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Antipsicotici Appunti scolastici Premium

Appunti sulla lezione sugli antipsicotici, con sintesi dei farmaci basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Sbardella dell’università degli Studi di Salerno - Unisa, Facoltà di Farmacia, Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Chimica farmaceutica e tossicologia docente Prof. G. Sbardella

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solo NT dovrò avere un dosaggio più alto, mentre agendo su varie vie basterà un dosaggio più basso perché gli

effetti sono additivi, e quindi abbiamo anche minori effetti collaterali perché utilizziamo dosaggi più bassi. L’altro

vantaggio della clozapina è che riesce a controllare anche i sintomi negativi. È una molecola nettamente migliore

come antipsicotico.

Schizofrenia: ipotesi neurochimiche

1) Ipotesi serotoninergica

2) Ipotesi dopaminergica

3) ipotesi della clozapina

4) Ipotesi glutamatergica

Nel corso del tempo sono state formulate diverse teorie per spiegare l’ eziopatogenesi delle sindromi psicotiche.

Dunque bisogna capire quali sono le ipotesi sulla neurotrasmissione per quanto riguarda questo tipo di disturbo.

Sono quindi tutte ipotesi basate su dati sperimentali.

Ipotesi serotoninergica: evidenze

• Agonisti dei recettori 5-HT (LSD, mescalina) inducono allucinazioni simili al quelle della sintomatologia psicotica

• Farmaci in grado di bloccare i recettori 5-HT2A (ketanserina) hanno proprietà antipsicotiche (soprattutto per il

controllo dei sintomi negativi)

• Antipsicotici atipici hanno una marcata componente di blocco dei recettori serotoninergici

• Studi genetici finalizzati a correlare alterazioni dei recettori 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT1A a certe forme di

schizofrenia

Si è ipotizzato che visto che le molecole che agiscono sui recettori della serotonina inducono allucinazioni simili a

quelle delle sindromi psicotiche la serotonina è certamente coinvolta e quindi probabilmente bloccare questi

recettori potrebbe avere dei risultati utili. Per es alcune sostanze d'abuso inducono un'alterazione degli stimoli,

infatti alcune sostanze allucinogene possono portare alterazioni in cui uno stimolo visivo produce suoni, mentre

uno stimolo sonoro produce allucinazioni visive.

Inoltre alcuni farmaci che bloccano alcuni recettori della serotonina come la Ketanserina hanno proprietà

antipsicotiche, questa è un ulteriore prova del coinvolgimento della 5-HT nella patologia.

Gli antipsicotici atipici (seconda generazione) hanno una spiccata selettività per i recettori della serotonina.

Questo ancora una volta giustifica l’ ipotesi serotoninergica.

In tempi più recenti alcuni studi genetici si è andato a vedere se i soggetti con sindorme psicotica avevano alcuni

recettori iperespressi e si è osservata un’ alterazione dei recettori della serotonina di tipo 2 A, 2B e 1 A.

Ipotesi dopaminergica (1965)

Evidenze

• L-DOPA e amfetamine inducono o esaspereranno la sintomatologia psicotica

• I primi farmaci attivi nel trattamento delle psicosi (clorpromazina e aloperidolo) sono potenti antagonisti della

dopamina

• I farmaci antipsicotici hanno effetti collaterali ascrivibili ad una ridotta attività dopaminergica

Non spiega completamente la sintomatologia psicotica

• Studi post-mortem su pazienti schizofrenici non evidenziano una chiara alterazione del sistema dopaminergico

• Studi di imaging non evidenziano una correlazione tra blocco dei recettori dopaminergici ed effetti antipsicotici

• Gli antipsicotici atipici hanno un minimo effetto sui recettori dopaminergici

Per l’ ipotesi dopaminergica abbiamo alcune evidenze , tuttavia se considerata da sola non spiega

completamente la sintomatologia psicotica, quindi centra ma non èl'unica coinvolta.

Per quanto riguarda la dopamina esistono due famiglie di recettori, cioè D1-like e D2-like, in cui al primo gruppo

appartengono i recettori D1 e D5 e al secondo gruppo D2, D3 e D4.

Recettori della dopamina

Per quanto riguarda il meccanismo i D1-like sono associati positivamente all'adenilato ciclasi, quindi vuol dire che

la loro stimolazione comporta un aumento della sintesi di AMPc; invece i D2-like sono invece accoppiati

negativamente all'adenilato ciclasi.

Per quanto riguarda la distribuzione i D1 sono praticamente ovunque (leggi slides). I D3 visto la loro

localizzazione sono principalmente coinvolti nei meccanismi di memoria e di apprendimento. I D4 non hanno

ancora una localizzazione precisa.

Vie dopaminergiche nel SNC

-Il sistema meso-corticale coinvolge la corteccia prefrontale, il nucleus accumbens, a cui si affaccia il sistema

meso-limbico, ed è deputato al controllo dei processi cognitivi e delle emozioni, quindi apprendimento e

percezione della realtà.

-Il sistema meso-limbico è quello a cui sono legati i sintomi positivi della schizofrenia, ma è anche quello legato al

sistema di gratificazione che coinvolge i recettori della dopamina (in tutti i casi coinvolti con le sostanze d'abuso

la dipendenza no dipende dalle loro interazioni primarie, ma principalmente dal fatto che quelle vie innescano a

loro volta delle vie dopaminergiche a livello meso-limbico, anche se in alcuni casi c'è anche un effetto diretto

come nella cocaina).

-Il sistema nigro-striatale è quello coinvolto nei movimenti fini ed è quello anche coinvolto nel Parkinson.

(Nel caso del Parkinson c'è un'alterazione della trasmissione dopaminergica, in cui c'è meno dopamina circolante

che quindi deve essere in qualche modo compensata ed infatti la L-DOPA è uno dei trattamenti che viene

effettuato. Però nel bilancio tra Ach e dopamina, nel caso di disturbi neurodegenerativi come per es

nell'Alzheimer, c'è meno Ach e quindi in questo caso il trattamento è fatto o aumentando Ach o dominuendo

Dopamina, infatti tra gli effetti collaterali del trattamento dell'alzheimer possiamo avere disturbi del movimento,

quindi tremori di tipo Parkinson; mentre invece trattamenti del parkinson possono avere come effetto collaterale

stati di alterazione della coscienza di tipo Alzheimer, quindi c'è un equilibrio tra Ach e dopamina in senso

opposto.)

-Il sistema dell'asse ipotalamo-ipofisi è quello in cui c'è il controllo termico e la produzione di prolattina che a sua

volta è associata alla libido.

Questi 4 sistemi sono importanti perché ci permetteranno di capire anche gli effetti collaterali di questi farmaci.

Ipotesi clozapina L'ipotesi della clozapina è venuta

successivamente in quanto né la serotonina

né la dopamina riescono a spiegare bene la

patologia, dunque l'ipotesi che si è fatta

avanti è che evidentemente i NT coinvolti

erano vari.

La clozapina è efficace in diverse patologie

psicotiche e funzionano sui sintomi positivi e

funziona altrettanto bene sui sintomi negativi.

La clozapina ha inoltre effetti collaterali molto

meno marcati rispetto ai farmaci di prima

generazione, per l'effetto della

polifarmacologia. L’ effetto collaterale più rilevante è dovuto ad una grave alterazione dei granulociti (grave

agranulocitosi), ovviamente avviene principalmente nei soggetti predisposti.

Tornando al discorso della polifarmacologia vediamo che la clozapina ha affinità per diversi sistemi recettoriali. Il

profilo farmacologico è complesso perché sono coinvolti vari sistemi recettoriali, questa sua azione pleiotropica è

il motivo del successo di questo farmaco. È attiva anche a concentrazioni differenti per es sui R D2 ha una

concentrazione 200 volte superiore rispetto ai R M1, però in tutti i casi parliamo sempre di concentrazioni

espresse in nanomolare quindi è molto attiva su tutti questi recettori; proprio per questo motivo la clozapina

riesce ad avere un effetto additivo perché agisce su tutti questi recettori che sono coinvolti nella patologia, la

quale è costituita da un quadro molto articolato dal punto di vista dei NT. Quindi avere una molecola che agisce

su più strade coinvolte è sicuramente un grande vantaggio. Inoltre avendo un’ affinità così elevata mi comporta

che posso somministrare una quantità più bassa di farmaco. Confrontando questo farmaco con un altro che ha

azione solo sui recettori dopaminergici è ovvio che ne dovrò somministrare quantità maggiori e inoltre a quelle

concentrazioni posso andare a interferire con varie altre vie portando ai vari effetti collaterali. Con le molecole

come la clozapina che riesce ad agire anche con un dosaggio relativamente basso vado agire su vari recettori

con effetti additivi e riduco gli effetti collaterali.

Questo lo possiamo considerare come l’ evoluzione del concetto di “proiettile magico” in “pistola magica” in

quanto abbiamo un singolo strumento che colpisce vari bersagli. Farmaci definiti selettivamente non selettivi.

Ipotesi glutammatergica Qualche anno dopo è stata introdotta

l’ ipotesi Glutammatergica, da

Weinberger, ovviamente non sono

coinvolti da soli. Questa molecola

nella slides è un'agonista di un tipo

dei recettori del glutammato, in

particolare dei R metabotropici di tipo

m 2 ed ha degli effetti antipsicotici e

quindi fa pensare che questi R siano

coinvolti, anche se non ci sono

ancora farmaci di questo tipo in terapia, però potrebbe essere il punto di partenza per la sintesi di nuovi F.

Sono R pre-sinaptici che quindi hanno un effetto sul rilascio del glutammato. Sulla stessa via sono coinvolti anche

i R dopaminergici per questo motivo abbiamo effetti anche sulla via dopaminergica.

I R del glutammato sono vari, abbiamo metabotropici e ionotropici; quelli metabotropici sono accoppiati a

proteina G, e quelli di classe 1 sono essenzialmente postsinaptici ed influenzano direttamente il potenziale

d'azione, quelli invece di classe 2 e 3 sono essenzialmente pre-sinaptici, e come tutti i R pre-sinaptici, essi

modulano il rilascio, in positivo o in negativo (per es i R alfa 2 adrenergici stimolandoli inibiscono il rilascio di

adrenalina). Il glutammato è un AA eccitatorio, agisce sui R AMPA e NMDA, che lavorano insieme, e questo

provoca una depolarizzazione, cioè eccitazione della terminazione post-sinaptica, e sulla terminazione post-

sinaptica ci sono anche altri R tra cui quelli della dopamina.

Farmaci antipsicotici

Tipici, Antipsicotici di prima generazione (FGA)

• Fenotiazine e tioxanteni: clorpromazina

• Butirrofenoni: aloperidolo

• Benzamidi: sulpiride

Atipici, Antipsicotici di seconda generazione (SGA)

• Clozapina e analoghi

• Antagonisti misti 5-HT2 e D2. Benzisossazoli: risperidone

Sertindolo

• Modulatori dopaminergici: aripiprazolo

Esistono due grandi generazioni di antipsicotici, la prima conosciuta come antipsicotici tipici, la seconda

conosciuta come quelli atipici, e poi ognuna di essa presenta delle diverse classi, classificate in base alla struttura

chimica.

Effetti collaterali degli antipsicotici

Effetti extrapiramidali (EPS): Recettori D

Discinesia tardiva: stimolazione dopaminergica dello striato

Stimolazione della secrezione di prolattina (ginecomastia, amenorrea, disfunzioni sessuali): Recettori D

Sindrome metabolica ed aumento di peso: Recettori 5-HT2C

Sedazione: Recettori H1

Secchezza delle fauci : Recettori M

Ipotensione posturale: Recettori α1

Sindrome neurolettica maligna: Recettori D

Gli effetti collaterali sono dovuti principalmente ai R dopaminergici che sono situati in altri distretti.

Discinesia → alterato controllo dei movimenti.

Sedazione → R H1, che sono quelli su cui agisce la prometazina, che sono presenti a livello centrale, in diverse

zone, come nella zona di controllo dell'equilibrio sonno-veglia.

Secchezza delle fauci → effetto collaterale caratteristico degli antistaminici, ma anche degli antipsicotici di prima

generazione; questo effetto è dovuto alla struttura infatti la Fenidiazina, sia nel caso degli antistaminici H1

tradizionale e sia negli antipsicotici di prima generazione, riesce ad interagire con il R della muscarina e dare

quindi un effetto atropina-simile.

Fenotiazine e Tioxanteni Dalla ricerca sugli antistaminici si è

arrivati per serendipità alla

prometazina, che è un

antistaminico con forti effetti

sedativi, usato oggi solo per via

topica (Fargan). La Clorpromazina

è stata sviluppata per

amplificazione di effetti secondari,

ovvero e’ stato inglobato il metile

della prometazina nella catena

carboniosa. La clorpromazina è un

F molto vecchio ma è ancora

molto usato in ambito ospedaliero

per pazienti molesti o ipereccitati.

Per il solito discorso di bioisosteria

è stato sviluppato il tioxantene.

2) Il gruppo amminico deve

essere terziario perché a pH

fisiologico si protona e deve

interagire con un sito anionico.

4)Nei tioxanteni c'è un doppio

legame, però la molecola non è

simmetrica, per cui c'è

un'isomeria cis-trans, e solo il cis

è quello attivo (la molecola è

disegnata già nella forma cis).

La Clorpromazina e la dopamina

si sovrappongono abbastanza

bene, questo ci spiega il perché

della catena nella precisa

conformazione (rispetto al

sostituente ).

L'anello con il cloro è quello che

sovrappone la posizione

aromatica catecolica.

La clorpromaziona è ancora molto impiegata come sedativo in ambito ospedaliero, funziona molto bene,

soprattutto nei pazienti molto agitati.

Successive modifiche hanno portato a tutta una serie di molecole che cambiano per poche modifiche, sono tutte

molecole in commercio ed hanno tutte un profilo abbastanza simile.

L'azato come notiamo può essere inglobato anche in un ciclo.

Di queste ultime sono state realizzate anche delle forme depot (si legge dipot), sono delle forme deposito in cui

si fa il sale del PA, che quindi ha delle funzioni salificabili, con un acido grasso a lunga catena; infatti l'azoto è

saponificabile quindi si può protonare e quindi facendolo reagire con l'acido si forma il sale. Si forma dunque una

coppia ionica intima, la porzione dell'acido ha una catena molto lunga e lipofila, quindi fa si che riesca a

distribuirsi preferenzialmente nei tessuti grassi, per questo prende il nome di forma deposito, e poi viene

rilasciato lentamente, cioè lentamente si idrolizza e viene rilasciato. Questa applicazione ha un vantaggio perché

vuol dire avere una somministrazione di piccole quantità in maniera costante, che porta a minori effetti

extrapiramidali e una migliore compliance da parte del paziente.

SINTESI FENOTIAZINE Si parte da un nitro benezene 2 e 5

dicloro-sostituito e viene fatto

reagire con un 2-bromo-tiofenolo e

avviene una sostituzione nucleofila,

il nucleofilo è SH, l’elettrofilo

comodo è il Cl in orto al nitro.

Si ha una riduzione del

nitrogruppo, anche se la reazione

non è specificata, in quanto si può

fare con qualsiasi reazione, però

l’unico accorgimento è non

spingere troppo la reazione dato

che potrebbe avvenire una

dealogenazione (su Pd-C può

succedere e quindi è quella da

evitare). Scaldando in DMF, un solvente alto-bollente, si ottiene il nucleo fenodiazinico. A questo punto si strappa

il protone con la sodio amide, cioè la base coniugata dell'ammoniaca, quindi una base fortissima, e si fa con

ammoniaca liquida, cioè ammoniaca gassosa messa nelle condizioni di temperatura e pressione tale da essere

liquida, trattata con sodio metallo e si ottiene la sodio ammide che è una base fortissima e poi si attacca la

catena laterale.

SINTESI TIOTISSENE

Si parte dal nucleo tioxantenico che viene trattato con acido cloro-solfonico che solfona la pos 2 . L’ac solfonico

viene trattato con tionile e fatto reagire con dimetil ammina. Trattiamo con butil litio che strappa il protone

benzilico in alfa a due aromatici, quindi è relativamente acido, si forma il carbanione che reagisce con metil

acetato. Trattiamo con formaldeide e dimetil ammina che insieme fanno l'elettrofilo di Mannich, in cui la

formaldeide fa con un'ammina secondaria una base di Shiff, in cui c'è la carica positiva sull'azoto, quindi richiama

elettroni verso di se dal carbonio, e quindi diventa fortemente elettron-deficiente e quindi può subire attacco

nucleofilo; quei protoni possono poi essere strappati facilmente, così come avviene per le aldoliche, e quindi

faranno un attacco nucleofilo e avremo un omologazione. Successivamente si protona l’ azoto, esce dimetil

ammina (le ammine possono essere generalmente dei buon gruppi uscenti principalmente quelle terziare che

escono come gruppi neutri, ma qui abbiamo un ambiente opportuno tale da permettere l'uscita anche di una

base secondaria) e fa attacco nucleofilo la n-metil piperazina. Trattiamo con sodio boro idruro, si ottiene la

funzione alcolica, questa reagisce con POCl3 (qui non ci interessa la chiralità perché poi dobbiamo trasformarlo)

che trasforma l'OH in estere fosforico, in quanto l'OH fa un attacco nucleofilo sul fosforo, il Cl- che esce è in

grado di coordinare l'uscita del protone e questo porta alla formazione di un composto coniugato, quindi è

stesso il cloruro che consente direttamente la disidratazione che porta poi al fosfinossido corrispondente da una

parte e la formazione di un doppio legame dall’altra parte.

Butirrofenoni Il capostipite dei butirrofenoni è

l'Aloperidolo, la sua scoperta

anche qui deriva per serendipità.

Infatti a partire dalla petidina, un

derivato della morfina, un

analgesico, e si vide che oltre agli

effetti di tipo oppiaceo aveva

anche degli effetti che potevano

essere utili nel trattamento della

psicosi, quindi si sono fatte delle

amplificazioni degli effetti

secondari quindi sono state fatte

delle successive modifiche

seguendo l’albero di topless, fino

ad arrivare a derivati butirro

fenonici dove la componente

analgesica rimaneva ma era

presente anche un effetto neurolettico. Ovviamente si sono fatti poi altri studi perché principalmente ci

interessava avere solo la componente neurolettica e quindi si è arrivati a quel tipo di struttura in cui la funzione

carbossilica, che è quella della piperidina, sparisce e viene sostituito da un OH, e i due anelli aromatici possono

avere diverse sostituzioni. In particolare l'aloperidolo ha un atomi di F e uno di Cl, è una molecola vecchia ed è

un neurolettico meno potente della clorpromazina, ma tutt’ora molto impiegato.

Se al posto di F si ha un H abbiamo un derivato completamente inattivo, ed è infatti il primo derivato che si

ottiene dal metabolismo, quindi avviene una deflurorazione che porta all'inattivazione della molecola. In realta il

metabolismo non fa solo questo ma sarà responsabile anche di un importante effetto tossico.

Dunque il fluoro in tutti i suoi derivato rimane sempre.


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AUTORE

max-92_

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Salerno - Unisa
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher max-92_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Salerno - Unisa o del prof Sbardella Gianluca.

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