Antipsicotici

SINTESI TIOTISSENE

Si parte dal nucleo tioxantenico che viene trattato con acido cloro-solfonico che solfona la pos 2 . L’ac solfonico

viene trattato con tionile e fatto reagire con dimetil ammina. Trattiamo con butil litio che strappa il protone

benzilico in alfa a due aromatici, quindi è relativamente acido, si forma il carbanione che reagisce con metil

acetato. Trattiamo con formaldeide e dimetil ammina che insieme fanno l'elettrofilo di Mannich, in cui la

formaldeide fa con un'ammina secondaria una base di Shiff, in cui c'è la carica positiva sull'azoto, quindi richiama

elettroni verso di se dal carbonio, e quindi diventa fortemente elettron-deficiente e quindi può subire attacco

nucleofilo; quei protoni possono poi essere strappati facilmente, così come avviene per le aldoliche, e quindi

faranno un attacco nucleofilo e avremo un omologazione. Successivamente si protona l’ azoto, esce dimetil

ammina (le ammine possono essere generalmente dei buon gruppi uscenti principalmente quelle terziare che

escono come gruppi neutri, ma qui abbiamo un ambiente opportuno tale da permettere l'uscita anche di una

base secondaria) e fa attacco nucleofilo la n-metil piperazina. Trattiamo con sodio boro idruro, si ottiene la

funzione alcolica, questa reagisce con POCl3 (qui non ci interessa la chiralità perché poi dobbiamo trasformarlo)

che trasforma l'OH in estere fosforico, in quanto l'OH fa un attacco nucleofilo sul fosforo, il Cl- che esce è in

grado di coordinare l'uscita del protone e questo porta alla formazione di un composto coniugato, quindi è

stesso il cloruro che consente direttamente la disidratazione che porta poi al fosfinossido corrispondente da una

parte e la formazione di un doppio legame dall’altra parte.

Butirrofenoni Il capostipite dei butirrofenoni è

l'Aloperidolo, la sua scoperta

anche qui deriva per serendipità.

Infatti a partire dalla petidina, un

derivato della morfina, un

analgesico, e si vide che oltre agli

effetti di tipo oppiaceo aveva

anche degli effetti che potevano

essere utili nel trattamento della

psicosi, quindi si sono fatte delle

amplificazioni degli effetti

secondari quindi sono state fatte

delle successive modifiche

seguendo l’albero di topless, fino

ad arrivare a derivati butirro

fenonici dove la componente

analgesica rimaneva ma era

presente anche un effetto neurolettico. Ovviamente si sono fatti poi altri studi perché principalmente ci

interessava avere solo la componente neurolettica e quindi si è arrivati a quel tipo di struttura in cui la funzione

carbossilica, che è quella della piperidina, sparisce e viene sostituito da un OH, e i due anelli aromatici possono

avere diverse sostituzioni. In particolare l'aloperidolo ha un atomi di F e uno di Cl, è una molecola vecchia ed è

un neurolettico meno potente della clorpromazina, ma tutt’ora molto impiegato.

Se al posto di F si ha un H abbiamo un derivato completamente inattivo, ed è infatti il primo derivato che si

ottiene dal metabolismo, quindi avviene una deflurorazione che porta all'inattivazione della molecola. In realta il

metabolismo non fa solo questo ma sarà responsabile anche di un importante effetto tossico.

Dunque il fluoro in tutti i suoi derivato rimane sempre.

Per quanto riguarda la porzione carbonilica, è possibile introdurre un’altra struttura che mantenga comunque la

nuvola pi greco, in particolare si hanno dei derivati difenilbutilpiperidinici. Quindi si inizia ad ottenere delle

molecole diverse in cui abbiamo sempre il blocco dei R dopaminergici che è sempre l'effetto più marcato, però

comincia ad esserci anche un'attività su altri sistemi per es una carta attività sui R serotoninergici, sui R muscarinici

e sugli alfa2.

Hanno una maggiore durata d'azione.

Sono inoltre efficaci tra le altre cose nella sindrome di Tourette : è una sindrome peculiare nella quale sono

coinvolte zone del cervello interessate ai rapporti sociali, il soggetto spesso urla o dice parolacce etc. Sono

utilizzati in associazione pimozide e aloperidolo.

Anche per questi derivati c’è un elevata incidenza di discinesia tardiva, dovuta alle alterazioni che portano allo

striato, deputato ai movimenti, per l’affinità che hanno con i relativi recettori. C’è da aspettarsi la discinesia perché

antagonizzo la via dopaminergica andando a simulare la stessa situazione che c’è nel Parkinson.

Come abbiamo già detto il metabolismo ha anche un altro ruolo, cioè causa una neurotossicità anche

abbastanza elevata, che deriva dalla meperidina (MPPP), conosciuta anche come eroina sintetica, anche se la

struttura non ha nulla a che fare con l'eroina; è un derivato ottenuto per un processo di semplificazione

molecolare, un processo in cui si cerca di eliminare porzioni non importanti fino ad arrivare ad una struttura con

un numero minimo di

porzioni strutturali

responsabili dell'attività che

ci interessa. La meperidina

va incontro ad un

metabolismo di questo tipo,

in cui viene eliminata quella

porzione e

contemporaneamente

abbiamo un'insaturazione;

quindi c'è idrolisi della

porzione esterea, l'OH

disidrata, si ottiene

quell'intermedio che è

soggetto alle MAO-B, che

portano all'aromatizzazione

completa e questo intermedio che si ottiene è fortemente neurotossico, il che vuol dire che interagisce con vari

neuroni, in particolare con quelli dopaminergici, che li lega covalentemente andandoli ad inibire. Per l'aloperidolo

si verifica esattamente la stessa cosa, abbiamo quindi le stesse reazioni formando quell'intermedio carico

positivamente che è fortemente reattivo e da il danno neuronale.

SINTESI TRIFLUPIRIDOLO

Si parte dal derivato piperidolo N benzile sostituito, si tratta con un Grignard che porta alla formazione dell’alcol

corrispondente. Il gruppo benzilico come spesso si usa viene rimosso con idrogenazione catalitica, si ottiene l’NH

libero, cioè abbiamo una debenzilizzazione in quanto il benzile era un gruppo protettivo, quindi abbiamo la

piperidina libera che viene derivatizzata facendolo reagire con quel composto e con il supporto di una base

opportuna, che non viene specificata. Il composto che abbiamo attaccato si può ottenere facilmente attraverso

un'alchilazione di Friedel-Craft.

SINTESI DROPERIDOLO

Si parte da un derivato carbossilato dello stesso sintone della sintesi precedente, si fa reagire con la fenilen

diamina, un nucleofilo bidentato. Si forma una base di Schiff, avviene una trasposizione in maniera concertata,

facilitata dal fatto che c’è l’altro nucleofilo pronto ad attaccare il carbonile e quindi ciclizza. Si fa un idrogenazione

controllata e si attacca il sostituente come prima.

SINTESI FLUSPIRILENE

Il nucleofilo è l’anilina, fa una base di Schiff con il carbonile, che successivamente subisce un attaccno nucleofilo

dal cianuro di potassio. Poi trattamento in ambiente acido acquoso, che permette di trasformare i nitrili in

ammidi, ovviamente qui l’ac solforico non è puro altrimenti non avremo l’idratazione, dato che in se per se è

disidratante e ossidante. Trattamento con formamide, qui abbiamo una reazione simile alla Leuckart, ma non è

una Leuckart, infatti qui la reazione è molto più semplice, in questo caso è la porzione aldeidica che reagisce con

l'NH e da luogo ad una base di Shiff, ed essendo l'azoto secondario sarà carico positivamente; trattamento con

sodio boro idruro si riduce, e l'NH2 corrispondente fa un attacco sul carbonio ed esce come ammoniaca (questa

volta l'agente riducente è NaBH4 e non è l'eccesso di formamide che si ossida ulteriormente). A questo punto

abbiamo un'idrogenazione catalitica che rimuove il gruppo protettivo e ci attacchiamo quello che vogliamo.

Benzamidi Il capostipite di questa classe è la

Sulpiride. La scoperta parte dalla

metoclopramide che ricorda un po la

struttura degli anestetici locali, ed ha la

caratteristica di essere antagonista su D2

ed ha anche effetti sui R della serotonina.

Con successive modifiche secondo

l’approccio frozen analog si è arrivati alla

sulpiride, di cui è attivo un solo

enantiomero, o meglio è l'enantiomero

più attivo, cioè l'enantiomero S. Il fatto

che ne fa un F migliore degli altri è per i

scarsi effetti extrapiramidali, in particolare

per trattamenti cronici. Il logP è troppo

vicino a zero, infatti la molecola è poco

assorbita dalla BEE perché troppo polare,

questo è il grande problema che ha spinto a sviluppare opportuni derivati. La remoxipride è priva del

gruppo solfonamidico e già

questo influisce molto sul logP, il

problema è una grave anemia

plastica che ne limita

fortemente l'uso.

L’amisulpride è un derivato

etilsolfonico, quindi abbiamo un

gruppo meno polare che

migliora le caratteristiche ed ha

un profilo atipico dato che

agisce su vari recettori.

La raclopiride è una

salicilammide perché è un

amide di un ac salicilico, in

teoria è una molecola polare ma

per la formazione di un legame

intramolecolare fa si che le due

funzioni siano poco disponibili per fare un legame idrogeno, la molecola è quindi meno polare e diventa più

disponibile per l’assorbimento. E’ molto usata per fare la PET per mettere in evidenza alcune zone specifiche del

cervello, in particolare in questo caso per fare una mappatura dei R D2.

Derivati Atipici

La clozapina è il rappresentante maggiore di questa classe, perònon è quello più utilizzato.

A seconda del derivato si può notare la relativa affinità che ha sullo specifico recettore, però agiscono comunque

su vari R in concentrazioni nM, quindi hanno effetti su tutti questi R e quindi abbiamo un effetto sinergico e

dunque possiamo abbassare il dosaggio avendo un controllo sia dei sintomi positivi che i negativi della patologia,

senza avere una forte incidenza sugli effetti collaterali, che non sono assenti però sono molto ridotti infatti hanno

scarsi effetti extrapiramidali, però possono avere anche altri effetti collaterali come agranulocitosi.

SINTESI CLOZAPINA

La prima è una reazione di Ulman caratteristica tra anilina e un alogeno benzene in presenza di rame, grazie ai

suoi orbitali il rame alloggia il lone pair dell’azoto e quello del Cloro, vengono coordinati i due atomi e si trovano

a distanza tale da permettere l’attacco nucleofilo sull’aromatico. Si fa reagire la funzione esterea con la N metil

piperazina, si forma il derivato amidico (&egra