Appunti Endocrinologia

Introduzione al sistema endocrino

Il sistema endocrino viene definito come un sistema integrato di più organi a diversa origine embriologica (quindi possono essere epiteli, mesenchimi ecc.) in grado di secernere ormoni direttamente nel torrente circolatorio (e non in un sistema aperto come può essere la bocca dove le ghiandole salivari sono un esempio di sistema esocrino dove una ghiandola secerne all’esterno o come le ghiandole lacrimali); gli ormoni sono in grado di agire su cellule bersaglio vicine o distanti.

Esso è un sistema di comunicazione complesso che, integrato con il sistema nervoso ed il sistema immunitario, mantiene l'armonia di tutte le funzioni di un organismo controllando l'omeostasi (mantenimento delle condizioni fisiologiche): controlla quindi numerose funzioni essenziali alla sopravvivenza dell’individuo, alla sua crescita ed al mantenimento della specie.

Funzioni del sistema endocrino

Le principali funzioni del sistema endocrino sono:

• Mantenimento dell’equilibrio fisiologico e risposta a stimoli interni ed esterni.

Gli ormoni hanno un ruolo importante nel mantenere le principali costanti biologiche dell’organismo come la temperatura (ad esempio se fa freddo il sistema endocrino interviene per fare in modo che l’organismo risponda al freddo), l’equilibrio acido-base ed elettrolitico (lo ione calcio nel sangue è quello che risulta maggiormente regolato, infatti ogni volta che si sorpassano i limiti fisiologici del calcio sostanzialmente il sistema endocrino interviene a ripristinare i livelli normali), il bilancio energetico e la pressione arteriosa, adattandosi alle modificazioni dell’ambiente interno ed esterno come lo stress, i traumi, il digiuno e le infezioni.

• Interviene nello sviluppo e crescita.

La crescita e lo sviluppo sono regolati dall’azione combinata di più ormoni: GH (=Growth hormone, ormone della crescita) deputato alla crescita armonica del corpo, ormoni tiroidei per il sistema nervoso centrale, ormoni steroidei, PTH e vitamina D per il sistema scheletrico e regolazione del calcio.

• Riproduzione.

Neurormoni, tropine ipofisarie e ormoni sessuali regolano la gametogenesi, lo sviluppo delle gonadi, dei caratteri sessuali secondari e del comportamento sessuale ed intervengono anche nel mantenimento della gravidanza, nel parto e nella lattazione.

• Metabolismo.

Gli ormoni sono importanti regolatori del ricambio energetico e del metabolismo intermedio, intervenendo nelle vie metaboliche glucidica, proteica e lipidica e nel ricambio idrico e minerale.

Ghiandole endocrine

Le componenti basilari del sistema endocrino sono le ghiandole endocrine che producono gli ormoni che andranno ad agire sugli organi bersaglio (quindi quest’ultimi possono essere molto distanti dalla ghiandola d’origine oppure molto vicini) ed hanno alcuni aspetti morfologici in comune come ad esempio l’essere costituite da cellule con capacità secretoria, generalmente associate in cordoni, ammassi, alveoli o follicoli: tali cellule specializzate possono essere presenti come componente minoritaria nell’ambito di altri organi non endocrini, costituendo il sistema endocrino diffuso.

A differenza delle ghiandole esocrine, le cui secrezioni raggiungono direttamente le sedi in cui devono agire, le ghiandole endocrine sono prive di dotti secretori e riversano gli ormoni direttamente nel sangue, dal quale vengono trasportati agli organi ed ai tessuti di tutto l'organismo in modo da agire su specifiche cellule bersaglio. Inoltre, esse non sono anatomicamente legate tra loro (diversamente da quanto avviene per i sistemi cardiovascolare, renale e digestivo) e sono distribuite in tutto l’organismo.

Ipofisi

N.B. L’ipofisi è la ghiandola regina di tutto il sistema endocrino in quanto regola la funzione di tutte le altre ghiandole ed è regolata dall’ipotalamo. Tale ghiandola è formata da adenoipofisi e neuroipofisi.

I follicoli sono delle strutture tondeggianti con delle cellule e una massa centrale che (es. ghiandola tiroidea). Gli ammassi (es. testicolo) dove le cellule testicolari sono quelle cellule che producono il testosterone (cerchiate in blu), si trovano nell’interstizio tra le strutture tubulari e li formano gli ammassi. Gli alveoli in cui normalmente la parte centrale non è riempita. Ultimo caso cellule che formano cordoni.

Meccanismi di regolazione del sistema endocrino

Gli ormoni sono molecole sintetizzate e secrete dalle cellule endocrine, che vengono immesse in circolo ed esercitano il loro effetto biologico su cellule bersaglio a variabile distanza. L’azione sulle cellule bersaglio è determinata dalla presenza, in queste cellule, di recettori specifici per quel dato ormone. Il legame ormone-recettore innesca una “risposta cellulare” che varia da cellula a cellula in maniera dipendente dal programma genetico espresso dallo specifico stipite cellulare.

Un ormone può avere molte funzioni all’interno dell’organismo e ciascuna funzione è regolata da molti ormoni; essi vengono classificati sulla base della struttura chimica o sulla base della loro solubilità. Qui vediamo i principali ormoni che si conoscono ad oggi. In base alla struttura chimica vengono classificati in polipeptidici (peptidi, proteine a peso molecolare variabile di cui alcune molto piccole con pochi amminoacidi e altre con una struttura molto più complessa e anche le glicoproteine con un gruppo glucidico), in ormoni steroidei (sessuali, regolatori del metabolismo, ecc.), ormoni derivati da amminoacidi con struttura molto semplice in cui gli amminoacidi vengono modificati con delle reazioni enzimatiche e gli ormoni derivati da acidi grassi polinsaturi (come le prostaglandine, i leucotrieni ed i trombossani).

Classificazione degli ormoni

Dal punto di vista della solubilità vengono classificati in liposolubili e idrosolubili. In particolare, i liposolubili hanno la caratteristica di riuscire ad attraversare le membrane cellulari (tra questi sono molto importanti gli ormoni steroidei e tiroidei), mentre gli ormoni idrosolubili non riescono ad attraversare le membrane (come i peptidici e le catecolamine).

Inoltre, gli ormoni liposolubili viaggiano nel sangue legati a delle proteine di trasporto come l’albumina e le globuline e solo una piccola frazione di esse viaggia libera nella forma cosiddetta “attiva” perché solo l’ormone che non è legato alle proteine andrà ad agire sugli organi bersaglio interagendo con recettori presenti all’interno della cellula principalmente di tipo nucleare (anche se sono possibili dei meccanismi di membrana), mentre quelli idrosolubili viaggiano liberi all’interno del sangue non coniugandosi con delle proteine di trasporto ed interagiscono con dei recettori di membrana che innescano un signalling.

N.B. I recettori nucleari regolano direttamente la trascrizione genica e sono dei veri e propri fattori trascrizionali, mentre i recettori di membrana innescano dei secondi messaggeri cellulari che innescano una risposta biologica.

Caratteristiche degli ormoni

A causa della diversa struttura chimica, gli ormoni presentano caratteristiche diverse:

• Per quanto riguarda la biosintesi, gli ormoni peptidici vengono prodotti attraverso la formazione di un proormone che poi verrà clivato in ormone attivo attraverso il processo enzimatico (cioè viene riversato nel torrente circolatorio come proormone e a quel punto interviene l’enzima che forma l’ormone attivo), gli ormoni steroidei hanno una biosintesi enzimatica che è caratterizzata da moltissimi enzimi che partono tutti dalla stessa molecola per formare i vari ormoni steroidei con una specificità cellulare dipendente dagli enzimi presenti in quel tipo cellulare, gli ormoni tiroidei e le catecolamine presentano una biosintesi enzimatica in quanto entrambi sono di derivazione amminoacidica.
• Per quanto riguarda il deposito, i peptidi si depositano all’interno della cellula che li produce e vengono rilasciati al momento del bisogno, per gli ormoni steroidei non esiste un deposito all’interno della cellula, ma vengono sintetizzati ed escreti, per gli ormoni tiroidei il deposito è considerevole in quanto si trovano nei follicoli tiroidei e rilasciati al momento del bisogno e per le catecolamine c’è un piccolo deposito all’interno delle cellule che le producono.
• Per quanto riguarda le proteine di trasporto, gli ormoni peptidici e le catecolamine viaggiano per la maggior parte liberi, mentre gli ormoni steroidei e tiroidei viaggiano principalmente legati a proteine ematiche.
• Per quanto riguarda l’emivita, nel caso dei peptidi e delle catecolamine è breve (nell’ordine dei minuti, infatti la natura ha fatto sì che non ci sia bisogno che questi viaggino legati ad altre proteine in quanto si degradano molto velocemente), nel caso degli ormoni steroidei la loro emivita è piuttosto lunga (nell’ordine delle ore) e nel caso dei tiroidei è molto lunga (nell’ordine dei giorni).
• Per quanto riguarda l’effetto, nel caso degli ormoni peptidici e delle catecolamine è rapido (possono portare ad esempio all’incremento di Ca²⁺ o di cAMP), mentre nel caso degli ormoni steroidei e tiroidei l’effetto a livello cellulare è lento perché qui la risposta avviene soltanto attraverso la sintesi (ad esempio, il cAMP può andare ad attivare dei fattori di trascrizione).
• Per quanto riguarda il rate di secrezione, esso esiste per tutti gli ormoni peptidici e le catecolamine che vengono secreti con una determinata frequenza secondo un tempo ben preciso in seguito ad una stimolazione (perché hanno un deposito e sono già presenti nella cellula), esiste solo per alcuni ormoni steroidei e tiroidei (ad esempio il T4).
• Per quanto riguarda il rate di produzione, esso è legato al rate di secrezione, infatti non esiste per gli ormoni peptidici e le catecolamine perché sono già presenti nelle cellule, mentre esiste per quasi tutti gli steroidei e per gli ormoni tiroidei vale solo per il T3 che è prodotto a livello locale dell’organo bersaglio dal clivaggio del T4.
• Per quanto riguarda il metabolismo, gli ormoni peptidici e le catecolamine vengono distrutti all’interno del plasma o dell’organo bersaglio, gli ormoni steroidei e tiroidei vengono eliminati a livello del fegato.
• Per quanto riguarda l’eliminazione, quasi tutti vengono escreti tramite le urine (mentre gli ormoni tiroidei possono finire anche nella bile ed essere eliminati attraverso il tubo gastrointestinale).

N.B. La produzione degli ormoni è ritmica con cadenza diurna, notturna, circadiana o infradiana.

Organi bersaglio

Gli organi bersaglio sono quegli organi su cui viene esercitata l’azione biologica dei diversi ormoni e che contengono delle cellule che esprimono dei recettori ormonali specifici.

N.B. Un ormone ha molte funzioni e ciascuna funzione è regolata da molti ormoni (in maniera dipendente dal tipo di recettore presente sulla cellula, infatti quasi tutti gli ormoni hanno più di un recettore e quindi a seconda del tipo di recettore che è presente sull’organo bersaglio si avrà una risposta diversa).

Il recettore deve avere un’elevata affinità in quanto deve essere sensibile a concentrazioni molto basse (fino alla picomolarità e a volte inferiore) e deve possedere anche un’elevata specificità per evitare una risposta affine da ormoni diversi.

[L’affinità è determinata dalla costante di dissociazione del complesso recettore-ormone K_d, che indica la concentrazione ormonale necessaria perché venga legato il 50% dei siti recettoriali, mentre la specificità è la capacità del recettore di discriminare tra ormoni a struttura simile]

Effetti ormonali

A livello del sistema nervoso gli ormoni regolano la neurotrasmissione quindi l’ormone arrivato alla sinapsi attiva la cellula (che è il bersaglio dell’ormone stesso).

A livello del sistema endocrino una cellula di una ghiandola produce un ormone che viene secreto nel sangue per raggiungere l’organo bersaglio. Si parla di funzione endocrina quando l’organo bersaglio è lontano dalla ghiandola che produce l’ormone stesso, di funzione paracrina quando l’organo bersaglio si trova nelle vicinanze della ghiandola stessa (per esempio una cellula epiteliale agisce su una cellula mesenchimale che sta all’interno dello stesso organo) e di funzione autocrina quando l’ormone agisce direttamente sulla cellula che lo produce in modo da regolare il rate di produzione e di secrezione dell’ormone stesso.

Meccanismi di regolazione del sistema endocrino

Il primo livello di controllo è il controllo neuronale in cui il sistema nervoso centrale controlla la secrezione ormonale mediante dei neurotrasmettitori classici sui neuroni ipotalamici neuro-secretori, in particolare l’ipofisi, che è la ghiandola “principe” della regolazione di tutto il sistema endocrino, è regolata da neurotrasmettitori che si formano a livello dell’ipotalamo (che rappresenta un’area specializzata alla produzione di peptidi molto piccoli che vanno a regolare le cellule ipofisarie).

Quindi, nell’organismo, il sistema nervoso centrale regola la funzione dell’ipotalamo, il quale va ad agire a livello dell’ipofisi ed di altre ghiandole distanti (come il pancreas ed il surrene) portando alla secrezione di ormoni trofici che agiscono sulle ghiandole periferiche che produrranno l’ormone che permetterà le azioni fisiologiche a livello delle cellule bersaglio.

Un ormone secreto da un organo endocrino è frequentemente sotto il controllo di un altro ormone; questo tipo di meccanismo regolatorio prende il nome di feedback, che può essere negativo o più raramente positivo. Il feedback negativo di un ormone indica un’azione di inibizione a livello del sistema nervoso centrale (dove inibisce lo stimolo che agisce sull’ipotalamo), a livello dell’ipotalamo (dove inibisce la secrezione lo stimolo che agisce sull’ipofisi), a livello dell’ipofisi (dove inibisce la secrezione dell’ormone trofico) oppure a livello della ghiandola periferica stessa.

Esempi di regolazione del sistema endocrino

Ad esempio l’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide permette la regolazione della temperatura corporea: le informazioni riguardanti la temperatura vengono inviate attraverso dei neuroni al nucleo paraventricolare che presenta una diramazione assonica che conduce all’ipotalamo, il quale invierà uno stimolo secretorio all’ipofisi, la quale a sua volta produrrà l’ormone tireostimolante (TSH) in modo da stimolare la tiroide alla produzione di T3 e T4, i quali presentano un feedback lungo inibendo il SNC.

Ad esempio l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene permette la secrezione del cortisolo: l’ipotalamo produce il fattore rilasciantela corticotropina o CRH che agisce sull’ipofisi inducendo la secrezione dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH), il quale va ad agire a livello della ghiandola surrenale favorendo la produzione di cortisolo e presenta un feedback corto in quanto inibisce la produzione di CRH a livello ipotalamico.

Ad esempio, l’ormone della crescita o GH viene prodotto dall’adenoipofisi in seguito alla stimolazione del fattore di liberazione della somatostatina (GHRH) prodotto dall’ipotalamo, il quale presenta un feedback ultracorto in quanto il GHRH stesso inibisce l’ipotalamo.

Alcuni ormoni come il cortisolo, l’ormone della crescita (GH), la prolattina, l’ormone luteinizzante (LH), il testosterone e l’ormone tireostimolante (TSH) presentano un ritmo circadiano in quanto presentano un andamento ricorrente nelle 24 ore regolato dall’alternanza luce-buio e sonno-veglia (ad esempio il cortisolo ha un picco la mattina ed un picco durante la notte).

N.B. L’origine dei ritmi circadiani non è tutt’oggi completamente nota, tuttavia si ipotizza che il nucleo ipotalamico sovrachiasmatico rappresenti il principale orologio biologico endogeno.

La regolazione della secrezione ormonale può essere influenzata dai livelli plasmatici degli ioni o dei nutrienti, ad esempio lo ione Ca²⁺ influenza l’attività delle ghiandole paratiroidi (infatti in caso di ipocalcemia l’organismo produce una maggiore quantità di paratormone per riportare i livelli di calcio ai valori fisiologici, oppure in caso di una maggiore assunzione di zucchero e quindi di iperglicemia l’organismo risponde aumentando la produzione di insulina).

A livello ematico, esiste anche un equilibrio dinamico degli ormoni lipofili con le proteine di trasporto che viene influenzato da alcune caratteristiche chimico-fisiche del sangue come il pH che possono facilitare oppure ostacolare la liberazione dell’ormone dalla proteina trasportatrice e la sua trasformazione nella forma attiva.

Biosintesi degli ormoni

Gli ormoni polipeptidici vengono prodotti come pro-ormoni che vengono clivati di una loro parte grazie ad una particolare azione enzimatica per formare l’ormone attivo; è un esempio di ormone proteico l’insulina, l’opiomelanocortina (da cui si forma l’ACTH e le beta-endorfine), le catecolamine che presentano derivazione amminoacidica in quanto vengono prodotte a livello della midollare del surrene a partire dalla tirosina oppure gli ormoni tiroidei.

Gli ormoni steroidei vengono prodotti a livello della ghiandola surrenalica con un processo enzimatico definito “steroidogenesi surrenalica” in cui tutti i diversi ormoni vengono prodotti a partire dal colesterolo (il quale presenta un anello ciclopentanoperidrofenantrene al suo interno con 5 anelli) mediante l’aggiunta di gruppi ossidrili, di atomi di idrogeno e di doppi; le diverse tipologie di ormoni steroidei vengono prodotti solamente dalle cellule che possiedono i determinati e specifici enzimi. Ad esempio, all’interno del surrene sono presenti delle cellule che sono in grado di produrre gli androgeni deboli (come l’androstenedione).