Appunti endocrinologia

Lezione 1

L'endocrinologia è una branca della medicina in espansione. Affinché si verifichi la vita del nostro organismo (cellulare, degli organi e dei sistemi) abbiamo bisogno che si verifichi una serie di coordinamenti e fini messaggi tra una cellula ed un'altra.

Steps del coordinamento ormonale

Segnale d'ingresso: quello che giunge ad una cellula target.

Sistema di controllo generale interno: favorente o antagonista. Nei sistemi simpatico e parasimpatico i messaggi trasmessi sono diversi o antagonisti. Il loro equilibrio viene definito stato fisiologico omeostatico.

Segnale d'uscita: ricevuta una determinata informazione, questa viene trasmessa alla restante parte del corpo. Questi meccanismi di comunicazione e di controllo, alla base dell'endocrinologia, sono indispensabili al nostro organismo.

Esempio → Controllo della parete vasale: segnali elettrici partono da neuroni e vengono trasmessi. Essi possono indurre contrazione o dilatazione del vaso. Scopo: regolare la circolazione del nostro corpo.

Il recettore rappresenta l'elemento principale di controllo e trasmissione dell'informazione che viene data da una cellula ad altre cellule. Il processo di risposta che origina dopo stimolo e attivazione di un sensore o recettore, che apprende questo stimolo, comporta l'attivazione della via afferente; quest'ultima dà l'informazione. Al processo di risposta possono entrare in gioco vari organi del nostro organismo.

I recettori possono costituire:

• Proteine situate nella membrana cellulare;
• Proteine intracellulari;
• Cellule o strutture specializzate che convertono i vari stimoli ricevuti in segnali elettrici, ad esempio i recettori centrali presenti nell'encefalo; quelli sensoriali; quelli periferici localizzati fuori l'encefalo, i quali possono regolare il pH del sangue, la risposta respiratoria e renale. Tra questi ricordiamo i chemorecettori, gli osmorecettori, i termorecettori, i barorecettori, i propriocettori.

I sistemi di controllo possono essere:

• Prettamente endocrini, ossia dipendono da un messaggio dato da un ormone;
• Nervosi, ossia dipendono da un impulso elettrico;
• Neuroendocrini, se agiscono con le mediazioni di entrambi i sistemi.

Il riflesso endocrino dipende dal concetto di variazione interna o esterna. Questa variazione attiva un sensore. Il sensore avverte questa variazione. Esso rappresenta un centro di integrazione nel sistema endocrino. Avvertita la variazione la cellula produce la risposta o segnale efferente. Questo segnale efferente è rappresentato dall'ormone.

In parole povere: la cellula produttrice o secernente quest'ormone deve essere attivata dapprima dal suo sensore o recettore attraverso un comando che proviene dall'esterno. Il riflesso endocrino ha una sua specificità: l'ormone prodotto può legarsi solo ad un suo specifico recettore.

I segnali che derivano dal sistema endocrino sono di natura chimica e vengono secreti nel nostro organismo. La risposta nervosa è rapida.

Meccanismo di risposta e tipologie di ormoni

Sistema nervoso centrale → motoneuroni → fibre nervose che innervano la placca neuromuscolare → impulso muscolare. Il riflesso endocrino è più lento, perché vengono attivati determinati meccanismi di trasmissione del segnale che richiedono tempi maggiori. Il comando fornito dall'ormone è molto più lungo. L'intensità dello stimolo del riflesso endocrino è correlata con la quantità di ormone rilasciato. Se un organo produce ormone in eccesso, l'intensità dello stimolo che arriva alle cellule ematiche, le quali possiedono il recettore per quell'ormone, sarà maggiore.

I segnali endocrini:

• Hanno una secrezione regolata;
• Si diffondono nel sangue (veicolo che conduce l'ormone dall'organo di produzione alla cellula bersaglio su cui agire);
• Si legano a specifici recettori.

Gli ormoni vengono classificati in tre tipi:

• Ormoni peptidici;
• Ormoni steroidei, la loro molecola di base è il colesterolo;
• Ammine, con all'interno una molecola di azoto. Tra queste ricordiamo le catecolamine (adrenalina e noradrenalina) e gli ormoni tiroidei (T3 e T4).

Gli ormoni peptidici vengono immagazzinati all'interno della stessa cellula che li produce. Un esempio è dato dall'insulina che, una volta prodotta, non viene rilasciata immediatamente in circolo, ma viene immagazzinata all'interno della cellula produttrice. Anche gli ormoni tiroidei, come gli ormoni peptidici, vengono accumulati nella colloide; la cellula della tiroide li prende e li re-immette nel sangue in caso di necessità.

Gli ormoni peptidici, quando arriva lo stimolo, sono già pronti per essere secreti. Sono accumulati in vescicole secretorie, le quali, a seguito dello stimolo, vengono rilasciate per esocitosi. Cosa vuol dire? Si legano alla membrana cellulare; si apre un canale comune ed il loro contenuto fuoriesce all'esterno. Disciolti nel plasma hanno un'emivita breve. Per emivita si intende la durata della molecola. Il loro specifico recettore, in genere, è sulla membrana cellulare.

Una volta avvenuto il legame, il messaggio giunto al recettore della cellula target viene trasmesso mediante altre sostanze o secondi messaggeri all'interno della cellula stessa, al fine di innescare dei processi metabolici. Uno di questi messaggi viene portato a livello del DNA per far avvenire la trascrizione genica. Il DNA, una volta attivato, viene trascritto in RNA-transfer e messaggero.

Nota Bene → La risposta del messaggio consiste in modificazioni di alcune proteine presenti e successiva induzione di trascrizione genica e sintesi proteica.

Esempio di ormone peptidico: paratormone.

Gli ormoni steroidei, a differenza di quelli peptidici, vengono sintetizzati al bisogno. Le catecolamine e gli ormoni tiroidei vengono sintetizzati preventivamente. Mentre gli ormoni peptidici vengono rilasciati per esocitosi, gli ormoni steroidei e quelli tiroidei attraversano la membrana cellulare per diffusione semplice. L'ormone così rilasciato passando nel sangue va nello spazio interstiziale della cellula bersaglio, attraversa la membrana cellulare generalmente senza legarsi al recettore della membrana. I loro recettori, infatti, sono solitamente all'interno della cellula.

Ma mentre i recettori per gli ormoni steroidei si trovano nel citoplasma o nel nucleo ed alcuni addirittura sulla membrana cellulare, quelli per gli ormoni tiroidei si trovano esclusivamente nel nucleo della cellula. La durata d'azione è selettiva per i vari ormoni. In circolo gli ormoni steroidei sono veicolati da proteine di trasporto. Gli estrogeni, l'estradiolo, il testosterone, il cortisolo sono ormoni steroidei che non viaggiano da soli, ma legati a proteine. Una proteina tipo è la Sex Hormone Binding Globulin o SHBG, la quale veicola in particolare il testosterone e l'estradiolo.

Gli ormoni steroidei e tiroidei hanno un'emivita lunga. Le catecolamine hanno un'emivita breve e, agendo attraverso recettori di superficie, producono secondi messaggeri. Anche per questi ormoni la risposta derivante dal legame tra ormone e recettore è rappresentata da trascrizione e traduzione genica. Quasi tutti gli ormoni comportano la sintesi di nuove proteine o la modificazione di proteine esistenti.

Lezione 2

Ritmo circadiano

Il ritmo circadiano corrisponde alla variazione di una determinata variabile durante la giornata. Un classico esempio di variante è rappresentato dalla temperatura corporea, la quale è più bassa di notte e a prima mattinata; sale nel resto della giornata. Il ritmo è correlato con le fasi della luce e del buio. Molti ormoni possiedono una secrezione circadiana. Ad esempio i livelli di ormone della crescita sono bassi a prima mattina e alti durante le fasi del sonno. Il cortisolo, prodotto dalla corteccia surrenale, è più basso di notte e più alto nelle prime ore del mattino.

Distinguiamo:

• Gli ormoni peptidici;
• Gli ormoni steroidei;
• Le ammine, delle quali fanno parte le catecolamine e gli ormoni tiroidei.

Questi ormoni vengono rilasciati in modo diverso: mediante esocitosi o diffusione semplice. Sede dei loro recettori: su membrana cellulare o all'interno della cellula (a livello del citoplasma o nucleo). L'azione degli ormoni è specifica a seconda di dove si legano.

Meccanismo degli ormoni peptidici

Un tipico ormone peptidico è l'insulina. L'ormone peptidico si lega ad un recettore di membrana; non diffonde nella cellula. Una volta legatosi al suo specifico recettore trasmette una determinata informazione alla cellula, affinché quest'ultima esplichi la sua funzione intrinseca.

Una delle caratteristiche degli ormoni è la specificità: si possono legare solo ad un determinato recettore e solo quel legame con quel recettore innesca nella cellula target l'azione.

La membrana plasmatica si compone di uno strato proteico più interno e di uno strato lipidico più esterno. Nello strato lipidico sono immerse delle proteine. Queste possono essere o solo superficiali o trans-membrana (occupano, cioè, a tutto spessore la membrana).

A seconda dell’ormone peptidico rilasciato i recettori chimici membranali reagenti saranno diversi:

• Recettori canale: associati ad un canale ionico. Il legame con tale recettore induce l’apertura del canale ed il passaggio di ioni all'interno della cellula. Questi ioni fungono da secondi messaggeri ed entrati nella cellula innescano dei processi diversi da ormone a ormone;
• Recettori accoppiati a proteine G: il legame dell’ormone al recettore attiva una proteina G localizzata nel versante interno della membrana cellulare e causa il distacco della sua subunità alfa che raggiunge e attiva l’enzima adenilato ciclasi. L’adenilato ciclasi converte l’ATP intracellulare in AMP ciclico. L’AMP ciclico agisce da secondo messaggero intracellulare e induce l’appropriata risposta cellulare attivando la proteina chinasi A. A sua volta, la proteina chinasi A fosforila una particolare proteina intracellulare, la quale innesca la risposta cellulare. FOSFORILARE VUOL DIRE LEGARE UNA MOLECOLA DI FOSFORO.
• Recettori operanti per via enzimatica: un sistema enzimatico, legatosi all’ormone, innesca direttamente la risposta.

La risposta cellulare avviene generalmente a livello nucleare con trascrizione proteica.

Meccanismo degli ormoni steroidei

I loro recettori sono intra-cellulari (localizzati o nel citoplasma o nel nucleo della cellula). Tali ormoni (estrogeni, androgeni...) viaggiano nel sangue attraverso proteine di trasporto. Arrivati in corrispondenza della cellula target, si liberano dalla proteina a cui sono legati e attraversano la membrana cellulare. Il recettore interno a cui si legano può essere citoplasmatico o nucleare. Legandosi a quello citoplasmatico, il complesso ormone-recettore citoplasmatico che si forma attraversa la membrana nucleare ed entra nel nucleo. Viene attivato il DNA, dal quale inizia la trascrizione di RNA messaggero. La sequenza genica trascritta dà, a sua volta, il comando al ribosoma e al reticolo endoplasmatico di produrre proteine. COMANDO, DUNQUE, CHE SI TRADUCE NELLA SINTESI DI NUOVE PROTEINE.

Alcuni ormoni steroidei, tuttavia, possiedono dei recettori presenti sulla superficie cellulare. In genere la stimolazione di un ormone con recettore di membrana innesca delle risposte rapide (tipo l'insulina).

Riflesso endocrino semplice

Meccanismo di induzione della cellula e conseguente risposta, nel quale interviene un solo stimolo per finalizzare la risposta fisiologica della cellula implicata. La variazione di una variabile nel nostro organismo induce lo stimolo ad una risposta, la quale, a sua volta, dà il segnale a chi l'ha prodotta di frenarsi o stimolarsi. Si parla, in questo caso, di feedback. Il feedback può essere negativo (come nel caso in cui la glicemia si alza, stimola l'insulina, si abbassano i livelli di glucosio nel sangue, finisce lo stimolo del glucosio alla produzione di insulina) o positivo (ad esempio durante il parto viene prodotta l'ossitocina; le contrazioni uterine stimolano ulteriormente la produzione di questo ormone).

Altro esempio di feedback negativo o retroazione negativa: bassa concentrazione di calcio nel plasma. In questo caso la cellula della paratiroide, che ha il sensore per avvertire che il calcio si è abbassato, produce paratormone. Questo, immesso nel sangue, si reca sull'osso e sul rene per recuperare calcio ed innalzarlo. Aumenta anche la produzione di vitamina D, la quale, a sua volta, aumenta l'assorbimento di calcio nell'intestino. Una volta innalzato il calcio plasmatico, alla paratiroide viene mandato il segnale di frenarsi nella produzione di paratormone.

Riflesso endocrino complesso

Più stimoli avvengono contemporaneamente per far sì che un organo produca il suo ormone. Esempio: l'ingestione di pasto. Questo può:

• Innescare l'assorbimento di zucchero assunto e di conseguenza aumentare la glicemia;
• Stimolare recettori specifici del tratto digerente, i quali danno l'imput al sistema nervoso centrale dell'avvenuto passaggio di alimenti nello stomaco ed inducono aumento della glicemia.

Lo scopo è quello di innescare altri ormoni che consentano il riassorbimento di questi nutrienti, in particolare glucosio, a livello digerente e dal sangue nelle cellule. L'ormone specifico, sotto comando nervoso, viene prodotto dalle cellule beta delle isole pancreatiche ed è rappresentato dall'insulina. Se non ci fosse insulina non entrerebbe glucosio nelle cellule con conseguente induzione di diabete mellito.

L'insulina induce la captazione e l'utilizzo di glucosio da parte della cellula bersaglio. La sua funzione è quella di abbassare la glicemia. Se i livelli di glucosio ritornano nella norma si innesca il meccanismo di retroazione negativa, ossia viene inibito lo stimolo di produzione da parte del pancreas di insulina.

La concentrazione di ormoni nel sangue viene misurata con un sistema di anticorpi che riconoscono l'antigene e si legano. Il sistema lettore legge la quantità di anticorpi legati all'ormone. Da questa lettura si risale alla quantità di ormone presente.

Sistema regolatorio dell'asse ipotalamo-ipofisi

Impulsi sensoriali ed ambientali attivano a livello cerebrale i neuroni adrenergici e dopaminergici che stimolano la produzione di fattori favorenti o inibenti determinate funzioni dell'ipofisi. Quest'ultima produce degli ormoni in base allo stimolo ricevuto; tali ormoni sono detti trofici. Una volta che l’ormone induce la risposta e l'omeostasi della cellula bersaglio, viene inibita la sua produzione da parte dell'ipofisi (retroazione negativa) per evitare eccessivo accumulo. La stimolazione da parte dei neuroni adrenergici e dopaminergici può riguardare anche l'ipotalamo (localizzato sopra l'ipofisi) o la corteccia cerebrale.

Il retrocontrollo può essere ad ansa corta (se l'informazione viaggia dall'ipotalamo fino all'ipofisi); ad ansa lunga (se l'informazione ricevuta dall'ipofisi da parte dell'ipotalamo si porta all'organo bersaglio) oppure ad ansa ultracorta.

Ipotalamo

A tale livello ci sono dei neuroni specifici che producono delle sostanze o tropine. Queste ultime mediante il tessuto nervoso di comunicazione tra ipotalamo ed ipofisi stimolano le cellule specifiche dell'ipofisi a produrre l'ormone. Le tropine rilasciate dall'ipotalamo sono:

• TRH (stimola le cellule dell'ipofisi che producono TSH, ormone che a sua volta stimola le cellule della tiroide);
• CRH (stimola la produzione di ACTH, ormone che a sua volta va a stimolare il surrene a produrre cortisolo);
• GHRH (stimola la produzione dell'ormone della crescita);
• PRH (stimola la produzione di prolattina);
• GNRH (stimola la produzione delle gonadotropine FSH e LH).

Ipofisi

La parte anteriore dell'ipofisi produce:

• ACTH;
• TSH;
• GH o ormone della crescita;
• LH;
• FSH;
• Prolattina.

La parte posteriore dell'ipofisi produce:

• Vasopressina o ADH;
• Ossitocina.

I nuclei ipotalamici sono strettamente associati al sistema nervoso centrale. C'è una fine comunicazione tra i due. Mediante il peduncolo ipofisario passano le informazioni nervose e circolatorie (dall’ipotalamo all’ipofisi) per la produzione ipofisaria sia anteriore che posteriore.

L'ipofisi posteriore è anche detta neuroipofisi. L'ormone da essa secreto viene accumulato nel corpo cellulare del neurone ipotalamico. Con delle vescicole viene trasportato lungo l'asse neuronale nell'ipofisi posteriore, all'interno della quale tali vescicole si accumulano e a seconda degli imput vengono rilasciati.