Tecnologia e Legislazione farmaceutica con Laboratorio di preparazioni galeniche - Appunti

Tecnologia e legislazione farmaceutica

Laboratorio di preparazioni galeniche

Prof. Luca Casettari

A.A. 2021-2022

Tecnologia farmaceutica

Principio attivo (API)

Il principio attivo è una sostanza utilizzata nella prevenzione, cura e diagnosi delle malattie. Può essere costituito da molecole piccole di sintesi (es. ibuprofene), proteine grandi (es. interferone, insulina), acidi nucleici (es. RNA) e anticorpi (molto grandi, decisamente di migliaia di Dalton).

Le proteine grandi e gli acidi nucleici non possono essere messi in capsule, mentre le piccole molecole di sintesi sì. Anche nella forma di polveri, sono difficili da comprimere.

Vie di somministrazione

Come introdurre i farmaci nell'organismo:

• Attraverso le mucose o la pelle: via orale, rettale o vaginale, inalatoria, transdermica.
• Inoculati nei tessuti dopo aver perforato i tegumenti esterni: via parenterale (endovena, intramuscolo e sottocutanea).

Bisogna quindi utilizzare un ago (es. insulina per via sottocutanea; si sta cercando di evitare l'utilizzo dell'ago; era arrivata un'insulina somministrabile per via inalatoria ma aveva dei problemi).

Farmaco per via orale: passa attraverso il fegato e subisce l'effetto di primo passaggio (viene metabolizzato) della dose somministrata, solo una parte arriva ad esplicare la funzione. Per endovena: tutta la dose iniettata esplica la funzione.

Supposte: una piccola parte arriva al fegato (minor effetto di primo passaggio rispetto alla via orale; dal retto solo 1 vena emorroidea su 3 arriva al fegato).

Per raggiungere la circolazione sanguigna e il sito d'azione, il farmaco deve superare delle barriere biologiche (a parte la via endovenosa con cui si somministra il farmaco direttamente nella circolazione sanguigna).

La compressa si deve disgregare: il particolato grosso si sfalda e diventa sempre più piccolo, pian piano il principio attivo deve andare in soluzione (se no non si ha assorbimento). Solo quando il p.a. è nel sangue si può parlare di finestra terapeutica.

Crema, unguente, cerotto: il p.a. deve attraversare la pelle, ma la pelle è il nostro organo più esteso ed è la barriera più importante per il nostro organismo - è difficile il suo attraversamento.

Trattamento locale o sistemico?

Esempi:

• Compressa con arginato: nello stomaco si idrata e si forma un gel che si deposita nelle mucose, farmaco: azione locale contro l'acidità di stomaco, contro l'ulcera (barriera fisica, non c'è assorbimento) - trattamento locale.
• Moment: compressa che veicola ibuprofene (fino a 200mg non serve la ricetta, da 400mg invece serve) - trattamento sistemico.

Difficilmente un p.a. viene somministrato così com'è, senza eccipienti. L'impiego del farmaco avviene quasi sempre sotto forma di forma farmaceutica (o forma di dosaggio).

Forma farmaceutica

La forma farmaceutica è composta da principi attivi (sostanza con attività terapeutica) e eccipienti (sostanze prive di attività terapeutica che vengono aggiunte con funzioni tecnologiche).

I p.a. hanno scarsa comprimibilità: non si ottiene una compressa solida e si ottiene una compressa molto piccola per aumentare la massa della polvere. Per ottenere una compressa utilizzabile e al contempo facilitare la comprimibilità della polvere si utilizza un eccipiente, un'altra polvere.

Per far uscire bene le compresse dalla macchina che produce le compresse si può aggiungere magnesio stearato (polvere lipidica; in piccola percentuale tipo 1%).

Ogni eccipiente ha una sua funzione, non vengono messi a caso (meno se ne mettono, meglio è). Scegliere diversi eccipienti per formare una preparazione stabile e veicolabile nel modo più opportuno.

Preparato orale

Dalla bocca arriva allo stomaco, poi all'intestino (tenue e crasso) e infine al retto. Possibilità di essere assorbito attraverso le varie membrane e arrivare così al sangue. Situazioni di assorbimento diverse a seconda dei diversi distretti anatomici.

Somministrazione rettale: assorbimento specifico rettale. La preparazione avrà delle caratteristiche specifiche per essere assorbita in questo tratto. Nel retto si usano eccipienti che danno una certa consistenza alla supposta, consentendo il rilascio del p.a.. Si usano eccipienti lipidici (cerosi, solidi, da fondere, da inglobare col p.a. in polvere): lipidi con punto di fusione che è lo stesso della T corporea (36-37°C; fondono e rilasciano il p.a.).

Pelle (preparati dermatologici): preparati semisolidi. Esempio di principio attivo che posso trovare sotto forma di crema o gel: diclofenac (Voltaren, antinfiammatorio) al 2% (su 100 grammi di gel, 2 grammi di p.a.; non è importante la dose specifica di p.a. che utilizzo). Esempi di principi attivi che posso trovare nei cerotti transdermici: nitroglicerina, morfina (il p.a. deve attraversare la cute e arrivare nel sangue; tutta la dose va messa nel piccolo cerotto, deve essere quindi un farmaco che esplica la sua funzione anche a basse dosi, un farmaco potente: bisogna avere un rilascio controllato dal cerotto).

Eccipiente farmaceutico

Qualsiasi sostanza diversa dal principio attivo che faccia parte di un sistema di cessione del principio attivo per una delle seguenti ragioni:

• Operare come vettore (veicolo o base) o come componente del vettore del p.a.;
• Facilitare l'allestimento e aiutare la lavorazione del sistema durante la produzione;
• Proteggere, supportare o aumentare la stabilità, la biodisponibilità (eccipienti enhancer: facilitano l'assorbimento) o la compliance da parte del paziente;
• Potenziare qualsiasi altro attributo di sicurezza ed efficacia del prodotto medicinale durante lo stoccaggio o l'uso.

Stoccaggio: se uso solo acqua (+ p.a.) il farmaco va a male, questo perché l'acqua è un terreno fertile per la crescita dei batteri (lieviti, muffe). Si può aggiungere quindi un conservante (antibatterico, ad esempio i parabeni come il metil-paraidrossibenzoato) per contrastare questo fenomeno. Inoltre, il p.a. in acqua si potrebbe idrolizzare (valutare se quel p.a. è stabile all'acqua e per quanto tempo): si può inserire una molecola che tampona l'effetto di idrolisi. Oppure le vitamine e i grassi si ossidano facilmente: si può inserire un eccipiente che viene ossidato prima della mia molecola, un antiossidante che cattura i radicali liberi (permette così di non far ossidare i p.a.).

Gli eccipienti:

• Non devono essere farmacologicamente attivi (devono essere inerti);
• Non devono interagire col p.a. (ad esempio, canfora e mentolo insieme formano un liquido, le due polveri interagiscono tra loro);
• Devono costare poco.

Possono avere diverse origini. Gli eccipienti favoriscono le operazioni di preparazione e la performance terapeutica del p.a.. La classificazione degli eccipienti può essere fatta in base al ruolo svolto nelle fasi di preparazione del medicinale e di rilascio del farmaco. Questo può essere:

• Costitutivo: per avere una massa di principio attivo adeguata nella preparazione del prodotto (diluenti come il lattosio, l'amido o la cellulosa microcristallina; assorbenti, che assorbono l'umidità; adsorbenti, che adsorbono gas, tossine e batteri).
• Produttivo: per facilitare i processi tecnologici di fabbricazione del prodotto (lubrificanti, leganti, plasticizzanti, emulsionanti, umettanti, viscosizzanti).
• Di liberazione: per modulare il rilascio del p.a. dalla preparazione farmaceutica (disgreganti, polimeri per il rilascio, bagnanti).
• Di conservazione: per preservare le caratteristiche chimiche, fisiche, microbiologiche, tossicologiche e terapeutiche del prodotto (stabilità della preparazione farmaceutica).
• Di presentazione: per favorire il gradimento da parte del paziente.

Eccipienti che facilitano la compressione della compressa e che però non diano troppa durezza per avere una disgregazione rapida: eccipienti che in acqua fanno sì che la compressa si disgreghi immediatamente: eccipienti disgreganti.

Guscio esterno di gelatina si scioglie in acqua: le particelle idrofobe stanno sempre più vicine per minimizzare la superficie di contatto con l'acqua (queste particelle si disgregano facilmente). Aggiungendo un eccipiente, quando il guscio si dissolve, le particelle hanno affinità per l'acqua, la lasciano passare e così si disgregano tra loro.

Gli eccipienti vengono riportati nella confezione. Le forme di dosaggio possono essere molto semplici (ad esempio soluzioni acquose) oppure molto complesse (ad esempio sistemi a rilascio controllato, nanoparticelle).

Solvente adatto alla somministrazione nell'organismo (che sciolga i p.a. e che sia adatto all'organismo): acqua (soluzione fisiologica: acqua e NaCl allo 0,9%; soluzione tampone: acqua con determinata quantità di sali che tamponano uno specifico pH).

Forma farmaceutica più utilizzata: compresse (stabili, tengono meno spazio, la via orale è la somministrazione più semplice).

Assorbimento dei farmaci

Nello stomaco e nell'intestino ci sono pH diversi che influenzano l'assorbimento dei farmaci con pKa diverse (alcuni vengono assorbiti meglio nello stomaco, altri nell'intestino). Nell'intestino ci sono anche diversi enzimi (enzimi digestivi) che possono interferire.

Si studiano compresse che possano arrivare integre alla fine dell'intestino, poi gli enzimi nel colon la "attaccano" (disgregandola) e si libera così il p.a. (se ho per esempio una patologia nel tratto finale dell'intestino). Oppure si utilizzano delle supposte.

Doxorubicina (Doxil): antitumorale in formulazione liposomiale: vescicole che veicolano il p.a. Sistema complesso. I fosfolipidi formano un doppio strato: se il farmaco è lipofilo starà all'interno del doppio strato (dove ci sono le code idrofobe), se invece il farmaco è idrofilo starà dalla parte delle teste idrofile dei fosfolipidi quindi all'interno.

La parte esterna della vescicola viene rivestita di MPEG, che crea una copertura esterna idrofila che richiama acqua: viene inserita perché nel sangue permette alla vescicola di sopravvivere per più tempo (se no i macrofagi vanno ad eliminarlo, invece così la particella non viene riconosciuta come estranea). Si possono aggiungere anche altre particelle esterne come l'acido folico: per veicolare la particella sulla cellula che esprime il recettore per questa molecola (le cellule tumorali sovraesprimono questi recettori). Processo di targeting sito-specifico: porto la doxorubicina in quel target particolare: meno effetti collaterali (il farmaco non esplica la sua funzione su cellule normali ma solo su cellule neoplastiche).

Forme farmaceutiche in base alla via di somministrazione: orali, dermatologiche, parenterali, ecc. Oppure in base allo stato di aggregazione: solide (polveri, compresse, capsule, granulati), liquide (soluzioni, sciroppi, emulsioni, sospensioni), semisolide (creme, paste, unguenti, gel).

Il farmaco deve essere assorbito in una quantità e velocità sufficiente a realizzare una concentrazione plasmatica tale da produrre una concentrazione efficace del p.a. al sito d'azione (all'interno della finestra terapeutica).

Finestra terapeutica

La finestra terapeutica è la concentrazione massima sicura - concentrazione minima efficace. Se si vuole stare dentro la finestra terapeutica per più tempo: si effettuano più somministrazioni oppure si utilizza una compressa che rilascia in modo prolungato nel tempo (il farmaco esce lentamente; con dosaggio maggiore).

Compliance aumenta la del paziente (aderenza alla terapia; evitare di dimenticare di prendere il farmaco).

Curva concentrazione plasmatica-tempo: nel tempo la concentrazione plasmatica aumenta e arriva ad un picco massimo (tutto il p.a. è stato assorbito). La pendenza mi dice la velocità con cui si arriva a questo picco max. Il picco poi scende: eliminazione.

Biodisponibilità (concentrazione al sito di azione): dipende dalla quantità totale di farmaco ceduto dalla forma farmaceutica che raggiunge inalterato il circolo sanguigno a seguito dei fenomeni di assorbimento e di metabolizzazione; dipende inoltre dalla velocità con cui la quota di farmaco disponibile arriva al sito d'azione.

Meccanismi di trasporto diversi: diffusione passiva, diffusione mediata da carrier, diffusione paracellulare, ecc.

La vendita al pubblico dei medicinali (specialità industriali o preparazioni galeniche) è permessa solo ai farmacisti. Attraverso la tecnologia farmaceutica non solo è possibile somministrare il farmaco per la via prescelta e nel dosaggio più opportuno, ma è anche possibile controllarne la stabilità prima del suo impiego e l'entità e la velocità di cessione ai tessuti, basandosi su elementi matematici, fisici, chimici e biologici.

Laboratorio di galenica

Galenica

Galenica: preparazione di farmaci (officinali o magistrali) allestiti dal farmacista nel laboratorio della farmacia. La preparazione dei medicinali in farmacia è l'unica attività riservata esclusivamente al farmacista. Le preparazioni estemporanee rappresentano spesso l'unica possibilità terapeutica quando l'industria farmaceutica non è in grado di soddisfare un particolare bisogno.

Magari l'industria non produce più un determinato farmaco (per svariati motivi) e i pazienti come fanno (se era l'unica azienda a produrre quel farmaco)? L'unica soluzione è la galenica. La galenica è parte integrante della pratica in farmacia ed è essenziale per garantire l'assistenza farmaceutica. Trova la sua base razionale nell'assicurare al paziente la possibilità di ottenere un medicinale che non è disponibile come prodotto di origine industriale.

Possibilità di ottenere un medicinale che non è disponibile come prodotto industriale:

• Medicinali orfani,
• Prodotti instabili che non sono commercializzabili perché andrebbero a male subito (nella galenica il paziente può andare subito a ritirarlo e usarlo subito),
• Medicinali in via di registrazione,
• Dosaggi non presenti in medicinali industriali (magari l'azienda produce solo compresse da 100mg, se ho un bambino e mi serve 1mg come faccio?),
• In caso di allergie (se come eccipiente contiene lattosio e sono allergico, in galenica posso evitarlo).

Preparazioni possibili

Medinali magistrali e officinali, preparati a base di erbe (botanicals), cosmetici (in un laboratorio separato, sono poche le farmacie che lo fanno), dispositivi medici (cerotti, siringhe ma anche valvole cardiache).

Preparazioni non possibili

Presidi medici e chirurgici, alimenti speciali, biocidi.

Preparazioni officinali

Preparato officinale: medicinale preparato in farmacia in base all'indicazione di una farmacopea (ricetta già codificata) e destinato ad essere fornito direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia.

Preparazioni multiple, allestite per lotti in scala ridotta, in base alle formulazioni riportate nella farmacopea. Norma di Buona Preparazione (scritte nella parte finale della farmacopea). La responsabilità è totalmente attribuita al farmacista per quanto riguarda i requisiti formali e sostanziali del prodotto.

Scala ridotta: numero di preparati eseguibili dal farmacista; la consistenza numerica, compatibile con la stabilità del preparato stesso, è quella ottenibile da una massa non più grande di 3000g di formulato. Per i preparati soggetti a presentazione di ricetta medica la consistenza numerica deve essere documentata sulla base delle ricette mediche presentate dai pazienti.

Il farmacista può procedere ad una successiva preparazione di una formulazione farmaceutica purché la scorta non superi comunque la consistenza numerica prevista dalla scala ridotta. Posso ottenere max 3kg, se ne vendo 1kg posso prepararne un altro.

Preparazioni magistrali

Preparato magistrale: medicinali preparati in farmacia in base ad una prescrizione medica (è il medico che mi prescrive una ricetta) destinata ad un determinato paziente detti "formule magistrali" (utilizzabile solo dal paziente che mi porta la ricetta del medico). La prescrizione del medico può essere ripetibile o non ripetibile e può avere valore diverso nel tempo (valida per tot giorni).

Preparati individuali destinati ad un determinato paziente. Sono tecnicamente assimilabili ai preparati magistrali anche tutte le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni, ecc eseguite per il singolo paziente su indicazione medica.

La responsabilità è totalmente attribuita al farmacista per quanto riguarda i requisiti formali e sostanziali del prodotto; al medico invece per quanto riguarda l'irrazionalità o la pericolosità della prescrizione.

La durata della ricetta dipende dal principio attivo contenuto nel farmaco. Ricetta ripetibile o non ripetibile: c'è scritto nella confezione del farmaco; ma in questo caso sono io a prepararlo, bisogna consultare la farmacopea.

Il medico può ricorrere ad un medicinale allestito in farmacia quando:

• Il dosaggio deve essere variato nel tempo o stabilito ad hoc per ogni paziente (secondo l'età, il peso corporeo, particolari condizioni patologiche, ecc).
• Preparazione di sacche nutrizionali personalizzate, per pazienti non in grado di alimentarsi per via naturale (le sacche nutrizionali contengono numerose vitamine: vanno personalizzate).
• Preparazione di miscele antiblastiche (per gli oncologici: miscele di più farmaci in base al peso corporeo del paziente e ad altri parametri personali).
• In presenza di una patologia che richiede un medicinale orfano.
• Per ridurre il numero e la frequenza di somministrazioni (per aumentare la compliance dei pazienti).
• Variare la forma farmaceutica rispetto a quella del prodotto industriale.
• Per pazienti allergici o intolleranti ad un particolare eccipiente (ad esempio il lattosio).
• Instabilità chimica-fisica di un principio attivo che non consente la realizzazione.