Appunti delle lezioni di Certificazione e attività regolatorie

Certificazione e attività regolatorie

Introduzione

Progettazione, qualità, certificazione

Cosa significa progettare?

Significa trovare una soluzione tecnologica ad un problema. Il termine tecnologico fa riferimento a qualcosa di realizzabile, reale, attuabile e che risponda a un determinato problema. Nel nostro caso il problema è di tipo clinico, che investe la salute dei pazienti. Per esempio, potrebbe essere la sostituzione di una funzione mancante o carente, alleviare uno stato di sofferenza, eseguire una diagnosi precisa, fornire una terapia specifica, prevenire una malattia o tanti altri. Ciascun requisito porta alla progettazione di un dispositivo medico che possa rispondere a questa esigenza clinica.

La peculiarità è comunque quella di avere a che fare con problemi clinici, in cui l’interfaccia con il sistema vivente è fondamentale. La soluzione può essere uno strumento, un apparecchio, un software, un impianto, un materiale. La progettazione prevede diverse fasi successive, legate le une alle altre dato che gli output di una sono l’input per la successiva.

Progettare significa definire un flusso di attività correlate che hanno come ultimo tassello l’immissione in mercato: quest’ultima fase è applicativa. Quindi, quando si arriva a quest’ultima attività ci sono anche una serie di considerazioni collaterali che riguardano l’economicità del prodotto. L’esito della progettazione è qualcosa che deve essere recepito dal mercato e spesso gli aspetti economici, che sono preponderanti, sono in contrasto con i requisiti regolatori. Questi, infatti, sono strettamente legati alla sicurezza del prodotto e richiederebbero un’attività di valutazione su larga scala: idealmente si dovrebbe testare ciascun prodotto della linea di produzione. Ovviamente questo non è fattibile, quindi si cerca un equilibrio tra il costo del prodotto e il costo del mercato.

L’aspetto economico è comunque tenuto in considerazione dal regolamento: esso non riporta valori minimi di sicurezza in termini numerici ma viene lasciata al progettista la scelta di definire un prodotto come sicuro o no. È il fabbricante che si assume la responsabilità dell’immissione in commercio.

Cosa si intende per qualità?

Esistono due ambiti relativi alla qualità:

• Qualità del prodotto:
  • Aspettativa sulle prestazioni: il fabbricante deve indicare chiaramente quali prestazioni occorre aspettarsi dal prodotto e il prodotto deve effettivamente possederle. Il fabbricante è ben definito ed è responsabile dell’immissione del dispositivo sul mercato; è responsabile quindi di tutta l’attività regolatoria. Una volta individuato il requisito clinico, il fabbricante deve identificare le prestazioni del dispositivo per rispondere alle esigenze.
  • Necessità che tali prestazioni siano quelle necessarie per l’uso: il medico deve conoscere l’effetto di queste prestazioni nei confronti delle aspettative diagnostiche o terapeutiche. È un requisito che viene prima di tutto dato che è strettamente legato al problema clinico da risolvere. Il fabbricante identifica le prestazioni del dispositivo insieme al medico che è più esperto riguardo la patologia da trattare: questo è necessario perché alla fine l’utilizzatore è proprio il medico. Il fabbricante individua la soluzione tecnologica e l’indicazione d’uso che viene condivisa con l’utilizzatore. Un uso diverso da quello previsto rientra nel “off-labelled use”: si tratta di usi marginali e rari per cui, in caso di fallimento, il fabbricante non è responsabile.
• Qualità industriale:
  • Effettivo possesso delle caratteristiche: il prodotto ha tutte le caratteristiche dichiarate dal produttore. Si deve dimostrare che il dispositivo ha le caratteristiche previste e individuate nella fase di progettazione.
  • Costanza delle caratteristiche: qualunque campione di una produzione di serie ha le stesse caratteristiche degli altri, ossia quelle dichiarate dal produttore (nell’ambito di un intervallo di tolleranza). Questo vale in realtà per tutti gli ambiti, non solo quello medico.

Cosa intendiamo con «certificazione»?

È un percorso che consente a chi progetta un prodotto ad uso medico (Dispositivo Medico - DM) di poterlo immettere in commercio. È l’attività che segue tutte le fasi di progettazione fino all’immissione in mercato (dove questa è intesa come un’ulteriore fase dato che il fabbricante continua ad intervenire anche dopo che il prodotto è stato commercializzato).

La peculiarità del mercato dei dispositivi medici è che è fortemente regolamentato: da qui la necessità di ottenere una certificazione che autorizzi il fabbricante, dopo opportuna verifica, a poter commercializzare il proprio prodotto. La certificazione è un processo aziendale che collega il concept di prodotto con il prodotto realmente realizzato e immesso nel commercio. Senza certificazione, il dispositivo non può essere venduto sul mercato.

Fasi del percorso di progettazione

1. Concept di prodotto

Nel concept di prodotto si analizzano dati preliminari sul dispositivo da progettare:

• Si identifica l’esigenza clinica e il nuovo prodotto che la possa soddisfare facendo una scheda di prodotto
• Si cercano nelle fonti bibliografiche dispositivi simili o alternativi
• Si identificano i prodotti esistenti, quali sono i loro vantaggi o svantaggi e quale diffusione sul mercato hanno.
• Segue quindi una ricerca di mercato (dato che si deve arrivare alla commercializzazione): si trovano le aree di mercato che potrebbero interessare il dispositivo
• Si cercano brevetti di dispositivi simili o si valuta la necessità di proteggere il dispositivo con brevetto tramite analisi brevettuale.
• Infine, si fa un’analisi normativa: si cercano le normative, cogenti o volontarie, che devono essere rispettate.

Le normative cogenti sono obbligatoriamente da rispettare: tra queste vi è il regolamento. Invece, quelle volontarie possono essere rispettate o no, è una scelta del produttore. Gli atti normativi sono diversi a seconda del paese in cui si vuole vendere il prodotto. In quasi tutti i paesi c’è una normativa cogente che riguarda i dispositivi medici. L’Europa è un caso particolare perché più paesi hanno una normativa comune, mentre nel resto del mondo la normativa è per lo più locale. Accanto alla normativa cogente c’è quella volontaria, che non è obbligatoria ma facilita il processo di certificazione del dispositivo, imposto dalla normativa cogente.

Normative

• Normativa di prodotto: identifica le caratteristiche che il dispositivo deve avere per essere considerato sicuro. Si trovano dei parametri prestazionali che garantiscano sicurezza. Il regolamento in realtà ha stressato un punto in più: il prodotto deve essere sicuro e clinicamente efficace. Si cercano quindi dei documenti relativi al prodotto da sviluppare per valutare la normativa da applicare.
• Normativa del sistema: è applicabile alla progettazione di un dispositivo medico. Identifica le caratteristiche che il sistema che si occupa dell’ideazione, della realizzazione e dell’immissione in commercio del prodotto deve avere. Riguardano la qualità aziendale. Normalmente non è cogente: nel regolamento non si impone in alcun modo che il fabbricante debba avere una certificazione di sistema-qualità. Tuttavia, è richiesta una dimostrazione analoga della qualità del sistema (quindi viene indirettamente richiesta).
• Normativa della commercializzazione: il mercato dei dispositivi medici è fortemente regolamentato e all’interno di queste regolamentazioni ci sono anche le regole che chi compra il dispositivo impone a chi lo produce. Questo non succede per tutti gli attori del mercato dei dispositivi medici; in Europa e in Italia la maggior parte dei clienti sono parte del sistema sanitario pubblico che quindi impone dei limiti specifici. Anche questo tipo di normativa è fortemente condizionante la progettazione del dispositivo: deve essere sicuro, clinicamente efficace e deve anche avere un prezzo compatibile con le richieste del sistema pubblico. Quest’ultimo impone il prezzo voluto, rientrando in un concetto di risparmio così che spesso la vendita non è conveniente per i produttori.

2. Progettazione

Nella fase di progettazione vera e propria si individuano diverse sottofasi:

• Stesura delle specifiche tecniche per assolvere alla funzione
• Studi di fattibilità: considera costi e risorse, facendo un bilancio della realizzabilità del progetto.
• Progetto di massima del dispositivo e degli accessori
• Brevettazione del dispositivo
• Prototipazione: creazione di modelli del prodotto con specifiche caratteristiche per compiere la fase successiva di verifica e riesame.
• Analisi dei rischi: è un’attività fortemente normata. Segue tutto il flusso di progettazione. La norma è riconosciuta a livello globale, realmente utilizzata da tutti. L’analisi dei rischi è l’attività che il fabbricante deve fare per individuare i rischi associati all’uso del dispositivo, stimarne la probabilità di accadimento e stimare i danni prodotti (all’utilizzatore, all’ambiente…). Inoltre, si deve cercare di minimizzare tali rischi, fino ad un limite ritenuto accettabile dal fabbricante stesso in termini di un’analisi rischio-beneficio. Questa attività è normata nella norma ISO 14971. Consiste in una valutazione e minimizzazione dei rischi di progettazione, produzione e utilizzo. Quest’ultimo è legato all’uso che viene fatto del dispositivo: se l’utilizzatore non segue le indicazioni del fabbricante i danni possono essere più gravi. Si deve tenere conto che l’ambito dei dispositivi medici riguarda sia l’uso professionale che non professionale: servono delle operazioni di formazione all’interno dei sistemi-qualità del fabbricante. Inoltre, servono dei documenti che riportino le indicazioni d’utilizzo specifiche. Per quanto riguarda l’uso non professionale invece, i rischi sono ben diversi dato che spesso l’utilizzatore non ha le necessarie conoscenze.

3. Prove

Alla fase di progettazione segue la fase di individuazione ed esecuzione delle prove che servono per confrontare le specifiche attese con le caratteristiche effettive che il dispositivo ha. Si possono eseguire:

• Prove in vivo
• Prove in vitro
• Prove in silico

Per ognuno di questi casi esiste una normativa tecnica, ossia documenti che stabiliscono come debba essere fatta l’attività di verifica sperimentale. Tali documenti però non individuano performances o soglie per discriminare un dispositivo come sicuro o no o come clinicamente efficace. I documenti normativi individuano quindi solo delle condizioni standard e delle metodologie trasversali per eseguire l'esperimento: normalmente non sono cogenti ma il loro rispetto è fortemente consigliato. Per esempio, nei dispositivi impiantabili, i requisiti di sterilizzazione sono trasversali e quindi ci sono norme a cui fare riferimento per eseguirla.

4. Verifica e riesame

La fase di verifica e riesame consiste in un confronto tra i risultati delle prove e le specifiche attese per valutare se il dispositivo è effettivamente in grado di rispondere ai requisiti di progetto.

Attività di riesame

• Riesame delle normative: è un’attività lunga e complessa. Nell’evolversi del progetto, può essere che alcune normative, prese in considerazione all’inizio, non siano più attuali. Questo implica anche verificare che, normative date per assenti, sono state introdotte o, viceversa, normative che erano state considerate sono state ritirate.
• Riesame delle specifiche

A valle del progetto definitivo si devono realizzare:

• Disegni esecutivi
• Fascicolo tecnico: si raccolgono tutte le evidenze di certificazione del dispositivo così che un terzo soggetto lo controlli, verificando che tutto sia coerente con la normativa cogente per avere poi l’autorizzazione di produzione. Nel nuovo regolamento viene specificato con chiarezza che elementi devono rientrare nel fascicolo tecnico.

5. Industrializzazione e produzione

Nella fase di industrializzazione si individuano procedure di produzione e controllo del dispositivo che poi sono riassunte nei documenti di registrazione. Questi devono essere redatti in relazione alla qualità aziendale. Nella normativa ISO 13485 (deriva da ISO 9001) si riporta che la fase di industrializzazione deve essere procedurizzata, ossia ci devono essere dei documenti che identificano come deve essere prodotto il dispositivo dalla soluzione individuata in fase di progettazione fino alla produzione. Si individua, punto per punto e in modo dettagliato, come il prodotto deve essere realizzato. Inoltre, si deve verificare che la fase sia stata eseguita con rispetto della procedura: si eseguono quindi azioni di controllo strumentali o prestazionali. Per fare questo si devono predisporre dei documenti di registrazione della produzione: tutti gli elementi che concorrono alla sicurezza del prodotto devono essere riportati in questi documenti in maniera specifica. Quindi sia la definizione di procedure che di documenti di registrazione sono attività normate.

6. Commercializzazione

Una volta ottenute le necessarie certificazioni, segue la commercializzazione. In particolare, essa prevede:

• Requisiti di fornitura
• Definizioni di fasi della catena di distribuzione: nella maggior parte dei casi, chi produce un dispositivo medico lo vende al consumatore tramite dei distributori. Questi sono soggetti commerciali che distribuiscono i vari prodotti ai destinatari. Il rapporto tra fabbricante e distributore è largamente controllato: è sempre stato preso in considerazione dalla normativa di sistema (ISO 13485). Il regolamento l’ha fatta diventare cogente dato che ora fa parte di un testo di legge e il suo rispetto è quindi diventato obbligatorio. Tuttavia, il fabbricante, avendo progettato direttamente il dispositivo, lo conosce bene e sa come utilizzarlo o conservarlo: nel momento in cui il prodotto viene dato ad un distributore, questo deve essere opportunamente istruito.

Un altro aspetto fondamentale dei dispositivi medici è la tracciabilità, che è stata molto stressata dal regolamento, individuando requisiti stringenti. È stato infatti introdotto un codice identificativo di prodotto che consiste in una serie di numeri per riconoscerlo: uno dei requisiti è quello di caricare tale codice su un database europeo che raccolga tutti i codici di tutti i prodotti in commercio (ancora oggi, tuttavia, non è pronto). In ogni caso la tracciabilità è sempre stata fondamentale per la sorveglianza dei dispositivi medici: questo viene realizzata mantenendo la catena di tracciabilità. Il fabbricante deve creare un sistema al fine di controllare la destinazione del dispositivo: in caso di necessità, si può così risalire alle fasi precedenti per trovare la causa del danno o si possono ritrovare tutti i pazienti che utilizzano un dispositivo a rischio. Tali sistemi di tracciabilità devono essere semplici: con diverse etichette si identifica il prodotto e il lotto di produzione che il distributore deve registrare e che il consumatore deve associare alla cartella clinica del paziente. L’attuazione però non è spesso così facile.

7. Mercato

Il mercato restituisce poi informazioni di feedback su diverse fasi del processo di progettazione. Con il termine sorveglianza post-market si intende proprio questo processo. Il regolamento pone forte attenzione agli aspetti di sicurezza e di efficacia clinica: questa è una grande novità rispetto alla direttiva precedente. L’obiettivo è quello di migliorare la fase di sorveglianza post-market.

Diversi attori intervengono nel processo di certificazione dei prodotti in Europa:

• Commissione europea: istituzione più operativa
• Parlamento europeo: istituzione politica
• Organismo notificato: ente al quale il fabbricante si rivolge per la certificazione e può essere pubblico o privato. Il fabbricante gli sottopone la documentazione tecnica per ottenere la certificazione.
• Autorità competente: entità pubblica (ministero competente)
• Fabbricante: responsabile dell’immissione in commercio

Il parlamento europeo ha emanato il Regolamento 2017/745: essendo un organo politico, ragiona con logiche politiche il che implica l’influenza, più o meno evidenti, di altri soggetti coinvolti (ossia gli elettori dei membri del parlamento). Questo ha creato alcuni problemi dato che alcuni punti del regolamento sono poco rispettosi di quello che è il mercato dei dispositivi medici. Il regolamento è nato in risposta ad alcune problematiche su alcuni dispositivi medici (in particolare protesi d’anca e protesi mammarie all’inizio degli anni 2000). L’opinione pubblica, fortemente scandalizzata dagli effetti dannosi sui pazienti, ha quindi fortemente influenzato la nascita del nuovo regolamento. Come nei dispositivi medici, anche per i farmaci è necessario dimostrare la sicurezza e l’efficacia prima dell’immissione in commercio: in questo caso, tuttavia, il sistema di mercato è molto diverso. Infatti, i ricavi e il...