Antipsicotici

Effetti avversi degli antipsicotici tipici

Gli antipsicotici tipici possono causare diversi effetti avversi a livello del sistema nervoso centrale e periferico.

L'antagonismo sui recettori dopaminergici D2 può causare un aumento degli effetti extrapiramidali. L'antagonismo sui recettori istaminergici H, invece, può causare sonnolenza, aumento dell'appetito e aumento di peso (con conseguente aumento del rischio cardiovascolare e di diabete). L'antagonismo sui recettori adrenergici α, infine, può causare vertigini, ipotensione e sedazione.

Nella tabella seguente sono riassunti gli effetti terapeutici e avversi dei principali antipsicotici tipici.

In caso di distonia acuta, si somministrano farmaci antiparkinsoniani. Contro l'acatisia si procede con la riduzione della dose o il cambio del farmaco, oltre alla somministrazione di benzodiazepine e β-bloccanti. Anche in caso di forme di parkinsonismo si riduce la dose o si cambia direttamente il farmaco e si somministrano farmaci antiparkinsoniani. Infine, per la discinesia tardiva è necessario sospendere il farmaco.

I farmaci antipsicotici tipici possono dare origine anche a una reazione avversa più importante.

definita come “sindrome maligna da antipsicotici” (o da neurolettici secondo la vecchia denominazione). È un fenomeno raro, che si presenta in circa lo 0.02% dei pazienti settimane dall’inizio della terapia ed è fatale nel 10% di questi. Insorge tipicamente dopo 1-2 per cui spesso paradossalmente prima dell’insorgenza degli effetti terapeutici. Si risolve entro due settimane dalla sospensione del farmaco, anche se è possibile la persistenza di una sintomatologia residua. Questa si presenta con:

• Ipertermia;
• Rigidità muscolare;
• Segno della ruota dentata;
• Scialorrea;
• Crisi oculogire;
• Opistotono;
• Effetti extrapiramidali;
• Trisma;
• Disfagia;
• Movimenti coreiformi;
• Festinazione;
• Ipertensione arteriosa;
• Tachicardia;
• Sudorazione;
• Incontinenza;
• Delirium;
• Stupore;
• Mutismo.

Il segno della ruota dentata si esprime con un cedimento a scatti della muscolatura.rigidità durante la mobilizzazione.
18 La crisi oculogira è un disturbo che si manifesta con lo spostamento dei bulbi oculari in una posizione fissa estrema, spesso rivolti ai lati o verso l'alto.
19 Opistotono è il termine con il quale si vuole indicare un severo stato di rigidità spastica che porta il paziente ad assumere un'innaturale posizione inarcata.
20 Il trisma, o trismo, è una contrattura spastica dei masseteri, muscoli della mandibola, che provoca difficoltà o impossibilità ad aprire la bocca.
21 La festinazione è un disturbo della deambulazione caratteristico delle sindromi parkinsoniane, consistente nella tendenza ad aumentare progressivamente la velocità del passo.
147- Leucocitosi e aumento CPK >1000 IU/mL.
Per quanto riguarda l'approccio terapeutico, in questo caso è fondamentale innanzitutto la sospensione del farmaco, attuare misure di sostegno delle funzioni vitali (es. ossigeno, e

dantrolene sodico per diminuire l'ipertono.fluidi), somministrare agonisti dopaminergici

Gli antipsicotici tipici possono dare anche degli effetti avversi di tipo cardiovascolare, con:

• Ipotensione ortostatica;
• Sincope;
• Prolungamento dell'intervallo QT;
• Tachicardia ventricolare;
• Torsione di punta;
• Arresto cardiaco.

Il rischio che si sviluppi un prolungamento dell'intervallo QT dipende non solo dal farmaco usato, ma anche in larga misura da fattori individuali e ambientali, quali:

• Età > 65 anni;
• Sesso femminile, in cui l'intervallo QT è tipicamente più lungo rispetto agli uomini;
• Ipertrofia miocardica (come nell'ipertensione arteriosa);
• Sindrome QT congenita;
• Bradicardia, che comporta di base un prolungamento (es. bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di II o III grado);
• Disordini elettrolitici (es. ipokaliemia, ipomagnesemia), per cui bisogna prestare attenzione ai farmaci che li causano, come

gli ipertensivi;- Alte concentrazioni plasmatiche del farmaco a causa di sovradosaggio,intossicazione, inibizione del metabolismo del farmaco da parte di altre sostanzesomministrate in concomitanza e/o ridotta clearance del farmaco a causa diun’insufficienza renale o epatica o a causa di un’infusione rapida del farmaco.L’overdose (o sovradosaggio) è dovuta soprattutto alla somministrazione di dosi tropporavvicinate di farmaci antipsicotici a emivita lunga. Si manifesta con:- Grave sindrome extrapiramidale;- Depressione cardio-respiratoria;- Iper- o ipotermia;- Coma.Raramente è letale se si interviene tempestivamente con la somministrazione di dantrolene obromocriptina.I pazienti considerati a rischio per il trattamento con antipsicotici tipici sono:in cui l’assunzione di un- Parkinsoniani e pazienti con disturbi extrapiramidali,antipsicotico tipico può determinare un peggioramento del quadro clinico di base;- Cardiopatici, per il pericolo

di scatenare o aggravare disturbi del ritmo e della conduzione;

Epilettici, per il rischio di abbassare la soglia di convulsività;

Epatopatici, a causa della probabilità di determinare ittero da stasi e per l'alterato metabolismo, che può portare a una ridotta eliminazione del farmaco;

Anziani, in cui si può avere un potenziamento di tutte le attività del farmaco per rallentata metabolizzazione e aumentata sensibilità dei recettori;

Donne in gravidanza, per l'effetto teratogeno di questi farmaci durante il I trimestre.

Farmacocinetica

Gli antipsicotici tipici possono essere somministrati sia per via orale che intramuscolare e hanno un'emivita variabile da 10 a 40 ore, per cui è necessario distanziare adeguatamente le dosi per prevenire l'accumulo. Sono generalmente ben assorbiti per via orale, ma bisogna fare attenzione all'assunzione concomitante di altri farmaci come antiacidi e prestare attenzione agli anticolinergici che

possono rallentarne l'assorbimento. Se somministrati per via parenterale,Esistono delle formulazioni "deposito"raggiungono il picco plasmatico entro 30-60 minuti.(depot) che consentono, in pazienti particolarmente complessi, di attuare unasomministrazione intramuscolare mensilmente.

Hanno elevata liposolubilità e un'alta percentuale di legame alle proteine plasmatiche (90%).hanno un alto volume di distribuzione, prevalentemente al SNC e ai tessuti adiposo econnettivo.

Sono metabolizzati per ossidazione a livello epatico dal sistema microsomiale del citocromop450, in particolar modo dall'isoenzima CYP1A2, che li trasforma in metaboliti per lo piùper via renale. Il loro metabolismo è stimolato dall'assunzione di nicotina,inattivi, escretisedativi e anticonvulsivanti (es. carbamazepina, fenobarbital), mentre è inibito dallafluvoxamina.

Antipsicotici atipiciCome detto in precedenza, gli antipsicotici atipici (anche detti non

convenzionali o di II generazione), oltre all'antagonismo sui recettori D, esercitano un'azione antagonista anche sui recettori serotoninergici 5-HT2A. Il vantaggio principale di questi farmaci è l'esistenza di un ampio margine tra la dose efficace nel controllo dei sintomi della psicosi e le dosi che provocano effetti collaterali di tipo extrapiramidale. Inoltre, gli antipsicotici atipici presentano superiorità clinica rispetto ai tipici in quanto sono efficaci anche sui sintomi negativi della schizofrenia e nei pazienti resistenti ai farmaci classici. Tuttavia, gli antipsicotici atipici possono provocare gravi effetti collaterali che ne limitano l'uso, come l'agranulocitosi da clozapina, capostipite di questa classe di farmaci e antipsicotico più potente.

Base al loro meccanismo d'azione, possono essere classificati in:

• Antagonisti dei recettori D e dei recettori 5-HT (SDA):
  • Clozapina (Leponex®)
  • Olanzapina

1. (Zyprexa®)
2. Quetiapina (Seroquel®)
3. Risperidone (Risperdal®)
4. Paliperidone (Invega®)
5. Ziprasidone (Zeldox®)

Agonisti parziali dei recettori D (DPA):

1. Aripiprazolo (Abilify®)

Agonisti parziali dei recettori 5-HT (SPA):

1. Clozapina (Leponex®)
2. Quetiapina (Seroquel®)
3. Ziprasidone (Zeldo®)
4. Aripiprazolo (Abilify®)

Tutti gli antipsicotici atipici presentano una rapida dissociazione dai recettori dopaminergici D, differentemente da quelli tipici.

Meccanismo d'azione

Gli antipsicotici atipici possono legare molti più recettori d'azione rispetto a quelli tipici, per cui hanno un meccanismo più complesso (MultiAction Receptor Target Antipsychotics MARTA). Per quanto riguarda i recettori dopaminergici, sono antagonisti dei recettori D, ma legano anche i D2, i D3 e i D4. Legano poi i trasportatori della noradrenalina e della serotonina, i recettori adrenergici α1 e α2, il recettore istaminergico H1.

2 1 149recettore muscarinico M . Inoltre, legano anche numerosi recettori serotoninergici, non1soltanto i 5-HT e i 5-HT .2A 1ALa diversa affinità dei farmaci per i vari tipi recettoriali consente di scegliere la molecolaAd esempio, l’aloperidolo ha un’alta affinità di legame permigliore a seconda del paziente.i recettori adrenergici α e per i recettori dopaminergici D , D e D , per cui può determinare1 1 3 4effetti extrapiramidali e cardiovascolari.Normalmente, la serotonina inibisce il rilascio della dopamina dai terminali assonalidopaminergici mediante il legame con il recettore 5-HT presinaptico. Il blocco di questo2Arecettore da parte degli antipsicotici atipici porta quindi a un aumento del rilascio didopamina soprattutto a livello della via mesocorticale (dove sono riccamente presenti irecettori 5-HT ), depotenziata in corso di schizofrenia e che veniva ulteriormente inattivati2Adai farmaci tipici andando a rafforzare i sintomi negativi.

Gli effetti sono visibili anche sullavia nigrostriatale, in cui la serotonina non inibisce più il rilascio della dopamina e riduce anche l'insorgenza di quindi sintomi extrapiramidali. Sulla via tuberoinfundibulare dei livelli di dopamina l'aumento porta a un'inibizione del rilascio di prolattina, per cui si evita l'iperprolattinemia che con gli antipsicotici tipici porta a galattorrea, amenorrea e altri disturbi della sfera sessuale. Sulla via mesolimbica, invece, responsabile dei sintomi positivi della schizofrenia, il blocco serotoninergico non è abbastanza forte.