assunzione cronica di warfarin si può assumere un FANS (es. per mal di testa) a un tempo minimo

di 6 ore di distanza dal warfarin (generalmente assunto verso fine giornata) per evitare che il FANS spiazzi

il warfarin e quindi il rischio emorragia. Le 6 ore servono per far sì che il FANS agisca e possa essere

eliminato prima dell’assunzione del warfarin.

ESCREZIONE DEI FARMACI

Il farmaco deve essere metabolizzato e dopo eliminato. I farmaci possono essere eliminati dall’organismo

non modificati quindi senza essere metabolizzati, oppure possono essere trasformati in metaboliti dal

metabolismo. Il metabolita è una molecola più idrosolubile, ha quindi meno occasioni di attraversare le

membrane e di svolgere le sue azioni. Voglio che il metabolita sia eliminato. Gli organi deputati

all’escrezione, ad eccezione del polmone, eliminano con maggiore facilità composti polari rispetto alle

sostanze caratterizzate da elevata liposolubilità. I farmaci liposolubili, quindi, non vengono facilmente

eliminati fino a quando non sono trasformati in composti più polari. Il rene è l’organo più importante per

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l’escrezione dei farmaci e dei loro metaboliti. Si possono eliminare farmaci anche attraverso il fegato (10%)

> feci. Il fegato biotrasforma il farmaco da una forma liposolubile a una idrosolubile > fegato butta nel

duodeno tramite la colecisti il farmaco idrolizzato, che non viene più assorbito e verrà eliminato con la massa

fecale. Le sostanze eliminate con le feci sono generalmente introdotte per os e non assorbite, oppure sono

metaboliti eliminati con la bile.

L’eliminazione avviene principalmente nel rene attraverso le urine (80%), in particolare nel nefrone (unità

del rene) avviene la trasformazione e l’attraversamento dell’ultima barriera e si va a collegare nel dotto

collettore e il farmaco è eliminato con le urine. La restante parte (10%) è data da altre vie di eliminazione,

come la via polmonare. Questa è la via che si esercita negli alveoli polmonari e riguarda i farmaci che

entrando per la via polmonare sono eliminati per la stessa via. Parliamo dei farmaci introdotti per via

inalatoria introdotti per uso sistemico > anestetici generali usati in sala operatoria, che vanno velocemente

nel sangue, agiscono attraversando la BEE (barriera emato-encefalica) e arrivando al cervello. Sono molto

lipofili e si ridistribuiscono al tessuto adiposo, poi sono eliminati per la stessa via con cui sono stati introdotti.

Tornano agli alveoli tramite il sangue, riattraversano bronchi e trachea e sono eliminati con l’espirazione. Ci

sono altre vie > molti farmaci possono essere eliminati con il sudore (dovremmo sudare tanto per eliminare

quantitativamente una quota sufficiente di farmaco per dire che non è più in circolo), con le lacrime, con la

saliva. La saliva sta diventando una matrice importante per il dosaggio di farmaci perché molti di questi

hanno nella saliva la stessa concentrazione che hanno nel sangue > prelievo di saliva invece che di sangue

per stabilire la concentrazione di farmaco nella saliva e quindi nel sangue > si fa il dosaggio di un farmaco

tramite la saliva. È più facile che questo abbia una motivazione forense, cioè, che sia più legato a delle

indagini tossicologiche che riguardano per esempio la possibilità di individuare se quel farmaco è stato

usato o no da quel paziente, magari se quel farmaco è una sostanza d’abuso. Quindi ci può essere la

possibilità di testare la presenza nella saliva di farmaci come appunto sostanze di abuso che vengono

utilizzate non come farmaci ma come appunto sostanze d’abuso. C’è anche la possibilità di dosare/eliminare

un farmaco attraverso i capelli. Sebbene l’escrezione nei capelli e nella cute sia poco rilevante dal punto di

vista quantitativo, metodiche sensibili che consentono la determinazione della presenza di farmaci in questi

tessuti assumono importanza in campo forense, che fa la differenza perché la possibilità di dosare nel

capello la presenza di un farmaco è molto legata ai farmaci d’abuso. Esempio della cocaina che può

rimanere nel capello fino a 1 mese > si può fare un’indagine per capire quanto la persona ha assunto

cocaina.

Quindi, idealmente, se parliamo di eliminazione nella maggior parte dei casi parliamo di urine. Naturalmente,

intanto che il farmaco resta liposolubile, quindi molto lipofilo, è difficile che venga eliminato; quindi, si ha

l’esigenza che il farmaco venga metabolizzato per essere trasformato da una condizione maggiormente

lipofila ad una condizione maggiormente idrofila.

Naturalmente le sostanze che vengono eliminate con le feci vengono di solito o introdotte per os e poi non

assorbite oppure metaboliti del farmaco che vengono escreti nella bile.

Anche attraverso il latte materno sono eliminati dei farmaci assunti dalla madre in questo caso > si consiglia

alle donne che allattano di non assumere farmaci che possono avere effetti tossici indesiderati sul bambino.

Il latte della mamma ha pH più acido del plasma e i composti basici possono essere leggermente concentrati

nel plasma.

Riassumendo>> Le sostanze escrete con le feci sono principalmente farmaci introdotti per via orale e non

assorbiti, oppure metaboliti del farmaco escreti nella bile o secreti direttamente nel tratto intestinale e non

riassorbiti. L’importanza dell’escrezione dei farmaci nel latte materno non è legata alle quantità che vengono

eliminate, ma al fatto che i farmaci escreti costituiscono una fonte potenziale di effetti farmacologici

indesiderati nel neonato. L’escrezione polmonare è importante principalmente per l’eliminazione degli

anestetici gassosi.

ESCREZIONE RENALE

L’eliminazione che passa per il rene assume una sequenza di 3 processi:

1. Filtrazione glomerulare

2. Secrezione tubulare attiva

3. Riassorbimento tubulare passivo

Il nefrone ha un glomerulo iniziale in cui passa il sangue, poi ha un tubulo prossimale primario, un’ansa e

un tubulo distale e poi il tutto passa nel dotto collettore che è quello che colleziona i liquidi che vanno a

formare le urine. Ovviamente durante queste 3 fasi succedono delle cose.

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• La filtrazione glomerulare nell’equilibrio farmaco legato – farmaco libero può

far passare solo il farmaco libero perché quello complessato alle proteine non

passa. Una delle malattie più gravi che possono riguardare anche persone giovani

è la proteinuria, cioè la presenza di proteine nelle urine ma a noi le proteine ci

dobbiamo tenere perché ci servono. Possiamo ad esempio perdere le albumine o

altre proteine fondamentali perché, se si altera il processo di filtrazione glomerulare

ed escono le proteine, vanno nelle urine e vengono eliminate, per noi è una cosa

gravissima perché il nostro sangue le deve trattenere. Quindi la proteina albumina,

come tante altre proteine, non deve essere filtrata ma deve restare dentro la

corrente del torrente cardio-circolatorio.

• Subito dopo c’è una secrezione nel tubulo prossimale che è attiva, il che vuol

dire che ci sono dei trasportatori che secernono (= fanno uscire dal sangue e

immettono nel tubulo). La secrezione nel tubulo prossimale porta nel dotto

collettore le cose che possono uscire. È attiva e quindi ci sono dei trasportatori,

quindi non vale per le proteine a meno che non abbia una malattia ma io immetto

in questa seconda fase la possibilità di eliminare delle cose.

• Ma poi c’è un’altra fase nel tubulo distale in cui avviene il riassorbimento tubulare passivo > vuol dire

che quello che è uscito attivamente, se è abbastanza lipofilo, ritorna dento passivamente; quindi, si

gioca sull’equilibrio tra la sua lipofilia e la possibilità di essere riassorbito in maniera passiva, cioè

senza dispendio di energia, di ATP. Se tutto questo funziona perfettamente noi avremo che anche

quello che esce poi vien