appunti di endocrinologia

- ENDOCRINOLOGIA -

GENERALITA’

ENDOCRINOLOGIA: scienza che studia le relazione sio-patologiche tra le ghiandole a secrezione endocrina e

l’organismo, attualmente si evita di parlare di ghiandole, ma si preferisce strutture in grado di rilasciare sostanze in

circolo.

ORMONI: molecole prodotte da tessuti che svolgono il loro ruolo in sedi molto distanti. I tessuti secernenti possono

essere ghiandole propriamente dette (surrene, ovaio) e strutture non propriamente ghiandolari (cuore, tessuto adiposo).

SISTEMA ENDOCRINO: network che mette in comunicazione l’organismo. Ha come struttura centrale l’asse

ipotalamo-ipo sario che si integra con le rete molto veloce del sistema nervoso (collegato tramite l’ipotalamo e la

corteccia che rilascia i releasing hormones) e il più lento sistema immunitario (collegati tramite il timo). SI parla infatti di

sistema endocrino-neuro-immuno-psicologico perché si è visto che condizioni pressanti attivano l’asse dello stress,

deprime il SI e altera le percezioni del SN.

FUNZIONI: serve in acuto ad adattare l’organismo all’ambiente, mentre lo stress cronico porta ad alterazioni

patologiche delle secrezioni ormonali.

• equilibrio idroelettrico e acido-base (omeostasi interna)

• metabolism glucidico

• pressione arteriosa: adrenalina, cortisolo

• temperatura corporea

• sviluppo somatico : GH

• sviluppo psicosomatico: ormoni tiroidei percui in Italia negli anni ’80 è stato introdotto lo screening neonatale

(prelievo di sangue entro il 3° giorno) per vedere TSH e ft4 per evitare il cretinismo endemico da carenza di iodio

• funzione riproduttiva

• metbaolismo

ORGANIZZAZIONE SISTEMA ENDOCRINO: ghiandole (fegato) o singole cellule sparse (sistema GI) secernono

l’ormone che viaggia spesso tramite il sangue, anche se esiste anche la secrezione paracrina (cellule del Leydig che

secerne testosterone che raggiunge direttamente la cellula del Sertoli) e autocrina (le cellule del Leydig produce

testosterone e si inibisce da sola), e raggiunge l’organo bersaglio che esibisce un recettore transmembarana o

citosolico altamente speci co per l’ormone e che trasdurrà il messaggio. Le tempistiche del sistema endocrino sono

intermedie tra i ms del nervoso e i giorni/settimane dell’immunitario ma è nemente regolato dal feedback-negativo

ossia l’ormone prodotto risale no all’ipotalamo per inibire i releasing-hormones.

SISTEMA NEUROCIRINO: il sistema endocrino è gerarchico con l’adenoipo si al veritice che converte impulsi elettrici

dalla corteccia in segnali endocrini. I nuclei dell’ipotalamo sono irrorati da un sistema arterioso all’interno del quale

vengono riversati i releasing-hormones e da qui esce una vena detta portale perché si ris occa in un reticolo venoso

irrorante l’ipo si che ricevendo questi ormoni secernerà poi gli ormoni ipo siari.

IPOFISI

GENERALITA’

ADENOIPOFISI: composta per il 50% da cellule GH-secernenti, che assieme alle cellule gonadotropine-secernenti sono

le più sensibili ai traumi (soprattutto vascolari); le meno rappresentate ma più resistenti sono quelle del ACTH e TSH.

PATOLOGIE DELL’ADENOIPOFISI:

IPOFISI

Normalmente ha diametro massimo di 1 cm ed è accolta nella sella turcica. L’adenoipo si è più scura con cellule

baso le scure e acido le chiare raccolte in nidi detti pattern di aggregazione racchiusi da tessuto stromale; mentre la

neuroipo si è chiara. Hanno dunque tintorialità di erente, inoltre nella colorazione si inserisce anche anticorpo mirato

per l’ormone singolo di modo da capire se l’adenoma è secernente e di quale ormone.

IPERPITUITARISMO

Cause: la causa principale è la’denoma, raramente iperplasia o carcinoma, ancora più rara la forma derivante

dall’ipotalamo.

IPOPITUITARISMO

Cause: principalmente quelle ipo siarie:

Agenesia: sella vuota

• Sindrome di Sheehan: distacco prematuro di placenta normalmente inserita che porta ad emorragia e CID

• Anomalie genetiche

• Cisti della tasca di Rathke

• Apoplessia ipo siaria

• Ischemie

• Emorragie per traumi cranici

• Infezioni, in ammazioni

• Interventi chirugici

• Tumori, terapia radiante

•

Secondariamente derivante da neoplasie dell’ipotalamo: gliomi, metastasi del carcinoma mammario, craniofaringiomi

ossia neoplasie benigne soprasellari tipicamente giovanile di forma cistica e raramente solida composta da

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raggruppamenti di cellule epiteliali di tipo malpighiano (residui dalla tasca di Rathke) che danno azione compressiva

sulle strutture circostanti portando a ipofunzione ipo siaria.

FORME NON-NEOPLASTICHE

1. Malformazioni (agenesia, ipoplasia, sella vuota) quest’ultiam è rara ma non dà sintomatologia perhchè è

un’ipo si schiacciata

2. Forme genetiche: mutazione genetica che dà de cit funzionale dell’adenoipo si

3. Sindromi genetiche associate a quadri neurologici (displasia setto-ottica, Sindrome di Prader-Willi, Sindrome di

Kallmann, Sindrome di Lawrence-Moon-Bidel)

4. Lesioni vascolari (Aneurismi, Emorragie, Sindrome di Sheehan post-partum)

5. In ammazioni granulomatose (Ipo site linfocitaria, Istiocitosi X) di coltà ad entrare in pubertà

6. Disordini metabolici (Emocromatosi, malnutrizione) i prodotti dell’adenoipo si e dell’ipotalamo sono proteine o

loro derivati, quindi al dieta vegana potrebbe compromettere la sua secrezione (ipopituitarismo grave e

amenorrea)

7. Forme iatrogene (terapia radiante, farmaci)

8. Forme psicogene (anoressia nervosa)

9. Forme traumatiche

FORME NEOPLASTICHE

IPO-PITUITARISMO: parziale

1. può essere (unitopico dove manca 1 solo ormone, o pluritropico se ne mancano più

panipopituitarismo

di 1) oppure

IDOPATICO

SECONDARIO

A strutture adiacenti, tumori endosellari comprimenti

• Tumori

• Craniofaringioma

• Glioma, meningioma, pinealoma

• Disordini in ltrativi

• Sarcoidosi, amocromatosi

• Istiocitosi X

• Trauma cranico

• Terapia radiante

• Ipo site

• Iperprolattemia

•

2. IPER-PITUITARISMO

ADENOMA IPOFISIARIO benigni

La maggior parte di questi tumori sono (a crescita lenta non invasiva) i pochi rimanenti

rapida crescita

sono a ipersecernente

Se l’adenoma è ci sono sintomi evidenti ad esempio il GH se è pre-pubertà darà

non è funzionante,

gigantismo, se è post-pubertà acromegalia. Se l’adenoma la patologia si

manifesta perché al sua presenza schiaccia le strutture vicine (ipofunzione)

La classi cazione di Hardy le divide in:

intrasellari

• (distinti in adenomi funzionanti e non funzionanti),

sovrasellari

• (non derivano dall’ipo si ma la comprimono),

invasive.

•

TUMORI INTRASELLARI: 15-20% sono adenomi ipo siari che possono essere micro- o macro-

adenomi cuto diametro di 1 cm, i micro si trattano con terapia farmacologica, mentre i macro si

trattano chirurgicamente. Esiste anche l’altra distinzione in secernenti e non secernenti. La forma

più frequente è il macroadenoma prolattina-secernente.

MICROADENOMI: più frequenti, danno sintomi endocrinologici, specialmente PRL-secernenti,

raramente danno compressione

MACROADENOMI: avendo estensione craniale sono più soggetti ad alterare il decorso dei vasi

infatti si deve osservare bene il rapporto che ha con seni cavernosi (che in sezione conale

dovrebbe essere presente sia a destra che a sinistra del cerchio-carotide) e sifoni carotidei

Crescita: sono lesioni intrasellari che se di crescita veloce possono sfociare in divaricazione del

seno cavernoso con alterazioni del decorso di a. cerebrale anteriore, oppure dare compressione

del chiasmo ottico (con emianopsia biltemporale, disturbo del visus), divenire extrasellare e

invadere il terzo ventricolo dando ipertensione endocranica con chiusura dei forami

interventricolari di Monroe e dando il sintomi della cefalea, oppure addirittura scavalcare il seno

cavernoso con in ltrazione del clivus; se invece la crescita è lenta si ha lo slargamento del

pavimento sellare

fi fi fi fi fi ff fi fi fi fi fi fi ffi fi fi

Complicanze: calci cazione o emorragia tipica dei macroadenomi che ricalcherebbe il quadro

clinico dell’emorragia subaracnoidea potenzialmente mortale, si diagnostica valutando la

di erenza tra T1 e T2 dal momento che la metaemoglobina se è intracellulare è iperintensa in T1 e

ipointensa in T2, dunque c’è diagnosi di emorragia subaracnoidea se la T1 è bianca e la T2 no.

Anche la TAC può giungere alla stessa diagnosi, ma solo nelle fasi precoci con la stessa

metodologia

Follow-up: serve anche per evidenziare di erenza ed evoluzione pre- e post- intervento

chirurgico, si possono evidenziare nel post l’obliterazione del seno sfenoidale, l’ematoma, delle

lacune simil-cistiche per la riduzione di volume del tumore, la deviazione della struttura nella

direzione opposta a quella che la obbligava a prendere il tumore. tutti non secernenti

TUMORI EXTRASELLARI: non essendo di origine endocrina sono tra cui i

craniofaringiomi che porta a ritardo della crescita e della pubertà, danno tutti compressione

dell’ipo si che dà sintomi di ipofunzione, meningiomi, gliomi

diagnosi:

lesioni focali della ghiandola

• avvallamento del piano sellare

• modi ca della convessità del pro lo

• deviazione del peduncolo

• asimmetria di seni cavernosi o dei sifoni carotidei

•

dunque se questa dovesse avere morfologia normale (anche se schiacciata) non si tratta di

adenoma, infatti non va confuso ad esempio con il mucocele (patologia malformativa del seno

sfenoidale con distensione della cavità per accumulo di secreto mucoso) che erodendo il

pavimento della cavità sellare spinge l’ipo si verso l’alto. Sono lesioni a crescita lenta e sono

riscontrabili in T1 o T2 pesata facendo ben attenzione all’acquisizioni successive dopo il MdC

(osservare le di erenze nelle curve di potenziamento, ossia di come varia nel colore ogni singola

regione in relazione al tempo, se una zona dovesse avere curva di potenziamento più bassa del

normale devo pensare ad un adenoma) perché l’adenoma essendo irrorato diversamente dal resto

della ghiandola si colora più lentamente (resta più grigio), anche se nelle acquisizione

contrastogra che più tardive viene coperto dalla brillantezza del resto della ghiandola.

ADENOMA: capsula

lesione delimitata da molle e gelatinosa (non c’è stroma reticolare), se non

ha capsula è una proliferazione iperplastica. Il contenuto della capsula è biancastra al massimo

con qualche piccola emorragia. Microscopicamente ci sono i nidi e l’aspetto è monomorfo e

monotintoriale, si vede se è un adenoma secernente con l’immunoistochimica vedendo se ci sono

PRL 65%, GH 20% densely

granuli scuri dentro le cellule. In ordine di frequenza sono: (distinti in

sparsley

a crescita lenta e meno invasivi e in età precoce a seconda della distribuzione

ACTH 10% , non secernenti 25%.

dell’immunoistochimica con citocheratina CAM 5.2), CI sono

delle mutazioni genetiche che portano agli adenomi tra cui ricordiamo

MEN-1 (Sindrome di Wermer) locus menin (per l’oncosoppressore menina) sul cromosoma

• 11: adenomi ipo siari, iperplasia cellule C tiroidee, iperplasia/adenomi paratiroidei,

iperplasia/adenomi/carcinomi isole pancreatiche, iperplasia corticosurrenalica

Mutazione GNAS: per la subinità alfa della proteina G trasducente per adenilato-ciclasi e

• cAMP che essendo costituitivamente attiva porta a iperproliferazione cellulare

Mc Cune Albright:

Sindrome di osteite brosa disseminata, pubertà precoce,

• tireotossicosi, adenomi ipo siari

Sindrome di Carney: nevi blu, lentiggini pigmentate sula cute del volto e tumori multipli

•

IPERSTATURISMO

aumento della statura sopra il 97 percentile della popolazione

Cause:

Non endocrine:

• Alta statura costituzionale

• Alt statura sindromica: Klinefelter, Marfan, Mc Cune Albright, omocistinuria

Endocrine:

• Microsomia fetale: per madre diabetica

• Ipertiroidismo

• Sindromi virilizzanti

• Eccesso di GH:…

ff fi fi fi ff fi fi fi fi fi ff

fi somatostatina

GHRH: è il releasing hormone del GH secreto a livello ipotalamico. La ha e etto di

soprrimere la produzione di GH. La sua secrezione è inibita dal Gh stesso per il feedback-

negativo

GH: codi cato da un gene sul coromosoma 17 costituito da 191 amminoacidi ma possono avere

22 kDa

vario peso molecolare le cui pirncipali sono da 20 e da di cui l’ultima è la forma più

e cace (infatti è quella che si dosa e quella che si somministra nella terapia sostituiva) secreto in

pulsatile

maniera il risposta alla medesima modalità di rilascio di GHRH da parte dell’ipotalamo,

mattino

si è visto che il picco massimo si ha nelle prime ore del e si hanno diversi picchi notturni

il che coincide con le valli di minimo rilascio della somatostatina SRIF che è un inibitore del

rilascio di GHRH. Il recettore citochinico è citosolico una proteina glicosilata transmembrana che

lega 2 molecole per la dimerizzazione e l’autofosforilazione e trasduzione con chinasi JAK e

epatiche

proteine STAT. Questo recettore si trova sulle cellule che producono

IGF-1(somatomedina) ed è questo che ha più azioni tra cui la crescita perché raggiunge la

meta si delle ossa lunghe (Sindorme di Laaron da de cit di IGF-1), è un ormone diabetogeno

etc…

DOWN-REGOLATION: la trasduzione tende a spegnersi se c’è legame contintuativo ligando-

recettore, un esempio è la terapia della pubertà precoce ossia la somministrazione del GnRH che

resta legato al recettore del GH e che se all’inizio abbiamo la stimolazione poi abbiamo la down

regulation.

GIGANTISMO: età evolutiva

Iperstaturismo da adenoma ipo sario ipersecernente insorto in

cause: primario:

1. gigantismo (raro) non c’è un particolare organo bersaglio;

secondario:

2. gigantismo (il più frequente) che colpisce l’adenopio si accompagnandosi anche

a iperprolattinemia che causa nella donna a oligomenorrea e nel maschio impotenza;

terziario:

3. Gigantismo (rarissimo) derivante da adenomi ectopici o ipotalamici.

diagnosi: I livelli di GH sono nomali, i livelli di IGF-1 sono elevati o normali, c’è permanenza di GH

elevato anche dopo somministrazione di OGTT (il glucosio dovrebbe abbassare i livelli di GH),

l’età ossea coincide con l’età anagra ca (studio di come l’organismo matura in base ai livelli

ormonali), la crescita è armonica ossia l’indice cromico (altezza busto/statura per 100) è

regolarmente attorno a 97.

terapia: Si cura con terapia ormonale se si tratta di microadenoma, con asportazione chirurgica

se si tratta di macroadenoma.

ACROMEGALIA: post-pubertà

quando l’adenoma insorge e lavora per 20 anni prima che possa avere e etti

(sintomi) che sono fanno poi giungere alla diagnosi a circa 40-50 anni. Ha prevalenza di

1-9/100.000 e dà alta mortalità perché è una patologia multisistemica.

cause:

primaria: Gs

1. (rara) consiste nella mutazione nella catena alfa della trasducente per adenilato-

ciclasi e cAMP;

secondaria

2. (principale): per adenomi ipo siari, più raramente per adenocarcinomi o per

adenomi ectopici;

terziaria eutopica: amartoma, ectopica:

3. (rarissima): può essere ganglio neuroma o

carcinoidi, microcitoma, adenoma surrenalico, feocromocitoma.

associa MEN1 Sindrome di MC Cune Albright

Si generalmente a o (pubertà precoce, displasia

scheletrica, macchie ca ellatte)

Segni: Aumento delle dimensioni delle estremità (da cui deriva il nome)

• Bozze frontali, ingrandimento mandibola con problemi masticatori, diastasi dentaria

• (allontanamento), macroglossia

Iperidrosi e seborrea

• Iniziano a stare strette scarpe ed anelli

•

Complicanze:

Visceromegalia: gozzo, ispessimento cute,

• Disturbi del sonno (apnee notturne), dell’umore, cefalea

• Alterazione del visus per compressione del chiasmo ottico

•

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Atralgie per aterosclerosi

• Ipertensione e insu cienza cardiaca perché il GH causa ritenzione idrica

• Disfunzione erettile e calo della libido; amenorrea, galattorrea, irsutismo

• Ipogonadismo opogonadotropo: per schiacciamento delle altre cellule dell’ipo si.

•

Diagnosi: GH

c’è diagnosi certa se il dosaggio di (a prelievi ognuno distanti 30 min a digiuno)

2,5 ng/mL, 75g di glucosio

supera interessante anche lo stesso test dopo somministrazione di

xos o test OGTT, dove siccome il GH è un ormone controregolatore dell’insulina allora se dopo il

1ng/mL

glucosio che causa ipoglicemia, il GH non viene soppresso sotto allora c’è malattia. Se il

IGF-1

paziente è diabetico si esegue anche il dosaggio di che a di erenza del GH non ha

secrezione pulsatile dunque non è necessario fare i 5 punti. Altri test che si possono fare sono il

dosaggio di altre tropine come testosterone, progesterone, cortisolo, ormoni tiroidei; oppure il

test dell’età ossea dove si valuta con l’RX la mano con cui non si scrive e si paragona alle

radiogra e di persone con la medesima età anagra ca

Terapia: microadenomi analoghi della somatostatina

per i la terapia farmacologica è a base di

antagonisti del GH; macroadenomi

come octreotide e lanreotide oppure di mentre per i si

radioterapia e neurochirurgia

esegue

IPOSTATURISMO

de cit pediatrici

cause: