Appunti per il corso annuale di farmacognosia e farmacoterapia

M• N espresso a livello dei gangli del Sistema Autonomo

N l’influsso l’efflusso

Entrambi i sottotipi sono recettori-canale la cui attivazione permette di Na e diK (secondo gradiente di concentrazione). (α2 β δ ε)

Il sottotipo N è costituito da 5 subunità proteicheM α e β (α2β2 ο α3β3)

Il sottotipo N è costituito solo da subunitàN

L’acetilcolina nel SNC svolge un ruolo chiave nei processi di apprendimento e di memorizzazione.È molto presente a livello cerebrale e questo è coerente con il suo ruolo nei circuiti che:

• modulano la ricezione sensorialel’umore, l’attenzione l’eccitazione
• regolano eall’attività
• partecipano REM durante il sonnodell’energia
• regolano la conservazione→ recettori muscarinici

Sono così definiti perché vengono attivati dalla muscarina, un alcaloide presente in alcuni

funghivelenosi.Ne sono state distinte farmacologicamente 5 classi: M1, M2, M3, M4 e M5 presenti a livelloneuronale. M2 e M4 sono le classi fondamentali e diminuiscono la concentrazione di cAMPinibendo così il rilascio di CaIl recettore M2 è definito cardiaco perché è responsabile di quella minima attività parasimpatica alivello del cuore (è il SNA simpatico che agisce a livello cardiaco, aumentando frequenza e forza dicontrazione) e l’attivazione del parasimpatico è un’interazione che porta a una diminuzione delotteniamo dall’attivazione dei recettori beta 1;cAMP che è un effetto opposto rispetto a quello cheanche i canali del Na funzionano meglio se fosforilati e a livello delle cellule pacemaker cardiache.I recettori M3 sono importanti per la contrazione della muscolatura liscia e per la secrezionedelle ghiandole esocrine e contribuisce alla broncocostrizione.Gli agonisti muscarinici hanno effetti a livello di

cecità (glaucoma). Quando la pressione è troppo elevata dobbiamo bilanciare la pressione:

• blocchiamo il recettore beta facendo diminuire la produzione;
• facilitiamo il deflusso dell’umore acqueo prodotto attraverso il canale di Schiemm e la trama trabecolare;
• possiamo arrivarci tramite la contrazione del muscolo ciliare che si accorcia aprendo e facilitando la pervietà del canale di Schiemm e allo stesso modo attraverso la contrazione dello sfintere dell’iride: in questo caso la contrazione tende ad aumentare il diametro della trama trabecolare e quindi favorendo il flusso.

La contrazione del muscolo ciliare e del muscolo dello sfintere dell’iride è sotto il controllo dell’attivazione all’aumento dell’Ach colinergico e quindi porta del reflusso: aumentare la disponibilità oppure agire su dei recettori muscarinici a livello di queste terminazioni di muscolatura liscia facilita il reflusso di umore acqueo (serve

per curare glaucoma). Nel tratto gastrointestinale tutta la muscolatura è sotto il controllo parasimpatico: vedi la motilità gastrointestinale oppure le secrezioni salivari o gastriche; ci sono anche stimolazioni di ghiandole endocrine ed esocrine e anche la facilitazione all'evacuazione sia dei sistemi renali che gastrointestinale con il rilassamento degli sfinteri.

A livello del tratto genitourinario c'è la stimolazione del muscolo detrusore della vescica e il rilassamento del trigono e dello sfintere.

EFFETTI AGONISTI NICOTINICI

Per quanto riguarda gli agonisti nicotinici possiamo aspettarci un'attivazione generalizzata del SNC; dosi eccessive causano iperattivazione con coma, tremori, convulsioni.

Per quanto riguarda i recettori a livello del SN periferico li ritroviamo a livello dei gangli sia simpatici che parasimpatici e quindi se usiamo un agonista nicotinico noteremo un'attivazione di tutto il sistema nervoso autonomo; in base

recettori muscarinici che nicotinici• nicotina e lobelina provocano attivazione del tronco cefalico e della corteccia. A dosi elevatecausano tremori, vomito, stimolazione del centro respiratorio fino a convulsioni e coma- Sistema Nervoso Periferico:• gli agenti nicotinici sono in grado di attivare i recettori gangliari, causando potenzialid’azione nei neuroni post-gangliari sia simpatici che parasimpatici:- a livello cardiovascolare predominano gli effetti simpatici (cui contribuisce in manierasignificativa la midollare del surrene)- a livello gastrointestinale e urinario predominano gli effetti del parasimpatico (nausea,vomito, diarrea)- Placca neuromuscolare:• i recettori nicotinici della placca neuromuscolare sono simili ma non identici a quelligangliaril’applicazione diretta di agenti nicotinici a livello della placca causa depolarizzazione che dà• dell’intero muscololuogo a fascicolazioni forti• gli agenti che non vengono

idrolizzati rapidamente (come la nicotina stessa) causano un rapido blocco da depolarizzazione (paralisi flaccida).

INIBITORI DELLE COLINESTERASI

1. Inibitori reversibili
2. Inibitori irreversibili

• Alcoli quaternari
• Composti organofosforici

• Edrofonio
• Isofluorofato
• Ecotiopato

• Esteri carbammici
• Fisostigmina
• Neostigmina
• Piridostigmina

• Tacrina
• Donezepil

Edrofonio: si lega reversibilmente, senza formare legami covalenti, al sito attivo dell'enzima. d'azione Durata 2-20 minuti

Esteri carbammici: si legano reversibilmente al sito attivo dell'enzima, causandone la carbamilazione, analogamente alla acetilazione da parte dell'acetilcolina. L'idrolisi dell'enzima carbamilato è molto più lenta (30 minuti-6 ore) dell'isofluorofato Inibizione della AChE ad opera (inibitore irreversibile). Riattivazione da Pralidossima.

Analizziamo le droghe attive sulla trasmissione colinergica → fava

del CalabarSeme di Physostigma venenosum.Il principio attivo è un alcaloide (è un eterociclo) tra cui la fisostigmina: è un classico inibitorereversibile delle colinesterasi.dell’AchAumenta la disponibilità a livello di tutte le terminazioni colinergiche, quindi un utilizzosistemico di molecole di questo tipo è abbastanza pericoloso perché le stesse terminazioni a livellodella placca neuro-muscolare verranno iperattivate, con contrazione eccessiva della muscolatura.l’utilizzoInfatti del principio attivo è un utilizzo topico, cioè locale ad esempio a livellodell’occhio: la fisostigmina viene usata nei colliri per il trattamento del glaucoma dato cheflusso dell’umoraumenta disponibilità di Ach facilitando il acqueo.Tradizionalmente è usato per trattare costipazione, epilessia, colera e tetano e in Africa comeveleno di giustizia: i soggetti che rigurgitavano i semi venivano considerati innocenti.

La possibilità di sopravvivenza aumentava se i soggetti non masticavano le fave. È una molecola che passa la barriera ematoencefalica: la tossicità di questa molecola è data dalla possibilità della paralisi della muscolatura involontaria, in particolare quella respiratoria. → noci di betel Seme di Areca catechu. Principio attivo è la arecolina ed altri alcaloidi (eterociclo con N). L'arecolina è tossica perché potenzialmente cancerogena ed è un agonista colinergico che può attivare sia recettori muscarinici che nicotinici (a differenza dell'Ach darà effetti prolungati perché non viene rimossa dal terminale tramite degradazione). Le intossicazioni sono causate da un'eccessiva ed esagerata risposta parasimpatica (salivazione, lacrimazione, nausea vomito, disturbi visivi, colica addominale, diarrea, broncospasmo, bradicardia, ipotensione) e va trattata con atropina in dosi sufficienti ad