Appunti completi di Drug Delivery

Percorsi Amministrativi ADME

Trattiamo adesso delle metodiche di somministrazione di farmaci e dei fenomeni attraverso cui un farmaco, dalla sua configurazione originaria, arriva al sito d'azione dove esplica la sua azione terapeutica. LADME è un acronimo che indica i vari stadi che si susseguono dall'iniziale somministrazione del farmaco fino all'espletamento dell'azione terapeutica.

ADME potrebbe essere definito dunque come il viaggio che un farmaco fa all'interno del corpo umano:

• Assorbimento: Passaggio in cui il farmaco si sposta dal sito di somministrazione al plasma.
• Distribuzione: Passaggio in cui il farmaco si sposta dal plasma agli organi e ai tessuti bersaglio.
• Metabolismo: Fase in cui il farmaco partecipa alla reazione di biotrasformazione grazie a specifici enzimi.
• Escrezione: Passaggio in cui il farmaco e i prodotti di biotrasformazione vengono rimossi dall'organismo.

In alcuni casi è aggiunta anche la lettera L di Liberazione.

del farmaco dalla forma farmaceutica in cui è contenuto (disponibilità ad essere assorbito dal sito di interesse). Percorsi di amministrazione sono normalmente classificati come:

• Enterale: Implicano il flusso di droga attraverso il tratto Gastro-Intestinale (GI)
  • orale
  • Sublinguale o buccale*
  • gastrico
  • intestinale
  • rettale* (quelle indicate con * sono leggermente diverse perché si approfitta della grande presenza di capillari in queste zone che inducono un rapido assorbimento del farmaco)
• Parenterale: non implicano il flusso del farmaco attraverso il tratto gastrointestinale (GI)
  • endovenoso, in cui il farmaco viene messo in contatto direttamente con il sistema circolatorio
  • intramuscolare
  • sottocutaneo
  • transdermico
  • inalatorio
  • Altri (intraarteriosi, intraperitoneali, ecc.)

Questa tabella riporta le vie di somministrazione con alcuni esempi, vantaggi e svantaggi. Il nostro quadro di riferimento è il seguente: è riportata la concentrazione del farmaco

1. in funzione del tempo deivari andamenti delle relativesomministrazioni (orale,endovenosa, multipla etc.).
2. Notiamo qui la differenza essenziale nei passaggi che si hanno nelle somministrazioni orale ed endovenosa. Nella prima,infatti, sono presenti dei passaggi cheinvece sono assenti nella seconda in cui ilfarmaco raggiunge direttamente il plasmae dopodiché viene distribuito ai tessuti,dunque l’esplicazione della sua funzione el’escrezione attraverso le urine per effettodell’azione dei reni.
3. Nel caso della somministrazione orale siprocede prima con la disintegrazione delfarmaco e sotto forma di particelle va nelfluido gastro-intestinale, va in soluzione eattraverso la mucosa gastro-intestinaleviene metabolizzato dal fegato. Questo sichiama primo passaggio epatico.
4. Effettuando un confronto delle due somministrazioni si fa dunque un confronto delledue vie enterali e parenterali:

• via enterale (biodisponibilità F<1):
• conveniente
• efficace

elevato assorbimento nell'intestino tenue

effetto del primo passaggio epatico (riduzione della biodisponibilità)

richiesta liposolubilità del farmaco

rischio di gastrolesività (assunzione senza cibo)

via parenterale (biodisponibilità F=1)

Assorbimento istantaneo e completo

Azione estremamente rapida (utilizzare in caso di emergenza come nel caso di reazione allergica in cui si effettuano delle iniezioni di adrenalina in vena o addirittura nel cuore nei casi più gravi).

possibilità di somministrare grandi quantità di sostanze stupefacenti (molto più grandi rispetto a quello somministrato per altre vie), oleose o irritanti

necessità di iniezioni da parte di personale qualificato (rischio di embolia e quindi rischi disastrosi per il paziente)

Liberazione e Assorbimento

Quando una matrice di idrogel rigonfiante viene portata a contatto con l'acqua, si verificano i seguenti fenomeni:

Diffusione dell'acqua nella matrice;

Azione plastificante esercitata dall'acqua; la mobilità delle catene polimeriche è favorita e la Tg diminuisce: passaggio dallo stato vetroso a quello gommoso, formazione di gel e rigonfiamento del polimero;

Diffusione del farmaco attraverso il gel;

Rilascio di una preparazione nel mezzo esterno;

Erosione della superficie polimerica che via via va riducendosi.

Biofarmaceutica

Disciplina che studia l'influenza dei materiali (farmaco, eccipienti, contenitore) e dei processi di preparazione delle forme farmaceutiche sulla liberazione del farmaco e sui rapporti tra liberazione e assorbimento e fenomeni come disgregazione, scioglimento e rilascio modificato.

Biodisponibilità

Concentrazione disponibile nel sito di azione.

Bioequivalenza

Assenza di differenze significative nella velocità e nella quantità con cui il farmaco è disponibile nel sito d'azione quando due forme farmaceutiche equivalenti.

Le alternative vengono somministrate con la stessa dose nelle stesse condizioni. L'assorbimento è lo step che fa riferimento al trasporto attraverso le membrane biologiche. I farmaci (tranne quelli iniettati per via endovenosa) devono superare alcune barriere prima di raggiungere il plasma e, successivamente, il sito d'azione.

Sappiamo che nelle membrane si possono identificare: una fase idrofila intra ed extracellulare, una fase idrofobica all'interno del doppio strato fosfolipidico e proteine con funzioni recettoriali di trasporto.

Il trasporto può essere attivo (diffusione facilitata, trasporto attivo ed endocitosi ed esocitosi) o passivo (filtrazione e semplice diffusione). Quest'ultimo fa riferimento ai meccanismi classici di trasporto convettivo e trasporto molecolare.

Il trasporto per semplice diffusione comporta la ripartizione del farmaco tra la fase idrofila e quella idrofobica (su un lato della membrana). Il passo successivo è la vera diffusione.

attraverso lo strato idrofobico.Successivamente il trasporto è completato da una seconda partizione del farmaco tra lo strato idrofobico e lo strato idrofilico adiacente (dall'altro lato della membrana).La velocità di diffusione semplice è funzione di: - Velocità di ripartizione tra fase idrofila e fase lipofila; - Velocità di diffusione all'interno della fase lipofila; - Velocità di ripartizione tra la fase lipofila e la fase idrofila sull'altro lato della membrana.I farmaci solubili nella fase idrofila (cioè con basso coefficiente di partizione) vengono catturati lentamente dalla fase idrofobica, ma rilasciati rapidamente dall'altro lato della membrana. Viceversa, i farmaci solubili nella fase idrofobica (ad alto coefficiente di partizione) passano più facilmente attraverso questa fase, ma vengono rilasciati più difficilmente dall'altro lato della membrana."La maggior parte dei farmaci è

La costituzione della droga è costituita da basi organiche deboli e acidi, che, in ambiente acquoso, sono in forma ionizzata o non ionizzata. I farmaci in forma ionizzata presentano una minore affinità alle fasi lipidiche, mentre i farmaci in forma non ionizzata una maggiore affinità.

Per quanto riguarda la diffusione: più veloce è l'afflusso di sangue per unità di tempo nel sito di assorbimento.

L'entità dei fenomeni diffusivi è proporzionale al gradiente di concentrazione (forza motrice per la diffusione semplice secondo la legge di Fick), alla superficie (zone corporee ad alta superficie assorbente sono polmoni e intestino tenue) e al tempo di permanenza nel sito di assorbimento.

In breve, dipende da:

• Natura della droga,
• Gradiente di concentrazione tra le pareti della membrana,
• Intensità del flusso sanguigno nel sito di assorbimento.

Per quanto riguarda il trasporto attivo, il processo di diffusione facilitata è stato

Ipotizzato per alcune sostanze con liposolubilità limitata, per le quali è stata osservata una velocità di trasporto attraverso le membrane biologiche maggiore del previsto. Tra le ipotesi più accreditate è stata invocata la possibilità di un trasporto facilitato da un "trasportatore" che, grazie a specifici legami con le molecole di principio attivo, dovrebbe favorire l'attraversamento della membrana.

Il meccanismo di diffusione facilitata è caratterizzato da selettività e saturabilità. Selettività: il vettore può trasportare solo composti con una specifica configurazione molecolare. Saturabilità: il trasporto è limitato dalla disponibilità del vettore. [dipendente dall'energia Contro conc. Pendenza. Richiede corriere specifico].

Per quanto riguarda l'endocitosi e l'esocitosi: nell'endocitosi, la membrana plasmatica circonda parte del materiale extracellulare.

Che viene poi inglobato, formando così una sorta di vescicola; nell'esocitosi, il guscio di una vescicola interna, contenente sostanze che dovrebbero essere rilasciate dal circolo ematico, si fonde con la membrana plasmatica, liberando così all'esterno il suo contenuto.

Fattori che influenzano l'entità e la velocità di assorbimento:

• Superficie di assorbimento: rilevante per l'entità dell'assorbimento; zone ad elevata superficie assorbente: intestino tenue, polmoni
• Tempo di residenza: influisce sull'entità o sul tasso di assorbimento. Esempi di fenomeni limitanti: lacrimazione; svuotamento gastrico
• Concentrazione: La diffusione è favorita da gradienti di concentrazione elevati. Tuttavia, la diluizione ha accelerato la dissoluzione e quindi l'assorbimento
• Tasso di scioglimento: rappresenta un limite al tasso di assorbimento, dipende dalle condizioni di acidità locali

à del flusso ematico: Un flusso ematico maggiore determina una maggiore velocità di assorbimento. Distribuzione La distribuzione è la fase in cui il farmaco si sposta dal plasma agli organi e ai tessuti. Dopo l'assorbimento, il farmaco può essere versato in diversi fluidi corporei che, quindi, sono i "volumi reali di distribuzione". I volumi di distribuzione sono liquido extracellulare (15 litri), (plasma - 3 litri-; liquido interstiziale -12 litri-) e il liquido intracellulare (25 litri). Alcuni farmaci si legano alle proteine del sangue (in particolare all'albumina) o alle proteine dei tessuti. Poiché i modelli analitici per la misurazione della concentrazione rilevano la quantità totale di farmaco (cioè drogato e non legato), si definisce un "volume di distribuzione apparente": Fattori che influenzano l'entità e il tasso di distribuzione - flusso ematico: L'entità del flusso ematico influisce sulla distribuzione del farmaco. Un flusso ematico maggiore può favorire una distribuzione più rapida del farmaco ai tessuti. - legame alle proteine: Il legame del farmaco alle proteine del sangue può influenzare la sua distribuzione. I farmaci legati alle proteine possono essere meno disponibili per la distribuzione ai tessuti. - caratteristiche chimiche del farmaco: Le caratteristiche chimiche del farmaco possono influenzare la sua distribuzione. Alcuni farmaci possono avere una maggiore affinità per determinati tessuti, influenzando la loro distribuzione. - permeabilità dei tessuti: La permeabilità dei tessuti può influenzare la distribuzione del farmaco. Alcuni tessuti possono essere più permeabili ad alcuni farmaci rispetto ad altri, influenzando la loro distribuzione. Questi sono solo alcuni dei fattori che possono influenzare l'entità e il tasso di distribuzione di un farmaco nel corpo umano. La comprensione di questi fattori è importante per garantire un'efficace distribuzione del farmaco ai tessuti bersaglio.