Appunti delle lezioni di Certificazione

Certificazione e attività regolatorie per dispositivi medici

Prof. T. Villa – A.A. 2021/2022

Progettazione, qualità e certificazione

Progettare significa trovare una soluzione tecnologica (quindi realmente fabbricabile) ad un problema. Nel nostro ambito i problemi sono di carattere clinico, è quindi fondamentale l’interfaccia con i sistemi viventi (es. sostituire una funzione mancante, alleviare uno stato di sofferenza, fare diagnosi, terapia, prevenzione). La soluzione può essere uno strumento, un software, un impianto, un materiale.

Per progettare è necessario seguire una serie di fasi. Si ha un flusso di attività in cui gli output di una fase sono gli input della successiva. La fase finale è quella dell’immissione sul mercato e va quindi tenuto conto dell’economicità del dispositivo.

N.B. Per quanto riguarda la sicurezza del dispositivo, il Regolamento non impone minimi di sicurezza sulla verifica del prodotto, è il fabbricante che se ne prende la responsabilità.

La qualità può essere identificata come:

• Qualità del prodotto: avere ben definite delle aspettative sulle prestazioni. Il fabbricante (non necessariamente il progettista o il produttore) è il primo responsabile della qualità ed indica le caratteristiche che il prodotto deve avere. Le suddette prestazioni devono essere quelle necessarie per l’uso (il medico ne conosce l’effetto). Se si usa un dispositivo al di fuori delle indicazioni si parla di utilizzo “off-label”.
• Qualità industriale: effettivo possesso delle caratteristiche dichiarate. Tali caratteristiche devono essere dimostrate costanti durante la produzione (qualunque campione deve possederle).

La certificazione è il percorso che consente a chi progetta un dispositivo medico di metterlo in commercio. Il mercato dei medical device è fortemente regolamentato ed è quindi necessario che il fabbricante abbia una certificazione per commercializzare il prodotto.

Le fasi della progettazione

1. Concept di prodotto

Consiste in:

• Scheda di nuovo prodotto,
• Ricerca bibliografica (ad esempio per terapie alternative),
• Raccolta di dati su prodotti esistenti (cause di fallimento),
• Ricerca di mercato,
• Analisi progettuale,
• Analisi normativa.

Quest’ultima comprende l’individuazione di normative cogenti (per un dato Paese) e volontarie. Si possono distinguere la normativa di prodotto (parametri prestazionali che indicano sicurezza), di sistema (caratteristiche che deve avere l’organizzazione che si occupa della produzione) e di commercializzazione (regole per commercializzare un dispositivo, ad esempio un prezzo compatibile con quello disponibile al sistema sanitario).

2. Progettazione

Consiste in:

• Specifiche tecniche,
• Studio di fattibilità,
• Progetto di massima,
• Progetto di accessori,
• Brevettazione,
• Prototipazione,
• Analisi dei rischi.

La norma ISO 14971 è volontaria ma nella pratica tutti la seguono poiché dice come identificare e stimare i rischi e i danni che ne possono conseguire (dando anche le definizioni di termini quali “rischio”, “pericolo” e “danno”). In pratica il fabbricante cerca di limitare il più possibile i rischi effettuando un’analisi rischio-beneficio. I rischi si possono avere in progettazione, in produzione o in utilizzo (in quest’ultimo caso si distinguono l’uso professionale dall’uso non professionale, ad esempio se un dispositivo è utilizzato senza seguire le istruzioni).

3. Prove

Possono essere:

• In vitro,
• In silico,
• In vivo.

In generale si cerca la normativa tecnica (non cogente ma molto utile), ovvero documenti che stabiliscono come eseguire l’attività. Si consulta inoltre nella letteratura scientifica.

4. Verifica e riesame

• Verifica (in questa fase vengono valutati i risultati delle prove e proposte modifiche),
• Riesame delle specifiche e delle normative (possono essere cambiate visti i lunghi tempi di progettazione),
• Progetto definitivo (in questa fase vengono fatti disegni esecutivi e viene redatto il Fascicolo Tecnico, documento in cui vengono inserite le specifiche di progettazione e validazione affinché un terzo lo valuti).

5. Industrializzazione e produzione

La norma ISO 13485 ci dice come deve essere effettuata la produzione. Devono essere pianificati:

• Procedure di controllo (metrologiche o prestazionali),
• Documenti di registrazione della produzione.

6. Commercializzazione

Vengono valutati i requisiti di fornitura (caratteristiche di ogni sistema sanitario) e la catena di distribuzione (solitamente i distributori fanno da tramite tra fabbricante e cliente, il distributore deve quindi essere istruito ad esempio su come conservare il prodotto).

Inoltre, è fondamentale la tracciabilità: il Regolamento impone un codice di prodotto per ogni specifico dispositivo (sistema UDI-DI di base), che sarà poi da inserire nel database EUDAMED (non effettivamente attuato). In ogni caso è necessario mantenere la catena di tracciabilità nel più semplice modo possibile (es. indicare lotto e poi inserirlo nella cartella clinica).

7. Mercato

Il mercato restituisce feedback sulle diverse fasi del processo. Inoltre, è presente la sorveglianza post-market, ovvero a valle dell’immissione sul mercato continuano ad essere effettuati controlli su sicurezza ed efficacia clinica del dispositivo.

Il percorso di certificazione

Il Parlamento EU è l’ente politico che emana il Regolamento (essendo costituito da parlamentari che vengono eletti dalla popolazione europea, i provvedimenti emanati sono influenzati dall’opinione pubblica, ad esempio in risposta a scandali).

Il Regolamento contiene i requisiti generali di sicurezza e prestazione e la Commissione EU pubblica una lista di norme armonizzate che danno la presunzione di conformità. Il fabbricante prepara la documentazione tecnica che andrà poi mandata all’Organismo Notificato. Il Fascicolo Tecnico deve contenere:

• Requisiti generali,
• Gestione dei rischi,
• Valutazione clinica,
• Test e simulazioni.

L’Organismo Notificato è un ente (pubblico o privato a scopo di lucro) cui il fabbricante si rivolge per ottenere la certificazione. Se questa viene considerata conforme, il prodotto ottiene la marcatura CE. L’introduzione di un dispositivo medico sul mercato europeo è possibile solo se questo possiede marcatura CE.

L’Autorità Competente è un ente pubblico (i.e. il Ministero della Salute) che ha due compiti:

• Accreditare e controllare l’Organismo notificato;
• Effettuare la sorveglianza del mercato, cioè controllare a campione i prodotti sul mercato.

Inoltre, il fabbricante è tenuto a far presente all’Autorità competente ogni incidente verificatosi da chi ha fatto uso del dispositivo.

La legislazione

Regolamento 2017/745 (abroga la Direttiva 98/79/CE)

Si tratta di un documento pubblico, in quanto legge europea. Il testo inglese è quello ufficiale (nonostante esista la traduzione, ci sono delle discordanze rispetto all’originale). Il Regolamento è composto di due parti:

1. Regolamento per dispositivi medici;
2. Regolamento per dispositivi medici diagnostici in vitro.

La struttura è costituita da: 101 considerando, 71 definizioni, 123 articoli (raggruppati in 10 capi) e 17 allegati. La Direttiva precedentemente in uso è stata integrata nel corso degli anni e sono inoltre uscite delle linee guida “Meddev” non obbligatorie (aiuti su certi aspetti del percorso di certificazione). Tutto ciò è stato integrato nel regolamento.

Il Regolamento è costituito da un numero molto più elevato di articoli rispetto alla Direttiva (è difficile scrivere delle indicazioni che valgano per tutti i dispositivi medici).

Novità del regolamento

Oltre a raggruppare articoli della Direttiva e Meddev, ci sono delle sostanziali novità:

• Istituzione di una banca dati europea dei dispositivi medici che hanno ottenuto marcatura CE (EUDAMED). Ciò è stato fatto al fine di garantire la sicurezza dei dispositivi e rendere pubblica questa informazione (prestito dalla legislazione americana, FDA, però a pagamento). Ad oggi questo database non è pronto, si tratta di grandi numeri e conterebbe anche informazioni riservate riguardante studi clinici. In precedenza, comunque esisteva una sorta di database sul sito del Ministero ma era solo presente l’indicazione di marcatura CE.
• Definizione e obblighi dettagliati di tutti gli operatori economici. Il fabbricante ha responsabilità legale dell’immissione in commercio ma ci sono molti altri attori nel mezzo. Alcuni processi vengono inoltre delegati ad altri, si parla di “outsourcing” (es. sterilizzazione necessita di raggi gamma). Il Regolamento, quindi, definisce tutti gli obblighi dei vari operatori e ciò che il fabbricante deve fare per controllarli.
• Introduzione della figura della “Persona responsabile del rispetto della normativa”. Si tratta in realtà di un prestito dalla regolamentazione dei farmaci. Il soggetto, che deve avere specifiche competenze, si prende la responsabilità di verificare che tutto sia eseguito nel rispetto della normativa. Questo è un dipendente dell’azienda ed è il primo interrogato nel caso ci siano incidenti, per questa ragione si dovrebbe dotare di assicurazione (elevato grado di responsabilità) ma di fatto nessuna assicurazione ancora copre queste figure.
• Valutazione clinica, sorveglianza post-market e piano PMCF.
• Trasparenza e tracciabilità. Ogni dispositivo deve avere un codice identificativo (sistema UDI).
• Sorveglianza del mercato.
• Introduzione della classe Ir. Si tratta di dispositivi di classe I progettati per essere riutilizzabili dopo ricondizionamento.
• Implementazione sistematica di linee guida: vengono introdotte le MDCG (Medical Device Coordination Group Document) al fine di evitare interpretazioni fallaci del testo di legge che risulta complesso per chi non è esperto in materia.

Struttura del regolamento

N.B. Nel capo IV occorre verificare che l’organismo notificato non abbia conflitti di interesse con il fabbricante (ovvero che sia un terzo, imparziale).

Vi sono poi degli allegati:

• I. Requisiti generali di sicurezza e prestazioni: è particolarmente importante in quanto è necessario che il fabbricante dimostri che ogni requisito è stato rispettato.
• II. Fascicolo Tecnico: dice per la prima volta quali siano i documenti necessariamente presenti nella documentazione.
• III. Documentazione tecnica della sorveglianza post-commercializzazione
• IV. Dichiarazione di conformità UE: è il documento che il fabbricante redige prima dell’immissione in commercio e sotto la propria responsabilità dice che il dispositivo rispetta i requisiti.
• V. Marcatura CE di conformità: dimostrazione di sicurezza del prodotto e dimostrazione di qualità (per cui ogni dispositivo ha le stesse caratteristiche del precedente e del successivo) vengono unificate.
• VI. Sistema di nomenclatura e identificazione UDI
• VII. Prescrizioni cui devono conformarsi gli organismi notificati
• VIII. Criteri di classificazione
• IX. Valutazione della conformità basata sul sistema di gestione della qualità e sulla valutazione della documentazione
• X. Valutazione della conformità basata sull’esame di tipo
• XI. Valutazione della conformità basata sulla verifica della conformità del prodotto
• XII. Certificati rilasciati da un organismo notificato
• XIII. Procedura per i dispositivi su misura
• XIV. Valutazione clinica e follow-up clinico post-commercializzazione
• XV. Indagini cliniche: prima che il dispositivo sia messo in commercio (pre-market), serve eseguire indagini nel caso in cui sia così innovativo che non esistono dati precedenti cui appoggiarsi.
• XVI. Elenco dei gruppi di prodotti che non hanno una destinazione d’uso medica
• XVII. Tavola di concordanza

Articolo 1 – Oggetto e ambito di applicazione

Il Regolamento stabilisce le norme relative all’immissione sul mercato, la messa a disposizione sul mercato e la messa in servizio dei dispositivi medici per uso umano e degli accessori per tali dispositivi nell’Unione europea.

Dispositivo medico: Qualunque strumento, apparecchio, apparecchiatura, software, impianto, reagente, materiale o altro articolo, destinato dal fabbricante a essere impiegato sull'uomo, da solo o in combinazione, per una o più delle seguenti destinazioni d'uso mediche specifiche:

• Diagnosi, prevenzione, monitoraggio, previsione, prognosi, trattamento o attenuazione di malattie;
• Diagnosi, monitoraggio, trattamento, attenuazione o compensazione di una lesione o di una disabilità;
• Studio, sostituzione o modifica dell'anatomia oppure di un processo o stato fisiologico o patologico;

e che non esercita nel o sul corpo umano l'azione principale cui è destinato mediante mezzi farmacologici, immunologici o metabolici, ma la cui funzione può essere coadiuvata da tali mezzi.

Esempi:

• Sciroppo per la tosse può essere un farmaco e un dispositivo medico, il primo agisce inibendo i recettori che portano lo stimolo della tosse e il secondo invece agisce come barriera meccanica senza far uso di farmaco per svolgere la funzione.
• Drug eluting stent rilascia farmaco per smorzare le reazioni di adattamento del tessuto alla presenza dello stent ma non essendo questo il mezzo prevalente, il DES è un dispositivo medico.

Il Regolamento si applica anche a dispositivi che non hanno una destinazione d’uso medica ma basati su tecnologia analoga. L’allegato XVI ne fa un elenco: lenti a contatto non correttive, prodotti estetici quali filling facciali, apparecchiature per liposuzione, lipolisi o lipoplastica, apparecchiature che emettono radiazioni ad alta intensità, attrezzature per stimolazione cerebrale. Sono esclusi tatuaggi e piercing.

Il Regolamento non si applica a dispositivi che contengono o sono costituiti da materiali biologici vitali o organismi vitali (compresi microrganismi, batteri, funghi o virus vivi al fine di conseguire alla destinazione d’uso del prodotto). Quindi nel Regolamento non rientrano trapianti e tessuti viventi.

Articolo 2 – Definizioni

• Accessorio di un dispositivo medico: prodotto destinato ad essere utilizzato con uno o più dispositivi medici.
• Dispositivo su misura: dispositivo fabbricato sulla base di una prescrizione scritta di un soggetto autorizzato e destinato ad essere utilizzato solo per un determinato paziente.
• Dispositivo attivo: dispositivo il cui funzionamento dipende da una fonte di energia diversa da quella generata dal corpo umano (compresi anche i software).
• Dispositivo impiantabile: dispositivo destinato ad essere impiantato totalmente nel corpo umano o parzialmente mediante intervento clinico e a rimanere in sede per almeno 30 giorni.
• Dispositivo invasivo: dispositivo che penetra parzialmente o interamente nel corpo.
• Dispositivo monouso: dispositivo utilizzabile su una sola persona durante una sola procedura.
• Destinazione d’uso: uso a cui è destinato un dispositivo secondo le indicazioni fornite dal fabbricante.
• Etichetta: informazioni scritte, stampate o grafiche sul dispositivo o sul confezionamento.
• Istruzioni per l’uso: informazioni per far conoscere all’utilizzatore la destinazione d’uso e le eventuali precauzioni da adottare.
• Fabbricante: persona fisica o giuridica che fabbrica o rimette a nuovo un dispositivo e lo commercializza apponendovi un marchio.
• Dispositivo invasivo di tipo chirurgico: dispositivo che penetra nel corpo nel contesto di un intervento chirurgico o che penetra per una via diversa da un orifizio del corpo.
• Strumento chirurgico riutilizzabile: strumento destinato a fini chirurgici per tagliare, perforare, rigare, grattare, raschiare, pinzare, retrarre, graffare o per procedure analoghe e destinato dal fabbricante a essere riutilizzato e non collegato a un dispositivo attivo.

Inoltre, i dispositivi possono essere differenziati sulla base della durata in:

• Temporanei: durata continua di meno di 60 minuti.
• A breve termine: durata continua tra 60 minuti e 30 giorni.
• A lungo termine: durata continua superiore a 30 giorni.

O in base al fatto che siano attivi in:

• Attivi terapeutici: destinati a sostenere, modificare, sostituire o ripristinare le funzioni nel contesto di un trattamento o per alleviare una malattia.
• Attivi destinati alla diagnosi e al controllo: destinati a fornire informazioni riguardanti l’individuazione, la diagnosi, il controllo o il trattamento di stati fisiologici, di salute, malattie o malformazioni congenite.

Classificazione dei dispositivi medici

La classificazione dei dispositivi medici è aiutata dalla MDCG 2021-24 (Guidance on classification of medical devices). L’applicazione della regola si basa sulla destinazione d’uso e se il dispositivo è destinato ad essere utilizzato in combinazione con un altro le regole si applicano separatamente ai due dispositivi. Gli accessori per un dispositivo medico e per i prodotti elencati nell’allegato XVI sono classificati separatamente dal dispositivo con cui sono in relazione.

I software sono classificati separatamente a meno che non siano destinati a far funzionare un dispositivo, allora sono della stessa classe del dispositivo. Se diverse regole sono applicabili si destina la classe finale come la più elevata (dunque la più rigorosa). Se il dispositivo è controllato da un organismo notificato, si avrà, al di sotto del simbolo CE una serie di quattro numeri che identificano tale ente. In generale, i dispositivi medici...