Appunti di lezione di Veicolazione e direzionamento dei farmaci

AERESOL:

• Nebulizzatori : si utilizzano per somministare volumi grandi di soluzioni e sospensioni,

quando inoltre i farmaci non possono essere somministrati in volumi più piccoli. Sono i

primi dispositivi ad essere stati utilizzati, il farmaco può essere inalato durante la normale

respirazione attraverso un boccaglio o una maschera facciale, sono utili per bambini e

anziani. Ce ne sono di vari tipi: Il nebulizzatore a getto o ad aria compressa, generando

goccioline tra 1 e 5 micrometri . Il gas compresso ( aria) passa attraverso l’ugello di

Venturi, c’è una sezione piccola, aumenta la velocità e in cui si ha bassa pressione , che

porterà alla nebulizzazione del liquido, si formano goccioline che se sufficientemente

piccole vengono trascinate fuori dall’aria, se troppo grandi, vengono bloccate dai

deflettori. (Legge di Venturi: all’aumentare della velocità di un flusso , si abbassa la

pressione.) Sono poco costosi, ingombranti, rumorosi, poco rapidi ( anche 10 minuti), T del

liquido che tenderà a diminuire, solo il 10% della dose si deposita a livello polmonare. Il

nebulizzatore ad ultrasuoni si basa sull’uso di un cristallo piezoelettrico ( es. quarzo o

miscele di piombo o titanato), che una volta compresso, vibra ad alte frequenze per

generare un’aereosol, piccole goccioline inalabili , con le stesse caratteristiche del

precedente. Sono silenziosi, costosi, l’aeresol viaggia lentamente ( le goccioline si

depositano per impatto inerziale sulle vie aeree superiori); per cui non è adeguato per i

principi attivi di grande dimensioni o per liquidi troppo viscosi, necessita di corrente

elettrica.

• Inalatori pressurizzati e dosati (pMDI : pressurized Metered-Dose Inhaler) costituiti da

una bomboletta Canister di materiale inerte ( plastica, acciaio, vetro, alluminio rivestito

internamente da resine epossidiche inerti, e a P costante ( alta) che mantenga allo stato

liquido il gas propellente), una valvola per dosaggio (che preleva volumi da 20 a 100

microlitri) con camera di dosaggio mobile che entra in contatto con la camera di

espansione, propellenti o miscela di propellenti (gas comprimibili, non tossici, non

infiammabili, compatibili con gli ingredienti della formulazione, sono idrofluorocarburi

idrofobici ), principio attivo (o liquido in soluzione: si spera non ricristallizzi rapidamente; o

solido in sospensione), tensioattivi stabilizzanti le sospensioni, cosolvente, aromatizzanti,

attuatori, boccaglio. C’è un contadose che indica le unità rimaste. Gli pMDI devono essere

agitati prima dell’utilizzo per evitare prodotti di aggregazione, a tal proposito vengono

utilizzati tensioattivi a basse concentrazioni solubilizzati nel propellente come acido oleico,

trioleato del sorbitano , sesquioleato del sorbitano ( hanno basso HLB perché vanno

solubilizzati nei trifluorocarburi). Sono dispositivi maneggevoli, portabili in borsa per

episodi acuti, economici, con formulazione ermeticamente chiusa , protetta da

contaminazioni batteriche, aria, luce, estremamente efficaci per trattamento asma. Si

possono avere problemi di stabilità e quindi una non costante dose erogata, c’è bisogno di

coordinazione attuazione e inalazione altrimenti non da efficacia clinica.

• Dispositivi per polvere secca (DPI: Dry Powder Inhaler); superano il problema di

coordinazione e quello di stabilità delle sospensioni: non contengono propellenti,

funzionano attraverso un meccanismo passivo; cioè l’inalazione del paziente. L’unico

eccipiente utilizzato è il lattosio, sono azionati dal respiro quindi facili da usare, possono

erogare volumi di farmaco maggiori rispetto ai sistemi precedenti. Lo sforzo inalatorio del

paziente deve essere sufficiente per provocare disaggregazione della polvere quindi non

sono immediati per bambini, anziani e pazienti con BPCO, intolleranti al lattosio e

diabetici. Si riscontrano potenziali problemi di uniformità di dose. L’aumento della velocità

dell’aria inalata può portare a deposizione per impatto inerziale.

Non tutte le polveri prodotte possono essere erogate con tutti gli inalatori. Durante lo sviluppo del

medicinale è il tecnologo farmaceutico a dover valutare. Ci può essere il “paradosso della polvere”

cioè il problema che per arrivare alla via sistemica si deve lavorare con polveri costituite da

particelle piccole le quali però non scorrono , anzi sono coesive ,tendono ad aggregarsi fra di loro.

Per evitare ciò, si rimane nelle dimensioni 1-5 micrometri. Per aumentare la scorrevolezza della

polvere, si miscela il principio attivo micronizzato a eccipienti di dimensioni grossolane ( lattosio,

mannitolo, trealosio, sucralosio, saccarosio, glucosio) : gli eccipienti si fermeranno in fondo alla

gola, non arriveranno a livello alveolare. Tra api e eccipiente ci devono essere forze di adesione

sufficienti da una parte a evitare demiscelazione e disomogeneità di contenuto, e d’altra parte a

permettere il rilascio del principio attivo. È importante controllare l’area superficiale delle

particelle, l’energia a superficiale delle particelle, la morfologie delle particelle, le condizioni di

miscelazione (milling).

• Polveri da inalazione: sono state costruite piattaforme tecnologiche cioè sistemi messi

a punto per produrre polveri da inalazione per somministrare più principi attivi. L’idea

è trovare una strategia che consenta di ottenere polveri che arrivino nel sito giusto e

che sia applicabile a più principi attivi.

TECHNOSPHERE (piattaforma): usato per API come insulina. AFREZZA: Insulina intrappolata nella

particella di fumarildichetopiperazina, approvata dall’FDA nel 2014. Impiego della polvere SOLO

per adulti. Le Technosphere presentano come eccipiente la fumarildichetopiperazina (oltre al

magnesio stearato o il lattosio) che è in grado di auto assemblarsi per formare piccole particelle

con una superficie molto rugosa e porosa, in grado di raggiungere la zona respiratoria e alveolare

dove l’insulina verrà rilasciata e assorbita a livello sistemico. Questa sostanza non si accumula a

livello alveolare ma viene assorbita e viene eliminata dopo poche ore come suo derivato ureidico

nell’urina.

PULMOSPHERE (piattaforma): sono particelle sferiche ma molto porose (densità bassa). La

polvere è prodotta grazie allo spray drying partendo da una sospensione O/A dove olio abbiamo il

Perfluron (solvente organico con T ebollizione elevate maggiore di quella dell’acqua). Emulsione

Perfluron in acqua con un stabilizzante come la DSPC (distearilfosfatidilcolina) e CaCl2. Nella fase

acquosa si va a disperdere la tobramicina. Dopo atomizzazione in ogni goccia che si produce, si

hanno tante goccioline di olio in esse, inizio di evaporazione dell’acqua e la gocciolina comincia a

restringersi. Dopo si ha un accumulo della fase oleosa a livello della superficie (perché evapora

dopo) e, finita di evaporare l’acqua, inizia l’evaporazione del Perfluron che porta alla porosità,

quello che rimane è Tobramicina precipitata (era solubilizzata nella fase acquosa esterna).

Presenza del DSPC nella superficie di queste particelle.

ARCUS (piattaforma): dimensioni più grandi rispetto alle precedenti (> 5 micrometri), ma sono

3

molto porose con una densità <0,4 g/cm . Alla fine si ha un diametro aereodinamico < 5

micrometri. Particelle ottenute per il metodo di evaporazione con una doppia emulsione A/O/A

(ottenimento di microparticelle porose). È una polvere che scorre bene perché si hanno particelle

più grandi. Può essere facilmente dosata nelle capsule o nei blister e facilmente aerosolizzata.

Evitano la fagocitosi a livello alveolare perché sono grandi. Aerodinamicamente parlando sono

leggere e arrivano a livello alveolare.

Differenza tra insulina in particelle porose e non porose in cui però il diametro aereodinamico è lo

stesso. Le non porose vengono aerosolizzate in pessimo modo e la quantità che raggiuge gli alveoli

è bassa. Aumento dell’insulina plasmatica per la prima ora che rimane alta per 4 ore successive

solo con le grandi particelle porose. Recupero dei macrofagi alveolari per capire la % dei macrofagi

che avevano fagocitato queste particelle.

DPI IN COMMERCIO TIPOLOGIE: In base al numero di dosi che il dispositivo può portare, si

distinguono: Single unit dose, Multi unit dose, Multidose reservour. In base al meccanismi della

dispersione della polvere, si distinguono dispositivi attivi e passivi. La maggior parte di questi

dispositivi sono passivi ma alcuni sono attuati attivamente (inspirazione-indipendente) utili per

tutti i pazienti, anche quelli più problematici. DPI in commercio usa e getta, dopo l’inalazione si

butta tutto per pazienti che hanno un maggiore rischio di infezioni polmonari, in quanto se usano

quelli riutilizzabili sono più soggetti a deposizione batterica.

Nel DPI il farmaco è: pre-caricato nel dispositivo di inalazione o dispensato in capsule rigide di

HPMC o dispensato in dischi di blister che vengono inseriti nel dispositivo prima dell’uso.

NO uso di gelatina perchè ha un contenuto di acqua troppo elevato e con le polveri secche non va

bene per possibile passaggio dell’acqua della gelatina alla polvere. Si usa l’HPMC che ha un

contenuto di acqua minore per le capsule rigide di gelatina.

SINGLE-UNIT DOSE Inserimento di una capsula di HPMC. È lo stesso paziente che inserisce la

capsula dentro al dispositivo. A seconda del dispositivo la capsula viene o forata o staccata la testa

dal corpo. Polvere aerosolizzata attraverso diversi meccanismi, ma comunque tutti prevedono

l’atto inspiratorio del paziente.

SPINHALER: capsula inserita nel dispositivo con testa in basso e corpo in alto, viene forato il corpo

della capsula e dopo si ha un rotore che, con l’inspirazione del paziente, inizia a girare per favorire

la dispersione della polvere. Inspirazione almeno di 35-40 L/min per azionarlo.

ROTAHALER o DP-HALER: dispositivi in cui la capsula non viene forata da aghi ma viene aperta

staccando la testa. Una volta posizionata la capsula, si deve ruotare la base del dispositivo in modo

tale che la capsula venga staccata e aperta. Il corpo della capsula viene liberato ed entra nella

camera di aerosolizzazione con la polvere e in seguito ad inalazione la polvere si disperde. (video)

HANDIHALER: usato con capsule e ci sono degli aghi laterali che andranno a perforare la capsula

lateralmente (un foro nel corpo e un foro nella testa). Una volta forata, comincia ad inalare la

polvere. La capsula gira su sé stessa.

AEROLIZER o BRIZOLHALER (unica differenza è il numero di aghi): alloggiare la capsula a livello

della base (distesa in orizzontale) e gli aghi perforano la capsula ai poli. Sopra l’alloggio della

capsula si ha una camera circolare soprastant