Apparato Respiratorio

A grandi linee possiamo dire in base alla sede d’insorgenza, secondo quanto affermano gli studi clinico-

patologici, di fronte a quale tumore ci troviamo con più probabilità:

- Se un tumore è periferico ed è primitivo del polmone, l’istotipo più probabile sarà un adenocarcinoma;

anche i tumori neuroendocrini, carcinoidi tipici e atipici, hanno prevalentemente sede periferica. La

diagnosi è comunque sempre istologica;

Nota: l’adenocarcinoma è una neoplasia che ha un probabile precursore, non visibile radiologicamente, l’iperplasia

adenomatosa atipica, una condizione in cui istologicamente non si riscontrano normali pneumociti, ma cellule cubiche simili

alla cellule di Clara o ai pneumociti di II tipo. Attualmente, il concetto di evoluzione sequenziale degli adenocarcinomi

periferici è analogo alla sequenza adenoma-carcinoma del colon, per cui l’iperplasia adenomatosa atipica (IAA) rappresenta

probabilmente la lesione più precoce potenzialmente capace di progredire adenocarcinoma in situ e, infine, ad

adenocarcinoma invasivo con distruzione della membrana basale e invasione stromale. Non è ancora chiaro se tutti gli

adenocarcinomi polmonari insorgano seguendo questo percorso, il meccanismo globale potrebbe essere più complesso.

- Se un tumore si trova nella zona centrale, l’ipotesi più probabile è che sia un carcinoma squamoso.

Questo perché il carcinoma squamoso origina spesso dall’epitelio displastico dei grossi bronchi

che segue ad una metaplasia, in cui l’epitelio cilindrico ciliato diventa pavimentoso pluristratificato.

Ricordiamo che la metaplasia è una lesione benigna ma da questo epitelio può nascere una displasia,

precursore del carcinoma in situ e del carcinoma microinvasivo e poi invasivo. Anche il microcitoma

predilige la sede centrale.

Zona centrale Zona periferica

- Carcinoma squamoso - Adenocarcinoma

- Microcitoma - Carcinoidi tipici e atipici

Nota: esistono dei carcinomi squamosi dell’apice polmonare, subpleurici, che sono estremamente infiltranti.

La sindrome di Pancoast è una conseguenza dell'irritazione del plesso brachiale, solitamente provocata da processi a

carattere espansivo (tumori, cisti). Spesso si tratta di un tumore polmonoare (in questo caso chiamato tumore di Pancoast)

definito principalmente dalla sua posizione situata all'estremità superiore del polmone destro o sinistro. Si diffonde in genere

ai tessuti circostanti, come coste o vertebre.

La crescita del tumore può causare la compressione della vena brachiocefalica, dell'arteria succlavia, del nervo frenico,

del nervo laringeo ricorrente, del nervo vago o, tipicamente, la compressione di un ganglio simpatico, causando una serie di

sintomi noti come sindrome di Horner che comporta: miosi (restringimento delle pupille), ipoidrosi(assenza

di sudorazione), ptosi (abbassamento della palpebra) e enoftalmo (bulbo oculare incavato). In alcuni casi, il plesso brachiale

viene influenzato, provocando dolore e debolezza nei muscoli del braccio e della mano. Il tumore può comprimere il nervo

laringeo ricorrente di sinistra e portare ad una voce rauca e tosse. L'ostruzione, per effetto dell'espansione della massa

tumorale, della vena cava superiore, porta alla sindrome della vena cava superiore che provoca cianosi e gonfiore del viso

oltre alla dilatazione delle vene della testa e del collo. Un tumore Pancoast è un tumore apicale che si verifica tipicamente in 2

Paratore Mattia

soggetti fumatori ed ex fumatori. I segni e sintomi clinici possono essere confusi con malattie neurovascolari. Storia di fumo

del paziente, rapida insorgenza dei segni e dei sintomi clinici, dolore pleurico possono suggerire un tumore di questo tipo.

Il carcinoma squamoso può avere aspetto vegetante nelle fasi iniziali, come una formazione polipoide, ma più

spesso, quando viene diagnosticato nelle fasi avanzate, appare come una massa che ha già infiltrato e distrutto il

tessuto circostante. Si tratta di un carcinoma più comune nell’uomo che nella donna, caratterizzato da metaplasia

squamosa, cioè, a causa di uno stimolo di varia natura, il fisiologico epitelio cilindrico ciliato pseudostratificato

mucosecernente dei bronchi è sostituito da un epitelio pluristratificato squamoso, tipico delle vie genitali. La metaplasia è

una lesione che predispone al rischio di carcinoma e, quando subentra la displasia, si è in presenta del carcinoma in situ, una

fase asintomatica, che può durare diversi anni, non identificabile radiologicamente, ma cellule atipiche possono essere

identificate negli strisci citologici di espettorato, nei lavaggi bronchioalveolari o in quelli ottenuti per brushing.

Il ca. a cellule squamose del polmone tende ad originare centralmente nei bronchi maggiori e a diffondere successivamente ai

linfonodi ilari locoregionali, ma la disseminazione al di fuori del torace è più tardiva rispetto agli altri istotipi. Dallo stadio di

carcinoma squamoso in situ la neoplasia può raggiungere la fase sintomatica quando la massa tumorale, a margini ben

definiti, inizia ad ostruire il lume di uno dei bronchi maggiori, producendo spesso atelettasia distale ed infezione.

Le lesioni più estese possono andare incontro a necrosi centrale, dando luogo a cavitazione.

Marker dei tumori maligni polmonari

Come si fa la diagnosi dei carcinomi del polmone? Per il polmone è importante dire innanzitutto se si tratta di un

tumore a piccole cellule o non a piccole cellule, ma oggi è importante dire anche di che istotipo si tratta. Abbiamo

a disposizione dei marker che ci possono aiutare nell’identificare l’istotipo, sia su prelievo citologico sia ancora

meglio su istologico.

Se il tumore è centrale, anche se il tumore ha distrutto e infiltrato tutta la parete del bronco, eseguo una

broncoscopia e tento di fare delle biopsie. Il problema si ha quando la lesione è periferica, nel pieno parenchima

polmonare. Cosa possono fare? Potrei fare una biopsia transtoracica TC-guidata. Se si fa diagnosi di

adenocarcinoma, il problema poi è capire se è una metastasi o se è primitivo (che può provenire da qualsiasi

altro tumore maligno che forma ghiandole come ad ed un adenocarcinoma gastrico, intestinale ecc). Come posso

capire se è una metastasi o un tumore primitivo? Con l’immunoistochimica. Un marker tipicamente espresso

dagli alveoli del polmone è il TTF-1 (thyroid transcription factor 1, così chiamato perché scoperto nella tiroide).

Tutte le cellule degli alveoli ma anche dell’epitelio bronchiale hanno il TTF-1, di conseguenza gran parte

(ma non tutti) i tumori polmonari esprimono il TTF-1. Se un adenocarcinoma ha il TTF-1 è probabile che sia

un tumore primitivo del polmone.

Altri marker che possono aiutare nella diagnosi sono le citocheratine. Tipicamente gli adenocarcinomi primitivi

del polmone esprimono la citocheratina 7, mentre gli adenocarcinomi metastasi da adenocarcinoma del

colon-retto hanno tipicamente la citocheratina 20 e non hanno la citocheratina 7 e il TTF-1.

Adenocarcinoma che esprime TTF1 e citocheratina 7 -> primitivo del polmone. È importante dire ciò

perché si procede diversamente nei 2 casi. Se è primitivo del polmone ad es si cercano poi le alterazioni

genetiche come muazione di k-ras o l’espressione dell’ALK-protein per poter fare in alcuni casi terapie

target. L'ALK è stata utilizzata come bersaglio molecolare in terapie antitumorali anche grazie allo sviluppo di specifici

farmaci inibitori di ALK come il Crizotinib o anticorpi monoclonali umanizzati.

Carcinoma neuroendocrino a piccole cellule del polmone: è facilmente riconoscibile all’istologia. Esprime i

marker cromogranina A e sinaptofisina ed è diffusamente positivo anche al TTF1, a testimonianza che è

primitivo del polmone. Ricordiamo che il carcinoma neuroendocrino a piccole cellule può originare da qualsiasi

organi; nel polmone è più frequente.

Nota: PATTERN COMBINATI: i carcinomi polmonari mostrano un’eterogeneità istologica e circa il 50 %

esibiscono più di uno dei maggiori istotipi, infatti si riscontra spesso una commistione di istotipi, ad esempio

l’adenocarcinoma squamoso. 3

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Carcinoma bronchiolo-alveolare

Sembra che la stragrande maggioranza degli adenocarcinomi del polmone abbia un precursore che si chiama

carcinoma bronchiolo-alveolare. Sembra che all’inizio le cellule alveolari si trasformino diventando

neoplastiche maligne ma senza superare la membrana basale. Concettualmente allora il carcinoma

bronchiolo-alveolare è un carcinoma in situ. È considerato come carcinoma in situ se la massa non supera i

3cm. Oltre i 3 cm può potenzialmente metastatizzare e non è più considerato come carcinoma in situ.

Sintesi: Una parte significativa degli adenocarcinomi del polmone origina da un carcinoma brochiolo-alveolare,

il suo corrispettivo in situ.

La caratteristica principale del carcinoma bronchiolo-alveolare è che la crescita segue l’andamento delle

strutture preesistenti preservando l’architettura alveolare, anche se gli alveoli vengono rimpiazzati da

epitelio cilindrino anormale. Tipicamente ha un aspetto di tipo broncopolmonitico, infatti all’Rx si riscontrano

noduli confluenti a vetro smerigliato.

L’adenocarcinoma colpisce soprattutto il sesso femminile. Su 100 donne che hanno un tumore al polmone, 80

hanno un adenocarcinoma. È difficile dirlo ma sembra che non ci sia una correlazione con il fumo di sigaretta.

Mentre 10-20 anni fa l’istotipo più frequente era il carcinoma squamoso, oggi l’istotipo più frequente è

l’adenocarcinoma del polmone.

Nota: se l’adenocarcinoma infiltra per meno di 5mm è considerato mininvasivo. Se infiltra per più di 5mm

diventa adenocarcinoma di tipo NAS. Bisogna specificare se è mucinoso o a cellule cilindriche. Nel caso in cui è

mucinoso ed è multiplo, verosimilmente non è un adenocarcinoma primitivo del polmone ma è un

adenocarcinoma mucinoso metastatico.

Mesotelioma

È un tumore verosimilmente maligno. Esiste il mesotelioma benigno? Si ma è tipico della cavità addominale e si

chiama mesotelioma cistico (massa cistica rivestita da cellule mesoteliali); è una neoplasia rara.

Il mesotelioma più frequente, altamente aggressivo, è quello che origina dalla pleura viscerale ma anche

parietale. Altre sedi sono peritoneo, pericardio ma anche testicolo (tunica vaginale; su 10mila idroceli, 1 può

essere dovuto al rarissimo mesotelioma della sierosa del testicolo).

Mesotelioma pleurico

Nodulo al polmone periferico attaccato alla pleura, può essere mesotelioma? No. Come cresce il mesotelioma?

Spesso si presenta come un rivestimento diffuso che riveste a cotenna le pleure, le ispessisce (se c’è