Appunti biochimica

AMP

Presenza di (metabolita più sensibile per

abbassamento di carica energetica) rimuove inibizione per

ATP e potenzia velocità di glicolisi, aumentando a nità di

fosfofruttochinasi per suo substrato fruttosio 6-fosfato.

Fruttosio 2,6-bisfosfato è metabolita chiave anche per

fruttosio 1,6-bisfosfatasi in gluconeogenesi.

aumento di fruttosio 2,6-

Nella glicolisi concentrazione di

bisfosfato insulina, aumenta

è determinato da che

attività chinasica che porta a formazione di fruttosio 2,6-

bisfosfato a partire da fruttosio 6-fosfato:

PFK−2

fruttosio 6-fosfato fruttosio 2,6-bisfosfato

PFK2 attivata da insulina. glucagone, inattivata PFK2,

Quando arriva segnale opposto portato da viene mentre viene

diminuire livelli di fruttosio 2,6-bisfosfato,

attivata la parte fosfatasica dell’enzima, che fa che

convertito in fruttosio 6-fosfato.

viene

Porzione chinasica e fosfatasica che regolano i livelli di fruttosio 2,6-bisfosfato fanno parte di

un’unica catena polipeptidica, che ha 2 domini, uno chinasico e uno fosfatasico, e ha anche un

sito di fosforilazione, che quando è fosforilato per e etto del glucagone che attiva proteine G, AC,

cAMP e PKA, la PFK2 è inibita e agisce solo come fosfatasi —> fruttosio 2,6-bisfosfato cala —>

si attiva la gluconeogenesi perché viene aumentata l’a nità di fruttosio 1,6-bisfosfatasi per il

proprio substrato.

Contemporaneamente l’abbassamento di fruttosio 2,6-BP vanno a inibire la glicolisi inibendo la

fosfofruttochinasi 1. e AMP) nella gluconeogenesi opposta

Altri e ettori allosterici (citrato agiscono in maniera

rispetto a glicolisi: fruttosio 1,6-bisfosfatasi viene attivata da citrato, che favorisce la formazione di

fruttosio 6-fosfato.

AMP (bassa carica energetica) inibisce la gluconeogenesi.

Se c’è tanta insulina gluconeogenesi è inattiva.

Quando c’è ipoglicemia c’è glucagone, per cui cala livello di fruttosio 2,6-bisfosfato —>

attivazione di bisfosfatasi nella gluconeogenesi e inattivazione di glicolisi.

ciclo futile.

Così si evita

Glicolisi: fruttosio 6-fosfato + ATP —> fruttosio 1,6-bisfosfato + ADP

Gluconeogenesi: fruttosio 1,6-bisfosfato + H O —> fruttosio 6-fosfato + P

2 i

Suppongo che le due reazioni avvengono contemporaneamente —> somma di queste 2 reazioni:

ATP + H O —> ADP + P

2 i

Si tratta della reazione di idrolisi dell’ATP.

Energia liberata con scissione di legame fosfoanidridico viene sprecata per la formazione di

calore.

Se la regolazione di glicolisi e gluconeogenesi sui 2 enzimi chiave non venisse concertata in modo

che una via sia attiva mentre l’altra è inattiva, si avrebbe idrolisi di ATP con produzione di calore

(ciclo futile).

Piruvato carbossilasi è attivo solo se è legato ad acetilcoA, il che signi ca che c’è abbondanza

di precursori (acetilcoA deriva da acidi grassi).

regolazione su fosfoenolpiruvato carbossichinasi trascrizionali.

Meccanismi di sono 44

ff ff fi ffi ff ffi ffi fi

La rapida regolazione ormonale di glicolisi e gluconeogenesi è mediata da fruttosio 2,6-bisfosfato,

che è un potente e ettore allosterico positivo di PFK1 ed e ettore negativo di FBPasi-1 nel

fegato.

Segnali ormonali (insulina e glucagone) regolano livelli di fosfosio 2,6-bisfosfato.

Insulina fa prevalere dominio chinasico —> accelera glicolisi epatica e blocca gluconeogenesi.

Glucagone con sua cascata enzimatica fa prevalere la funzione fosfatasica di questo enzima

bifunzionale —> blocca glicolisi epatica e attiva gluconeogenesi.

Regolazioni a livello trascrizionale

Meccanismi a lungo termine.

Insulina aumentata espressione di enzimi

attivando opportuni fattori di trascrizione determina

della glicolisi (esochinasi, piruvato chinasi, fosfofruttochinasi 1) e inibisce sintesi di enzimi chiave

di gluconeogenesi, come fosfoenolpiruvato carbossichinasi e glucosio 6-fosfatasi.

Glucagone e etti opposti:

provoca con suoi fattori di trascrizione aumenta sintesi di enzimi di

gluconeogenesi e inibisce sintesi di enzimi di glicolisi.

E etti metabolici dell’insulina e del glucagone sulla glicemia

Insulina favorisce glicolisi epatica e anche nel muscolo se ha bisogno di contrarsi, altrimenti

promuove processi di conservazione di scheletro carbonioso del glucosio, quindi formazione di

glicogeno e acidi grassi.

Glucagone favorisce processi che portano a ripristino di glucosio circolante, quindi inibisce

processi che consumano glucosio, quindi inibisce sintesi del glicogeno epatico e favorisce la sua

lisi, che ha come prospettiva la formazione di glucosio libero, che poi viene riversato nel sangue.

Favorisce la formazione di glucosio attraverso la gluconeogenesi, e anche la mobilizzazione di

acidi grassi (idrolisi di trigliceridi). 45

ff ff ff ff venerdì 4 dicembre 2020

Via del pentosio fosfato

Destini catabolici del glucosio 6-fosfato glicolisi,

La via catabolica comune e più frequente per il glucosio 6-fosfato è la costituita da 10

piruvato

reazioni che avvengono nel citosol, dove ci sono enzimi che convertono glucosio in con

ATP NADH.

formazione di e ribosio 5-fosfato e NADPH,

Altra via ossidativa di glucosio 6-fosfato, che porta a formazione di

via dei pentosi fosfati

cioè / shunt dei pentosi. È via catabolica che avviene nel citosol di tutte le

cellule (via ubiquitaria come glicolisi).

Via del pentosio fosfato

formazione di ribosio 5-fosfato e NADPH, eritrociti,

Via che porta a funzionale soprattutto per

che non hanno mitocondri, quindi sfruttano questa via per produrre NADPH che a loro serve per

meccanismo di protezione e che permette a globuli rossi di mantenere la loro funzione e di

mantenere le loro membrane nel loro stato ed emoglobina nel corretto stato ridotto.

Ribosio 5-fosfato => precursore essenziale di sintesi di vari coenzimi e per costruzione di acidi

nucleici; precursore anche di amminoacidi non essenziali come istidina.

Via del pentosio fosfato è molto importante e avviene con una certa frequenza e velocità nelle

cellule che si dividono più rapidamente, come cellule della pelle e delle mucose, cellule del

midollo osseo, o anche cellule tumorali, che si riproducono in maniera abnorme e incontrollata.

NADPH

Altro prodotto di questa via: NADPH (NAD fosfato ridotto) => analogo a NAD associato ad

+

estrazione di energia associata a catabolismo di glucosio e di acidi grassi (deidrogenasi

piridiniche che usano NAD ).

+

NAD => dinucleotide di adenosina monofosfato + nucleotide con anello

+

piridinico di nicotinammide legata a un ribosio fosforilato in 5’.

I 2 nucleotidi sono uniti da legame anidridico tra i due anidridi fosforici.

NADP => residuo fosforico esteri cato all’ossidrile in 2’ di ribosio di

+

adenosina monofosfato. nicotinammide.

Stesso meccanismo d’azione di NAD : la parte reattiva è la

+ NADPH

NADP + 46

fi

NADP e NAD non sono interscambiabili.

+ +

Deidrogenasi piridiniche catabolismo di glucosio e di acidi grassi NAD -

nel usano solo +

NADH.

NADP e NADPH potere riducente,

soprattutto conferisce cioè è donatore di elettroni per

+ fase anabolica del metabolismo

biosintesi, cioè reazioni che avvengono in —> biosintesi

riduttive, perché è necessario ad esempio per biosintesi di acidi grassi e di colesterolo.

NADPH è donatore di equivalenti di riduzione.

Vie che richiedono NADPH:

• biosintesi riduttive di:

- acidi grassi;

- colesterolo e ormoni steroidei;

- neurotrasmettitori;

- nucleotidi;

• detossicazione:

- riduzione del glutatione ossidato;

- citocromo P450 monossigenasi.

NADPH nelle biosintesi riduttive conferisce potere riducente.

Cellula ha etichettato questo coenzima: cellula riesce a separare NADP con suo signi cato

+

metabolico da NAD delle vie cataboliche.

+

In funzione del loro compito metabolico, NAD e NADH hanno un rapporto di concentrazioni che è

+

l’opposto del rapporto tra le concentrazioni tra NADP e NADPH:

+

• [NAD ]/[NADH] ~ 1000 (per ossidazione metabolica);

+

• [NADP ]/[NADPH] ~ 0.01 (per biosintesi riduttive).

+

Cellula mantiene sempre più elevata la concentrazione di NAD , che serve per glicolisi e altre vie

+

cataboliche per ossidazione metabolica dei nutrienti.

Tra NADP e NADPH è più concentrato NADPH che serve per biosintesi riduttive e per riduzione

+

di glutatione ossidato (reazione di detossicazione).

Reazioni che richiedono NADPH

Tessuto Funzione

Ghiandole surrenali Sintesi di steroidi

Fegato Sintesi di acidi grassi e colesterolo

Gonadi Sintesi di steroidi

Tessuto adiposo Sintesi di acidi grassi

Ghiandola mammaria Sintesi di acidi grassi

Eritrociti, cellule cristallino e della cornea Mantenimento del glutatione ridotto (tripeptide)

Glutatione glutammato, cisteina glicina.

Glutatione => tripeptide costituito da 3 amminoacidi, cioè e

Gruppo tiolico SH gruppo

del glutatione è il

reattivo.

Gruppo tiolico fa parte del sistema di

neutralizzazione di specie reattive

dell’ossigeno che si possono introdurre nella

cellula in seguito a radiazioni o

somministrazione di farmaci o sostanze

azotate, che producono perossidi organici.

47

fi

Uno dei sistemi di neutralizzazione di perossidi organici (soprattutto perossido di idrogeno H O ) è

2 2

glutatione perossidasi,

reazione catalizzata da che catalizza la riduzione di acqua ossigenata ad

acqua con la contemporanea ossidazione di gruppo tiolico SH di glutatione.

Glutatione perossidasi catalizza una reazione di ossidoriduzione dove H O ridotto ad H O ed

2 2 2

elettroni del gruppo tiolico di glutatione passano su ossigeno per ridurlo, e gruppo tiolico si ossida

legame disolfuro

formando un con un’altra molecola di glutatione ridotto.

Glutatione perossidasi catalizza reazione dove perossido di idrogeno viene ridotto a spese di

glutatione, che si ossida. glutatione ossidato

2 molecole di glutatione ridotto formano molecola di (GSSG).

Glutatione ridotto è importantissimo, perché fa da tampone per queste reazioni redox.

Glutatione rimane nelle cellule nello stato ridotto.

eritrociti mantenuto

In particolare negli l’avere glutatione ridotto è fondamentale perché venga

corretto stato di emoglobina e delle membrane. glutatione reduttasi,

A nché il glutatione venga rigenerato ogni volta interviene che riporta stato

di ossidazione, riduce molecola di glutatione ossidato in 2 molecole di glutatione ridotto, dove

quindi i gruppi SH tornano tali.

NADPH, equivalenti di riduzione,

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