Antiepilettici

E p i l es s i e

L’epilessia è una malattia neurologica caratterizzata dalla persistente predisposizione ad

avere crisi epilettiche. La crisi epilettica è un evento parossistico tramite il quale l'epilessia

si manifesta, causato dalla scarica improvvisa eccessiva e rapida di una popolazione più o

meno estesa di neuroni che fanno parte della sostanza grigia dell'encefalo. Le crisi epilettiche

tendono a ripetersi nel tempo in modo spontaneo, con frequenza diversa e non prevedibile.

Dal punto di vista clinico, per porre una diagnosi, devono verificarsi due crisi epilettiche a

distanza di tempo superiore alle 24 ore, avvenute spontaneamente (epilessia primaria), cioè

non provocate da fattori o situazioni particolari (epilessia secondaria).

L’epilessia, se non trattata adeguatamente, può compromettere la carriera scolastica, il lavoro

e in genere tutti gli aspetti della vita quotidiana: ad esempio, è necessario un anno in assenza

di crisi per poter guidare; nel caso dello sport agonistico, la diagnosi di epilessia

frequentemente non consente il rilascio dell’idoneità sportiva. Un altro esempio sono i

viaggi, per i quali si raccomanda al paziente di portare con sé una dichiarazione

dell’epilettologo curante che attesti l’utilizzo di farmaci antiepilettici e l’idoneità al volo

senza una specifica assistenza.

Si rivela molto importante anche la pianificazione della gravidanza, in quanto nei soggetti

l’insorgenza di

epilettici è più alto il rischio di complicazioni legate alla malattia e

malformazioni legate all’uso dei farmaci. Durante la gravidanza si raccomanda quindi alla

madre di effettuare costantemente controlli medici, ecografici e di laboratorio necessari per

valutare il corretto sviluppo del feto.

Storia

Nel 1861, John Hughlings Jackson affermò, con la sola osservazione clinica, che la crisi

epilettica dipende da una scarica occasionale, improvvisa, eccessiva e rapida, localizzata alle

cellule nervose della materia grigia. Fu solo però nel 1912 che Alfred Hauptmann introdusse

in terapia il fenobarbitale, un composto con un’attività anticonvulsivante intensa e poco

tossico.

Epidemiologia

L’epilessia è una malattia frequente, e spesso grave. In Italia colpisce circa 500.000 persone,

e un’incidenza di 24-53/1000/anno. L’incidenza tende

con una prevalenza di 4-8/1000/anno

a essere più alta nel primo anno di vita, per poi decrescere durante l’adolescenza e rimanere

relativamente bassa nell’età adulta; l’incidenza aumenta poi nuovamente in età avanzata,

dopo i 65 anni.

Classificazione

Nel 2017 è stata pubblicata una nuova classificazione delle crisi epilettiche e delle epilessie,

a cura della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). La maggior parte delle crisi

epilettiche possono essere classificate come focali o generalizzate:

 Nelle crisi focali (precedentemente chiamate “parziali”) l’origine dell’attività

cerebrale anomala coinvolge una zona limitata del cervello;

 Nelle crisi generalizzate, l’abnorme attività elettrica neuronale coinvolge sin da

subito aree più estese situate in entrambi gli emisferi cerebrali.

Eziologia Per quanto riguarda l’eziologia, questa può essere:

Le epilessie hanno diverse possibili cause.

 Strutturale: determinata da una lesione cerebrale visibile con metodiche

radiologiche;

 Genetica: causata da alterazioni genetiche;

 causata da una malattia infettiva, come la meningite o l’encefalite;

Infettiva: 86

 Metabolica: causata da malattie che comportano alterazioni del metabolismo;

 Disimmune: determinata da una malattia del sistema immunitario;

 Da causa sconosciuta.

Una corretta classificazione della malattia permette di utilizzare una cura più mirata e

definire con maggiore precisione la prognosi.

nell’epilessia c’è una compartecipazione di fattori genetici e ambientali. Esistono sia

Anche

delle forme poligeniche, più frequenti, e monogeniche, che solitamente si manifestano già

dalla nascita. Le forme secondarie, invece, si manifestano a seguito di fattori scatenanti (es.

tumori, ictus e altri danni cerebrali).

Epilettogenesi

L’epilettogenesi consiste nello sviluppo e l’estensione del tessuto in grado di generare

convulsioni spontanee. I modelli animali di epilettogenesi non sono clinicamente

significativi, ma consentono di predire in modo affidabile gli effetti dei farmaci antiepilettici

nell’uomo. Questi esperimenti si basano su:

- Stimolazione cerebrale elettrica;

- Esposizione a chemioconvulsivi (es. pilocarpina);

- Somministrazione di eccitotossine (es. acido

kainico).

Il passaggio da una normale attività epilettogena ad

una vera e propria attività epilettica può richiedere

minuti, ore, mesi o addirittura anni. Questa transizione

periodo “latente” o

viene descritta dalla definizione di

“silente”: prima dell’insorgenza di una vera e propria

epilessia cronica, infatti, si ha una fase di progressione

dell’epilettogenesi, in cui si verificano le alterazioni

neuronali che portano a una predisposizione

all’attività sincrona all’origine di un focus epilettico.

e

I neuroni dai quali origina la scarica epilettica

mostrano un tipo di comportamento elettrico

denominato “variazione depolarizzante di tipo

parossistico” (PDS). Il potenziale di membrana si

riduce improvvisamente di circa 30 mV e rimane

depolarizzato per alcuni secondi prima di ritornare

normale. Nei neuroni “epilettici” questa

depolarizzazione si accompagna ad una raffica di

potenziali d’azione. Tale evento deriva dall’azione

eccessiva e prolungata di un trasmettitore eccitatorio.

Come si vede nell’immagine, vengono coinvolti

diversi neurotrasmettitori e diversi flussi ionici

mediati da canali posti sulla membrana delle cellule

+ 2+ + -

neuronali (es. Na , Ca , K , Cl ).

I modelli animali consentono di predire in modo

affidabile gli effetti dei farmaci antiepilettici

nell’uomo. Non sono però stati ancora chiarite le basi

neurochimiche della scarica anomala. Quest’ultima potrebbe essere associata a:

- Aumento della trasmissione simpatica mediata dagli aminoacidi eccitatori (es.

glutammato);

- Riduzione della trasmissione inibitoria (GABA);

- Polimorfismi in geni che codificano per canali ionici ionici neuronali. 87

Scariche epilettiche ripetute possono causare morte neuronale (eccitotossicità), che a lungo

andare porta anche a una perdita di efficacia dei farmaci (frequente nelle forme avanzate di

epilessia).

Terapia

Il primo approccio alla cura dell’epilessia consiste nell’utilizzo di farmaci antiepilettici. Tali

farmaci devono essere assunti quotidianamente con regolarità. In caso di effetti avversi, è

necessario parlare con il medico epilettologo di riferimento. I farmaci equivalenti possono

validamente sostituire i prodotti di marca.

I farmaci antiepilettici permettono un controllo completo delle crisi solo nel 70% dei

pazienti, mentre circa il 30% dei pazienti con epilessia, invece, continua ad avere crisi

epilettiche nonostante la terapia.

Il trattamento dell’epilessia rimane sempre sintomatico, mirato a ottenere il controllo delle

crisi, ma privo di un vero e proprio potere antiepilettogeno. Non si può quindi ottenere

L’epilessia si intende risolta nei

guarigione, ma solo risoluzione della malattia. seguenti casi:

- Soggetti che hanno avuto una sindrome epilettica età-dipendente e hanno superato

l’età applicabile;

- Dopo 10 anni di libertà da crisi, in assenza di terapia antiepilettica negli ultimi 5

anni.

Solitamente i farmaci antiepilettici devono essere assunti in 2 o 3 dosi, tutti i giorni, a

intervalli regolari. Il problema principale è far proseguire la cura ad un soggetto che presenta

uno stato di benessere e che ha già ottenuto un ottimo successo terapeutico (ossia la

scomparsa completa delle crisi immediatamente dopo l’inizio del farmaco). Il paziente deve

inoltre essere a conoscenza degli effetti collaterali dei farmaci e le eventuali interazioni tra

farmaci e patologie concomitanti. Complessivamente, il 10-30% delle persone con epilessia

sospende il farmaco prescritto, spesso a causa proprio degli effetti avversi.

Soprattutto all’inizio della terapia, è buona norma eseguire le analisi del sangue di routine e

verificare i livelli plasmatici del farmaco, per correggere eventualmente il dosaggio.

La sospensione dei farmaci antiepilettici viene presa in considerazione dopo un periodo di

almeno 2 anni di libertà dalle crisi. Viene programmata e avviene in maniera lenta e graduale.

La decisione di sospendere il trattamento e i tempi della sospensione devono essere discussi

e condivisi con ciascun paziente, tenendo conto del tipo di crisi, dei fattori prognostici e delle

implicazioni sociali e personali di un’eventuale recidiva delle crisi.

Il farmaco antiepilettico ideale dovrebbe possedere due caratteristiche fondamentali:

1. Essere efficace nella gran parte delle forme di epilessia;

2. Indurre meno effetti collaterali possibili.

Ovviamente i farmaci devono esser utilizzati solo quando la diagnosi è stata posta

correttamente. Come sempre, la buona riuscita del trattamento dipende dalla stretta

collaborazione tra il paziente, i suoi familiari e i medici di riferimento.

I farmaci antiepilettici proteggono dalle crisi epilettiche interagendo co