Antipsicotici

Antipsicotici

Gli antipsicotici sono una classe di farmaci utilizzati nelle seguenti condizioni:

• Schizofrenia e disturbi dello spettro schizofrenico
• Psicosi indotte da sostanze (es. cocaina)
• Psicosi organiche, cioè indotte da patologie preesistenti
• Disturbo bipolare
• Depressione resistente
• Disordini di personalità
• Psicosi associate all’invecchiamento
• Sindrome di Tourette
• Corea di Huntington
• Nausea, emesi e altri disturbi della motilità del tratto gastrointestinale
• Prurito e singhiozzo ostinato
• Disturbi del sonno

Schizofrenia

La schizofrenia è la malattia psicotica più conosciuta, che interessa circa l'1% della popolazione; il 25-50% di questi tenta il suicidio e ben il 10% lo porta a compimento.

Sintomatologia della schizofrenia

Nella sintomatologia della schizofrenia si possono individuare:

• Sintomi positivi, ossia quelli che non si verificano normalmente nelle persone sane, ma sono presenti nelle persone affette da schizofrenia. I sintomi positivi generalmente rispondono bene ai farmaci. Comprendono:
  • Allucinazioni
  • Deliri
  • Comportamento bizzarro
  • Disturbi formali del pensiero
• Sintomi negativi, deficit delle normali risposte emotive o di altri processi di pensiero. Rispondono meno bene alla terapia farmacologica. Comprendono:
  • Appiattimento affettivo
  • Alogia
  • Anedonia
  • Isolamento sociale
• Deficit cognitivi:
  • Deficit dell’attenzione
  • Eloquio disorganizzato
  • Incoerenza
  • Allentamento dei nessi associativi
• Disturbi dell’affettività; possono anche non essere presenti
• Aggressività

Eziologia

L'eziologia della schizofrenia è ancora incerta, ma si sono individuati dei possibili fattori scatenanti:

• Fattori genetici
• Fattori ambientali (sociali e/o farmacologici)
• Alterazioni neurologiche (es. traumi, asfissia)

Un tratto caratteristico delle psicosi è l’attivazione eccessiva della trasmissione dopaminergica che proietta alle aree limbiche, con conseguente iperfunzionalità delle stesse. Per questa ragione, droghe come la cocaina, che inducono un aumento dei livelli di dopamina, possono dare dei quadri simil-psicotici.

Farmacologia

Cenni storici

Il primo farmaco antipsicotico a essere sviluppato è stato la cloropromazina, scoperta nei primi anni '50 dal chirurgo francese Henry Laborit. Egli si accorse delle sue potenti proprietà ansiolitiche mentre la stava sperimentando come rilassante muscolare durante gli interventi chirurgici. Furono però i due neuropsichiatri francesi Jean Delay e Pierre Deniker che ne dimostrarono le proprietà antipsicotiche.

Nomenclatura

Storicamente, gli antipsicotici sono stati chiamati “ganglioplegici”, termine poi sostituito con “neurolettico” e infine antipsicotici o tranquillanti maggiori e minori. Gli antipsicotici si possono suddividere secondo diversi criteri in:

• Antipsicotici tipici e atipici
• Antipsicotici di I e II generazione
• Antipsicotici convenzionali e non convenzionali

Meccanismo d’azione

Gli antipsicotici sono antagonisti competitivi dei recettori dopaminergici. Come detto in precedenza, la dopamina viene sintetizzata a partire dalla tirosina all’interno dei neuroni dopaminergici e immagazzinata in vescicole sinaptiche mediante trasporto attivo (trasportatore VMAT₂). Quando giunge l’impulso nervoso e quindi la membrana neuronale si depolarizza, le vescicole rilasciano il neurotrasmettitore per esocitosi. Una volta espletata la sua azione sui recettori postsinaptici, la dopamina viene poi rimossa dallo spazio sinaptico dal trasportatore presinaptico (DAT), che la riporta all’interno del neurone.

Si distinguono varie tipologie di recettori dopaminergici (recettori metabotropici associati a proteine G stimolatorie o inibitorie):

• D-like: D₁ e D₅ postsinaptici. Questi recettori attivano l’adenililciclasi, con conseguente innalzamento dei livelli di cAMP e depolarizzazione della membrana per apertura dei canali al sodio Na⁺. La depolarizzazione viene inibita dagli antagonisti del recettore D₁.
• D₂-like: D₂, D₃ e D₄ postsinaptici (alcuni recettori D₂ possono essere anche presinaptici). Questi recettori inibiscono l’adenililciclasi, con conseguente riduzione dei livelli di cAMP e inibizione della trasduzione del segnale. Gli antagonisti dei recettori D₂ favoriscono la depolarizzazione.

Le principali vie dopaminergiche a livello del SNC, coinvolte nelle psicosi, sono:

• Via mesolimbica: va dall’area tegmentale ventrale del mesencefalo al sistema limbico. Quando iperattiva determina deliri e allucinazioni (sintomi positivi).
• Via mesocorticale: va dall’area tegmentale ventrale del mesencefalo alla corteccia pre-frontale. Regola funzioni cognitive e affettive ed è solitamente ipoattiva in corso di schizofrenia, causando i sintomi negativi e i deficit cognitivi.
• Via nigrostriatale: dalla sostanza nigra mesencefalica si porta ai gangli della base. È deputata al controllo dei movimenti, per cui a questo livello l’inibizione determinata dagli antipsicotici determina i cosiddetti “effetti extrapiramidali”.
• Via tuberoinfundibulare: va dall’ipotalamo all’ipofisi anteriore (adenoipofisi). La dopamina in questo caso inibisce la secrezione di prolattina da parte delle cellule lattotrope. L’iperprolattinemia e la ginecomastia sono infatti tra i possibili effetti collaterali dell’assunzione di antipsicotici, che antagonizzano l’azione della dopamina.

I farmaci antipsicotici, quindi, agendo a livello centrale, devono essere capaci di passare la barriera ematoencefalica. I farmaci antipsicotici, inibendo ulteriormente la via mesocorticale, determinano un aggravamento dei sintomi negativi e dei deficit cognitivi, ragione per cui questi sono i più difficili da trattare; agendo a livello nigrostriatale, invece, sono alla base di problemi motori. Per questa ragione, il farmaco ideale ha attività antagonista selettiva nei confronti della via mesolimbica, come si è ottenuto con gli antipsicotici di II generazione, i quali agiscono anche su alcuni recettori serotoninergici (come l'antagonismo sul 5HT_2A e 5HT_2C), permettendo di migliorare gli effetti collaterali di tipo extrapiramidale e sui sintomi affettivi e cognitivi. Gli antipsicotici di I generazione, invece, che hanno una marcata azione antagonista dopaminergica su tutte le vie sopracitate, curano soltanto i sintomi positivi legati alla via mesolimbica, ma determinano una serie di effetti avversi legati all’azione sulle vie mesocorticale, nigrostriatale e tuberoinfundibulare.

Patogenesi della schizofrenia

Ipotesi dopaminergica

L’azione sulla via mesolimbica e sulla via nigrostriatale determina i sintomi positivi della schizofrenia e delle psicosi, per iperattività del sistema dopaminergico, mentre l’azione sulla via mesocorticale e tuberoinfundibulare porta ai sintomi negativi e ai deficit cognitivi, per ipoattività del sistema dopaminergico. In una situazione normale, le vie dopaminergiche mesocorticali e la corteccia prefrontale inibiscono le aree limbiche e le vie dopaminergiche mesolimbiche. In corso di schizofrenia, si ha deficit di attività delle vie mesocorticali e prefrontali, che si traduce in una mancata inibizione (e quindi iperattivazione) delle vie mesolimbiche.

Ipotesi serotoninergica

Secondo questa teoria, nella genesi della schizofrenia, oltre alla dopamina sarebbe implicata anche la serotonina. Le alterazioni del sistema serotoninergico consisterebbero in una elevazione della serotonina ematica. Questa teoria è avvalorata anche dall’evidenza che gli antipsicotici atipici sono capaci di bloccare i recettori 5HT_2A, determinando un’attività antipsicotica, il che suggerisce un coinvolgimento della neurotrasmissione serotoninergica. Probabilmente, alla base dei sintomi positivi ci sarebbe un elevato rapporto dopamina/serotonina, e viceversa un basso rapporto all’origine dei sintomi negativi.

I recettori serotoninergici sono numerosissimi (5-HT_1-7) e sono a loro volta suddivisi in vari sottotipi, presinaptici e postsinaptici:

• Presinaptici:
  • 5-HT_1B, 5-HT_1D localizzati nella substantia nigra e nei gangli della base
  • 5-HT_1A localizzato nel sistema limbico
• Postsinaptici: 5-HT_1A e 5-HT_2A

Tutti questi recettori, in particolare quelli postsinaptici, sono coinvolti anche nella regolazione del rilascio della dopamina. I farmaci antipsicotici atipici (o di II generazione), determinando antagonismo sui recettori 5-HT_2A, inibiscono anche il rilascio della dopamina.

Ipotesi glutammatergica

Il glutammato è il più importante neurotrasmettitore eccitatorio del SNC. I recettori del sistema glutammatergico sono gli NMDA e gli AMPA. L’ipotesi glutammatergica della schizofrenia prevede un ipofunzionamento di questo neurotrasmettitore e nasce dall’osservazione che una sostanza d’abuso, la fenciclidina (PCP), e la ketamina, antagonisti dei recettori NMDA, aggravano il deterioramento cognitivo e la psicosi nei pazienti schizofrenici; la PCP, inoltre, aumenta l’attività motoria. Inoltre, si è ipotizzato che un diminuito funzionamento dei recettori NMDA localizzati sui neuroni GABAergici, con conseguente riduzione dell’attività inibitoria centrale, possa contribuire allo stato schizofrenico. L’utilizzo di agonisti dei recettori NMDA potrebbe potenziare l’attività glutammatergica e agire sulla psicosi (il glutammato è però una sostanza tossica). Si è visto poi che il recettore canale NMDA necessita per la sua completa attivazione anche il legame di un altro neurotrasmettitore, ossia la glicina, che nei pazienti schizofrenici sembra non legarsi adeguatamente al recettore. Oggi disponiamo soltanto di farmaci che agiscono sui sistemi dopaminergico e serotoninergico, mentre non sono ancora stati trovati farmaci agonisti del sistema glutammatergico che funzionino adeguatamente.

Antipsicotici tipici

Gli antipsicotici tipici (anche detti convenzionali o di I generazione) hanno come meccanismo d’azione principale l’antagonismo sui recettori dopaminergici D₂. Gli antipsicotici atipici (anche detti non convenzionali o di II generazione), invece, oltre all’antagonismo sui recettori D₂, esercitano un’azione antagonista anche sui recettori serotoninergici 5-HT_2A.

I più comuni farmaci antipsicotici tipici sono:

• Fenotiazine:
  • Clorpromazina (Largactil®)
  • Levopromazina (Nozinan®)
  • Promazina (Talofen®)
  • Trifluoperazina (Modalina®)
  • Tioridazina (Melleril®): tolta dal commercio
  • Periciazina (Neuleptil®)
  • Perfenazina (Trilafon®)
  • Flufenazina (Moditen Depot®)
  • Pimozide (Orap®)
• Butirrofenoni:
  • Droperidolo
  • Aloperidolo (Haldol®, Serenase®)
• Tioxanteni:
  • Tiotixene
  • Flupentixolo
  • Zuclopentixolo