Antiepilettici

Classificazione dei farmaci antiepilettici

GABA;- Zonisamide. Ligandi della proteina vescicolare SV A,2importante per il rilascio del glutammato, chene bloccano il rilascio: levetiracetam; Antagonisti del recettore per il glutammato:- Topiramato (recettore AMPA); 89- Felbamato (recettore NMDA). +Attivatori dei canali per il potassio K :retigabina.Oltre che in relazione al meccanismo d’azione, ifarmaci antiepilettici possono essere classificatianche in base allo spettro: Farmaci ad ampio spettro, indicati in casodi crisi focali e/o generalizzate.Comprendono:- Lamotrigina;- Levetiracetam;- Rufinamide;- Topiramato;- Valproato;- Zonisamide. Farmaci a spettro stretto,indicati in caso di crisifocali. Comprendono:- Carbamazepina;- Fenitoina;- Fenobarbital;- Gabapentin;- Lacosamide;- Oxcarbazepina;- Pregabalin;- Primidone;- Tiagabina.Effetti collateraliGli effetti collaterali si suddividono in:a. Effetti collaterali dose-dipendenti;b. Reazioni idiosincrasiche.Gli effetti collaterali dose-dipendenti si verificano

Generalmente dopo circa 30 minuti dall'assunzione del farmaco e si risolvono rapidamente, nel giro di un'ora; più spesso, inoltre, si manifestano all'inizio della terapia e scompaiono con la riduzione del dosaggio. Per questa ragione, solitamente, si preferisce mantenere bassi dosaggi alle prime somministrazioni, e aumentarli gradualmente con il proseguire della terapia. Gli effetti dose-dipendenti sono relativamente frequenti e prevedibili. Generalmente sono legati a fenomeni di soppressione del SNC e comprendono:

• Sedazione
• Astenia
• Senso di vertigine
• Disturbi della coordinazione (atassia, disartria, diplopia)
• Tremore
• Deficit cognitivi
• Alterazioni dell'umore
• Alterazioni del comportamento
• Disturbi sessuali (perdita della libido)

La sedazione e gli effetti di tipo cognitivo sono più frequenti con barbiturici, benzodiazepine e topiramato. Gli anziani sono più suscettibili agli effetti cognitivi e ai disturbi della coordinazione motoria.

mentre i bambini sono più pronti a sviluppare effetti di tipo comportamentale. Sono comuni anche le reazioni idiosincrasiche, imprevedibili, probabilmente su base immunitaria. Comprendono: - Reazioni cutanee, soprattutto banali rash cutanei ma anche affezioni cutanee più gravi come la necrolisi tossica dell'epidermide; la sindrome di Steven-Johnson tipicamente insorge pochi giorni o settimane dopo l'inizio della terapia e regredisce con la sospensione del trattamento. Si è osservata una relazione con alcuni alleli dei geni HLA, in particolare HLA-B1502, a sottolineare l'importanza di una risposta immunitaria abnorme nella genesi di questi fenomeni. I farmaci antiepilettici maggiormente coinvolti in queste reazioni sono: - Carbamazepina; - Lamotrigina; coinvolte sia in rash cutanei lievi che affezioni cutanee più gravi - Oxcarbazepina; - Fenitoina; comportano generalmente rash cutanei lievi - Zonsamide. - Reazioni ematologiche,indotta dal felbamato, e leucopenia, causata da carbamazepina e zonisamide;

Reazioni epatiche, come epatiti fulminanti. I principali farmaci coinvolti sono il felbamato e il valproato (soprattutto in età pediatrica);

Pancreatite da valproato.

Bisogna sottolineare come la maggior parte delle reazioni avverse siano causate da farmaci in commercio da decenni, non perché questi siano più tossici, ma generalmente perché, essendo somministrati (e quindi testati) da tanti anni a milioni di persone, sono meglio noti i loro possibili effetti avversi.

Dopo mesi o anni di terapia, in alcuni pazienti si sono osservati degli effetti cronici come:

• Irsutismo e iperplasia gengivale da fenitoina;
• Sindrome spalla-mano e malattia di Dupuytren da barbiturici;
• Aumento ponderale indotto da valproato, gabapentin, pregabalin, perampanel e vigabatrin;
• Calo ponderale indotto da topiramato, zonisamide e felbamato;
• Alterazioni metaboliche mediate da carbamazepina.

fenitoina e barbiturici, come ipovitaminosi D, alterazioni ormonali, modificazioni dell'assetto lipidico; - Difetti irreversibili del campo visivo indotti da vigabatrin; - Pigmentazioni abnormi di cute, labbra, unghie e retina indotte da retigabina. Interazioni farmacologiche Altro aspetto da tenere in considerazione sono le interazioni farmacologiche. È nota la riduzione dell'efficacia dei contraccettivi orali, soprattutto a carico della carbamazepina, del felbamato, della fenitoina, del fenobarbital, della lamotrigina, dell'oxcarbazepina, del primidone e del topiramato (quest'ultimo altera i livelli sierici del contraccettivo orale soltanto a dosi elevate, superiori ai 200 mg/die). Questo è dovuto al fatto che questi farmaci sono dei potenti induttori degli enzimi del citocromo p450, gli stessi che metabolizzano anche i contraccettivi orali: così si ha una forte riduzione delle concentrazioni di questi ultimi, che per continuare ad avere efficacia.

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deve essere necessariamente ridosato.I farmaci antiepilettici di II generazione sono considerati farmaci di scelta inconcomitanza all'assunzione di anticoagulanti orali. In ogni caso è strettamente necessario ilmonitoraggio dell'INR 13 . I farmaci di I generazione, invece, in particolare il fenobarbital e13 INR (International Normalized Ratio) è un parametro che serve a valutare in modo più accuratoil tempo di protrombina (PT). 91la carbamazepina, stimolano il metabolismo del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici,necessario l'aumento del dosaggio.rendendo Attenzione però in caso di sospensione degliantiepilettici, in quanto si ha un aumento delle concentrazioni plasmatiche degliL'azione è dose-dipendente:anticoagulanti, con rischio di gravi emorragie. ad esempio,l'oxcarbazepina non interferisce con gli anticoagulanti orali fino a 900 mg/die, illevetiracetam fino 2000 mg/die e la tigabina fino a 12

mg/die.

Monitoraggio

La determinazione dei livelli plasmatici dei farmaci antiepilettici si esegue nelle seguenti situazioni:

1. Pazienti con difficoltoso controllo clinico delle crisi;
2. Sostituzione con un prodotto generico;
3. Presenza di patologie epatiche, renali o metaboliche;
4. Pazienti in politerapia, per valutare eventuali interazioni farmacologiche;
5. Gravidanza e particolari stadi della crescita.

Nella tabella accanto si osservano i farmaci maggiormente soggetti a variabilità individuale e a interazioni farmacologiche.

In particolare, prima del trattamento e in corso di terapia con carbamazepina, è necessario l'emocromo, la conta piastrinica e la formula leucocitaria valutare periodicamente (sottolineiamo che una leucopenia modesta può essere transitoria e non implica necessariamente la sospensione del farmaco).

Il valproato, invece, richiede l'analisi periodica della funzionalità epatica: la terapia deve essere immediatamente interrotta se si verifica

Un significativo aumento delle transaminasi. Inoltre, si controlla l'emocromo con conta piastrinica, PT, tempo di sanguinamento e provedi coagulazione, soprattutto prima di interventi chirurgici e in caso di ematomi osanguinamenti spontanei, in quanto il farmaco può determinare piastrinopenia.

Fenobarbital

Il fenobarbital è uno psicofarmaco con assorbimento completo ma molto lento. Raggiunge il picco plasmatico dopo numerose ore e ha un legame alle proteine plasmatiche del 40-60%, abbastanza elevato da spiazzare molti farmaci e quindi aumentarne la concentrazione libera e disponibile. Viene inattivato a livello epatico e viene escreto principalmente per via renale. Ha un'emivita plasmatica di 100 ore.

Le indicazioni cliniche principali sono le convulsioni tonico-cloniche generalizzate e nelle epilessie parziali.

I principali effetti collaterali e tossici sono:

• Nel bambino:
• Irritabilità;
• Iperattività;
• Alterazioni della memoria e dell'umore;

Negli anziani: - Agitazione; - Confusione. In tutti i soggetti: - Sedazione; - Rash cutanei; - Anemia megaloblastica; - Nistagmo; - Atassia; - Porfiria acuta da induzione dell'acido δ-aminolevulinico-sintasi epatica (ALAS1). Il dosaggio negli adulti è di 1-5 mg/kg/die (60-250 mg/die), mentre nei bambini è di 3-6 mg/kg/die in più somministrazioni. Alle concentrazioni plasmatiche di 10-35 μg/mL il fenobarbital è efficace nel controllo delle convulsioni e ad almeno 15 μg/mL nel controllo delle convulsioni febbrili. Oltre certe concentrazioni, possono apparire effetti avversi quali sedazione, atassia e nistagmo, fino ai sintomi da overdose (35-50 μg/mL) e coma (> 60 μg/mL). Primidone Il primidone è un farmaco antico e poco utilizzato. Possiede anche un assorbimento rapido e completo. Raggiunge il picco plasmatico dopo 3 ore e possiede un'emivita plasmatica di 5-15 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è scarso. ÈIl soggetto a metabolismo epatico che lo trasforma infenobarbital e feniletilmalonamide e viene escreto per via renale. La fenitoina (o difenilidantoina) è stata sintetizzata per la prima volta nel 1908, ma la sua azione anticonvulsivante fu scoperta soltanto nel 1938. Contrariamente alla precedente scoperta accidentale delle proprietà anticonvulsive dibromide e fenobarbital, la fenitoina è il prodotto della ricerca di molecole simili al fenobarbital in grado di sopprimere le convulsioni negli animali da laboratorio. Possiede un assorbimento lento e variabile e raggiunge il picco plasmatico dopo 3-12 ore. La distribuzione nei tessuti è rapida. Ha una percentuale di legame alle albumine particolarmente elevata (90%), per cui anche la fenitoina è capace di spiazzare altri farmaci legati alle proteine plasmatiche, per cui è necessario prestare attenzione a questo fenomeno. Viene inattivata a livello epatico: il 95% del farmaco è metabolizzato.

Dal CYP2C9 e 10, e in misura minore dal CYP2C19; quando il sistema epatico di idrossilazione diventa saturo, anche piccoli aumenti della dose di fenitoina causano un grande aumento della concentrazione plasmatica del farmaco. L'escrezione inizialmente biliare e poi anche renale. Ha un'emivita plasmatica di 6-24 ore. La fenitoina può determinare tossicità a vari livelli:

• Neurologico (dose-correlato):
  • Nausea
  • Vomito
  • Vertigini
  • Cefalea
  • Tremore
  • Nervosismo