Appunti completi di Drug Delivery

Drug delivery

Parte i – Forme farmaceutiche

Il componente principale di una forma farmaceutica è il principio attivo (farmaco), ovvero la molecola o le molecole responsabili dei suoi effetti terapeutici contenuto. All'interno di una forma farmaceutica il principio attivo è contenuto in una dose definita, variabile a seconda del tipo di ingrediente, forma farmaceutica e finalità terapeutiche (da 80 mg per la fascia pediatrica a 1000 mg). A seconda poi della forma e quindi assunto per una via diversa (compressa o sciroppo), a parità di dosaggio il farmaco potrebbe avere degli effetti diversi dal punto di vista terapeutico, per questo motivo le dosi cambiano dipendentemente dalla forma.

Un esempio è che lo stesso farmaco può avere due effetti diversi, per esempio l’acido acetil salicidico (aspirina) che se utilizzata in dosi molto piccole come 1/10, ha effetto di sostenere l’attività cardiaca per i cardiopatici (aspirinetta). Ormai è stata completamente, o quasi, sostituita da circa 50 anni dal paracetamolo che viene infatti somministrato sia ai bambini che alle donne incinte.

Secondo l'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità), "un farmaco è una sostanza in grado di influenzare i processi fisiologici o patologici di un organismo vivente". I principi attivi possono essere di origine naturale, semisintetica e sintetica: i farmaci naturali sono derivati dal mondo minerale, vegetale o animale; i farmaci sintetici possono essere identici a droghe naturali o anche sostanze non esistenti in natura (grazie alla SD è possibile avere una maggiore disponibilità di farmaco); i farmaci semisintetici sono derivati dalla trasformazione di molecole naturali.

La maggior parte dei farmaci non può essere somministrata così com'è. Per la formulazione di forme farmaceutiche è necessario avvalersi di ingredienti aggiuntivi chiamati agenti ausiliari o eccipienti. Le funzioni degli eccipienti sono diverse: dipendono dal ruolo tecnologico giocato nella produzione di farmaci, quindi, sono utilizzati durante la lavorazione; stabilizzazione/protezione per evitare per esempio la degradazione del farmaco – capsula di protezione; clearance del principio attivo ovvero ha a che fare con i volumi di sangue, nel quale è presente il principio attivo, depurato dal farmaco nell’unità di tempo, quindi fornisce info su tempo di durata del farmaco nel nostro organismo.

Sono disponibili sul mercato numerosi eccipienti sotto diverse formulazioni sviluppate utilizzando opportuni ausiliari per produrre forme farmaceutiche adatte a pazienti di qualsiasi età e condizione.

Esempio di forme farmaceutiche (forme di dosaggio)

• Compresse
• Pillole
• Sciroppi
• Granuli
• Unguenti
• Supposte
• Iniettabili

La somministrazione dei farmaci ai pazienti deve essere effettuata scegliendo la preparazione farmacologica più sicura, più efficace e possibilmente non sgradevole (basti pensare ai edulcoranti e agli aromi utilizzati negli sciroppi per le età pediatriche, evitando la via enterica quando possibile). Gli eccipienti sono stati considerati per lungo tempo senza alcuna azione farmacologica; oggi è noto che l'inerzia farmacologica non corrisponde necessariamente ad un'inattività terapeutica; quindi, significa che potrebbe coadiuvarla nel caso in cui un farmaco non esplichi direttamente la sua funzione e rendere più semplice il suo assorbimento.

La definizione di eccipiente, secondo la Farmacopea Europea, è la seguente: qualsiasi componente, escluso il farmaco, presente in un preparato farmaceutico o utilizzato per la sua fabbricazione. Esiste un testo unico di tutti i farmaci e le sostanze eccipienti ammesse in Italia per la formulazione di farmaci, la Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana.

L'eccipiente ideale è inerte dal punto di vista farmacologico, chimico e fisico, non influenza l'assorbimento del principio attivo (farmaco), ma facilita la produzione della forma farmaceutica e il rilascio del farmaco. È improbabile o meglio impossibile, vista la grande quantità di elementi, concentrare in un agente ausiliario tutte le suddette proprietà; spesso è necessario utilizzare combinazioni di vari agenti ausiliari per ottenere formulazioni processabili, consentendo l’espletazione dell'azione terapeutica del farmaco.

Anche gli eccipienti derivano da un'ampia varietà di fonti: animale, vegetale, parassitaria, minerale e sintetica. Raramente gli eccipienti sono di esclusivo uso farmaceutico; gli edulcoranti o gli alginati (presenti nel gelato) derivano principalmente dall’industria alimentare, sottolineando la natura trasversale del campo degli eccipienti piuttosto che quello relativo al principio attivo.

Classificazione degli eccipienti

Una delle possibili classificazioni degli eccipienti è fatta in base al loro ruolo nelle fasi di preparazione della forma farmaceutica e durante il rilascio del principio attivo.

• Diluenti: aumentano la massa del formulato consentendo il raggiungimento di un volume adeguato alla lavorazione (basti pensare alla compressa di 0,5 mg che si scioglierebbe nella mano).
• Adsorbenti: utilizzati per l'aggregazione dei granuli. Possono essere utilizzati solventi che, per evaporazione, esercitano un'azione adesiva come soluzioni sciroppate o sostanze colloidali (gomma arabica per la chewing-gum, pectina che deriva dagli agrumi, polivinilpirrolidone – PVP -, metilcellulosa, carbossimetilcellulosa, gelatina, ecc.).
• Lubrificanti: migliorano la lavorabilità delle polveri, prevenendone l'adesione alle apparecchiature di lavorazione (riducendo l'attrito tra particelle e stampi). Si utilizzano stearati di Ca, Mg e Al, alcool stearico, alcool palmitico, amido, polietilenglicole (PEG) utilizzato in tutti i cosmetici, talco.
• Glicante: favoriscono la scorrevolezza della polvere. Stesse famiglie di sostanze dei lubrificanti.
• Coloranti: ammessi solo coloranti per alimenti. Servono a rendere più attraente l'aspetto del farmaco.
• Aroma: mascherare l'eventuale sapore sgradevole.
• Disaggreganti: diminuiscono il tempo di aggregazione dei granuli. Molecole derivate dall'amido, alginati, silice, sali solubili, effervescenti.

Va ricordato che, in alcuni casi, gli eccipienti possono interagire con il farmaco, diminuendone la disponibilità. Pertanto, si dovrebbe operare in condizioni opportune, combinando aspetti tecnologici, inalterazione della biodisponibilità dei farmaci e facilità di utilizzo finale.

Ruolo giocato nel rilascio del principio attivo

• Azione ritardante: PLLA e PCL, polimeri che possono essere utilizzati per preparare impianti o microparticelle per somministrazioni parenterali, per rilasciare lentamente i principi attivi incapsulati in periodi di tempo da settimane a mesi.
• Sensibilità al pH: Sostanze pH-sensibili, che consentono ad alcune forme farmaceutiche somministrate per via orale di diventare gastroresistenti e/o enterosolubili. Normalmente sono materiali polimerici insolubili nello stomaco ma solubili nell'intestino. Copolimeri Eudragit® di metilmetacrilato, MMA Kollicoat® IR Copolimero alcol polivinilico-polietilenglicole; Aquateric® acetato di cellulosa ftalato, CAP.

Forme farmaceutiche

• Aerosol: dispersioni di particelle liquide o solide del principio attivo all'interno dei nebulizzatori per uso topico o per inalazione che è più comune.
• Pillole: preparati costituiti da un guscio (gelatinoso, duro o morbido) che contengono una dose di principio attivo. Il guscio ha la funzione di proteggere il farmaco fino al sito dove dovrebbe avvenire il rilascio, per evitare effetti collaterali e/o rilasci indesiderati.
• Cerotti transdermici: si applicano sull'epidermide e consentono un rilascio graduale del farmaco nel sangue (quelli antidolorifici, per il rilascio di nicotina per smettere di fumare o per il rilascio di corticosteroidi per i pazienti trapiantati).
• Lavaggi oculari: soluzioni o sospensioni sterili, acquose o oleose, per applicazioni oculari.
• Compresse: si ottengono premendo la miscela di principio attivo ed eccipienti. Formulazioni importanti sono le compresse rivestite (con resine, gomme, zuccheri, plastificanti, cere...). Il rivestimento ha diverse funzioni: mascherare odori e sapori sgradevoli, migliorare l'estetica, proteggere il farmaco dalla luce e dall'umidità, aumentare la resistenza meccanica, renderlo resistente all'ambiente acido dello stomaco, controllare il tempo di rilascio del farmaco (non è detto che debbano essere tutte contemporaneamente).
• Fiale: piccoli contenitori per la somministrazione in forma liquida. Possono essere somministrati per via intramuscolare, sottocutanea, endovenosa, tramite aerosol.
• Gocce: preparati liquidi (soluzioni o sospensioni acquose o oleose, emulsioni) da somministrare in gocce orali, nasali o auricolari.
• Pomate: preparati semisolidi da impiegare sulla pelle o sulle mucose. I veri unguenti sono costituiti da un eccipiente in una fase (grassa o acquosa) in cui vengono dispersi i principi attivi (solidi o liquidi). Esistono anche emulsioni (creme), gel (liquidi gelificati con vari agenti), paste (preparati in cui grandi quantità di polveri sono finemente disperse negli eccipienti – grassi o acquosi).
• Sciroppi: preparati acquosi contenenti principi attivi ed edulcoranti.
• Sospensioni: una miscela principio attivo-eccipienti viene dispersa, in forma di polvere, in un liquido che non è solubile.
• Supposte: il principio attivo viene miscelato con eccipienti che ne consentono l'introduzione nel retto dove il farmaco viene rilasciato e assorbito.

Principi attivi ed eccipienti, prima del loro impiego per la produzione di Forme Farmaceutiche, vengono sottoposti a vari trattamenti. La produzione delle Forme Farmaceutiche deriva dall'applicazione di uno o più processi di trasformazione. Tali processi sono identificati come operazioni unitarie classiche e fra queste troviamo:

Macinazione

La macinazione è un'operazione meccanica per ottenere solidi più fini (spesso polveri) partendo da materiali più grossolani. I meccanismi di macinazione da applicare (quindi le attrezzature più idonee da adottare) sono strettamente legati alle caratteristiche dei materiali e alla dimensione finale desiderata delle particelle (10 micron diverso da 100 micron). La scelta dell'attrezzatura più adatta dipende da:

• Caratteristiche della materia prima, velocità di alimentazione del materiale
• Dimensione desiderata del macinato
• Tasso di elaborazione
• Possibilità di utilizzare lavorazioni continue o discontinue, in condizioni asciutte o umide
• Capacità dell'attrezzatura, volume occupato e costo

L'industria petrolchimica preferisce utilizzare processi continui perché spegnere gli impianti causa una perdita di soldi enorme mentre quella farmaceutica preferisce processi discontinui per i volumi di produzione minori, flessibilità e sterilità visto che se il farmaco deve uscire sterile allora anche tutto quello che vi è a monte deve esserlo e questo necessita di tempi maggiori; dobbiamo tenere in considerazione che la sterilizzazione è la diminuzione, fino ad un valore estremamente basso ma mai uguale a zero, della carica batterica/virale diversa dalla pastorizzazione che è invece il passaggio molto veloce, per esempio del latte, su un piano caldo.

• Facilità di intervento durante la molatura e facilità di pulizia finale, per escluderne eventuali contaminazioni del macinato
• Possibilità di sterilizzazione

La macinazione meccanica permette la riduzione della pezzatura delle materie prime (aumento della superficie specifica). Consente di ottenere un prodotto di facile lavorabilità e/o ne garantisce una più agevole somministrazione (es. polveri finissime per inalazione). L'aumento della superficie specifica consente un miglioramento della velocità di dissoluzione.

Miscelazione

Si tratta di un'operazione unitaria attraverso la quale, partendo da due sostanze separate, si può ottenere un prodotto finale unico con caratteristiche omogenee (è finalizzato ad ottenere un prodotto con proprietà di massa diverse da quelle dei componenti puri, funzionale ad applicazioni specifiche). Le tecniche di miscelazione sono selezionate in base allo stato fisico di aggregazione delle materie prime: miscele di liquidi, di semisolidi, di solidi granulari. Le formulazioni farmaceutiche costituite da una sola sostanza sono molto limitate. La maggior parte delle forme farmaceutiche richiede la miscelazione di numerosi ingredienti, i quali, a loro volta, possono essere costituiti da miscele, incorporate come fasi solide o liquide.

Granulazione

Il termine granulazione indica molti processi in cui piccole particelle vengono compattate insieme per formare particelle più grandi, creando così masse coerenti e stabili in cui le particelle originali sono ancora distinguibili. L'aggregazione tra le particelle avviene grazie alla formazione di legami dovuti alle forze di compressione o all'utilizzo di specifiche sostanze dette leganti. Nella pratica industriale, i fenomeni che determinano l'aumento della granulometria sono promossi attraverso due principali tecniche: la granulazione a secco e la granulazione ad umido.

La granulazione a secco, per l'assenza di solventi, comporta un minor rischio di alterazioni chimico-fisiche dei granulati. Quest'ultima tecnica è la più comune; implica l'utilizzo di una fase di bagnatura (acqua, solventi organici, miscele di solventi come soluzioni idroalcoliche) e di una serie di fasi di lavorazione dedicate alla stabilizzazione finale dei granuli (tra cui l'essiccamento). Questa tecnica è usata frequentemente perché si preferisce aggiungere un liquido legante per riempire gli interspazi porosi tra le particelle, tale da aumentare la coesione dell'aggregato. La granulazione è necessaria soprattutto quando è richiesta una distribuzione uniforme del principio attivo nella miscela e una distribuzione uniforme della densità (prevenzione della segregazione). Consente di ottenere prodotti finali con quantità significative di principi attivi: la quantità risulta tuttavia notevolmente ridotta rispetto alle tavole ottenute per compressione diretta. La granulazione è obbligatoria quando le polveri sono molto fini e molto difficili da lavorare in quanto tendono ad aggregarsi; infine, anche le polveri fini sono difficili da scaricare in quanto tendono ad aderire alle pareti delle apparecchiature. A seconda di cosa si vuole ottenere è possibile che questa venga fatta dopo la macinazione.

Essiccazione

L'essiccazione è un'operazione unitaria attraverso la quale un liquido (umidità, solvente) viene rimosso per evaporazione che si porta con sé il calore latente (implica trasferimento simultaneo di calore e massa). I trasferimenti di calore e di massa dipendono da: caratteristiche strutturali dei materiali a secco, proprietà fisiche e fluidodinamiche del mezzo essiccante.

Le modalità di asciugatura differiscono in base alle modalità di scambio termico:

• Essiccazione diretta: aria calda (o atmosfera diversa, per esempio, quando l’ossigeno possa contaminare) con basso contenuto di umidità; viene portato a contatto con il solido ad asciugare (in alternativa si può utilizzare vapore surriscaldato ad aria o ad aria).
• Essiccazione indiretta: il calore viene trasmesso al solido attraverso una superficie di separazione. Questa tecnica può essere vantaggiosa quando il vapore liquido deve essere recuperato, o per materiali in forma di polveri o sospensioni fluide.
• Essiccazione radiante: il calore è fornito per irraggiamento.

I materiali essiccati tecnologici esibiscono migliori proprietà tra: conservabilità.

Sterilizzazione

La sterilizzazione è un'operazione volta ad inattivare (come la pastorizzazione) o eliminare i microrganismi presenti in un determinato ambiente, materia prima o prodotto finale. I metodi di sterilizzazione sono vari, spesso derivati dalla combinazione di diversi metodi “di base”:

• Metodi fisici: utilizzo di calore secco raramente utilizzato, caldo umido utilizzato in autoclave per i ferri clinici in quando la molecola d’acqua riesce ad entrare dentro la membrana cellulare di batteri e virus “stordendoli” e quindi inibendo la loro azione, irraggiamento (UV per superfici (meno costoso), radiazioni ionizzanti per il bulk (più costose); dipende ovviamente dal potere di penetrazione), filtrazione.
• Metodi chimici: uso di agenti sterilizzanti (gas, liquidi): ossido di etilene, formaldeide, anidride solforosa.

Molte produzioni farmaceutiche, fasi di lavorazione e ambienti di lavorazione dovrebbero rispondere a requisiti di sterilità ben definiti. La definizione di sterilità implica che in un determinato prodotto non siano presenti organismi vitali in quantità superiori al Livello di Assicurazione di Sterilità (SAL).

Parte ii – Materiali

La moderna progettazione dei farmaci è indirizzata all'introduzione nel mercato di molecole già esistenti in nuove formulazioni a rilascio modificato. Il segmento di mercato dei farmaci orali copre circa il 50%, quello dei farmaci polmonari il 20%. I farmaci transdermici e iniettabili coprono rispettivamente il 12 e il 7%.

Per usi farmaceutici (e biomedici) dovrebbero essere impiegati materiali biocompatibili. I biomateriali possono essere utilizzati sia in impianti permanenti e dispositivi protesici (settore biomedico e il campo della T.E), sia nella preparazione di dispositivi a contatto con il corpo umano per periodi di tempo limitati (settore Farmaceutico) che è nell’ordine di ore e in qualche caso, giorni.

Qualche esempio di uso di biomateriali

• Fili per suture
• Moduli farmaceutici a rilascio controllato di farmaci
• Dispositivi (articolazioni, valvole cardiache, vasi sanguigni artificiali, odontoiatrica ricostruzione, lenti intraoculari, lenti a contatto) per la sostituzione di tessuti danneggiati o non funzionali
• Sistemi per la rigenerazione/riparazione dei tessuti danneggiati

Quei prodotti possono essere:

• Totalmente impiantabile, da utilizzare completamente all'interno del corpo