Farmaci antiepilettici

FLUMAZENIL

Inoltre, il flumazenil è un antagonista dei recettori GABA-A, ne impedisce il legame e ne previene l'attivazione.

• Un altro canale è quello per il Na+ che si apre durante la fase di depolarizzazione. Ci sono farmaci che inibiscono il canale del Na+ come la fenitoina, la carbamazepina e la lamotrigina, impedendo l'ingresso di Na+.
• Blocco del recettore NMDA che è un recettore eccitatorio.

Schema di un circuito cerebrale che si origina dalla corteccia, da cui va al talamo dove c'è un interneurone inibitorio che è legato ad un altro neurone che nasce dal talamo e poi ritorna alla corteccia.

Nel caso dell'epilessia si ha una riduzione dell'attività inibitoria da parte dell'interneurone. L'interneurone inibitorio può riacquistare la sua capacità inibitoria nell'epilessia che si chiama "assenza" (il paziente è sveglio ma non risponde ai comandi, è come se fosse ipnotizzato).

- Benzodiazepine

Che potenziano l'ingresso del Cl CLONAZEPAM, agendo su questi canali =▪ ANTAGONISTI dei CANALI del CALCIO di tipo T ETOSUCCIMIDE ACIDO VALPROICO= e che2+bloccano l'ingresso del Ca .▪ POTENZIAMENTO dell'INTERNEURONE 32172+Subunità del canale del Ca = questi farmaci si oppongono alla sua apertura-Il FENOBARBITALE determina apertura del canale del Cl ma non modula l'attività del GABA.2+La LAMOTRIGINA è sia un bloccante dei canali del Ca sia potenzia l'inattivazione rapida.I farmaci antiepilettici hanno più di un meccanismo d'azione per potenziarne l'azione.FenitoinaFENITOINA : si utilizza in terapia aggiuntiva nelle crisi parziali e generalizzate, nella sindrome di Lennox–Gastaut (epilessia dell'infanzia di tipo generalizzato) e nelle sindromi epilettiche dell'infanzia.Usi terapeutici Si usa in terapia aggiuntiva nelle crisi parziali e generalizzate, nella sindrome diLennox-Gastaut (epilessia

Il farmaco antiepilettico può essere utilizzato nel trattamento dell'epilessia (compresa l'epilessia dell'infanzia di tipo generalizzato) e nelle sindromi epilettiche dell'infanzia.

Effetti collaterali: vertigini, tremore, atassia, disartria, diplopia, nistagmo, disfunzioni cognitive, coma. Possono presentarsi irsutismo, alterazioni facciali, iperplasia gengivale, acne, neuropatia periferica, ridotto assorbimento di folati e vitamina D, depressione del sistema immunitario. Rischio di teratogenesi.

deve essere somministrata con cautela in gravidanza, poiché può causare effetti teratogeni. Durante la gravidanza, è necessario utilizzare farmaci che non presentino rischi di teratogenesi. La fenitoina può interagire con altri farmaci, agendo come induttore del Citocromo P450 (3A4) e aumentando il metabolismo di altri farmaci somministrati contemporaneamente, come i contraccettivi orali. Inoltre, la fenitoina può essere spiazzata dal legame con le proteine plasmatiche da farmaci come l'acido valproico, i salicilati e l'amiodarone, aumentandone gli effetti. Infine, la fenitoina riduce il metabolismo del warfarin, causando un aumento del rischio di sanguinamento. Durante un attacco epilettico, si verifica una fase di depolarizzazione che può danneggiare in modo irreversibile una parte dei neuroni. Pertanto, è importante prevenire questa eccito-tossicità.

aumenta il metabolismo di altri farmaci somministrati contemporaneamente: contraccettivi orali (soprattutto viene metabolizzata la componente estrogenica, quindi non si ha l'effetto contraccettivo). La fenitoina è spiazzata dal legame con le proteine plasmatiche dall'acido valproico, dai salicilati, dall'amiodarone, che ne aumentano gli effetti. Infine, la fenitoina riduce il metabolismo del warfarin (farmaco anticoagulante), causando sanguinamento.

CARBAMAZEPINA: si impiega negli attacchi parziali, nelle crisi tonico-cloniche generalizzate non complicate da altri tipi di crisi.

Effetti collaterali: vertigini, atassia, affaticamento. Offuscamento visivo, diploidia, cefalee, sonnolenza, incoordinazione motoria. Inoltre, si possono verificare iponatriemia, ritenzione idrica, irregolarità mestruali, ridotto assorbimento di vitamina D, sindrome di Stevens-Johnson e di Lyell.

Interazioni con altri farmaci: induce diverse isoforme di citocromo P450 aumentando il

metabolismo dicontraccettivi orali. Il fenobarbital, il primidone e la fenitoina riducono le concentrazioni plasmatiche dicarbamazepina, aumentandone il metabolismo. Mentre macrolidi, isoniazide, verapamil, diltiazem possonoaumentare i livelli di carbamazepina.

FENOBARBITALE : efficace nel controllo delle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate. Impiegato,inoltre, nel male epilettico, nella sindrome di Lennox-Gastaut, nelle sindromi epilettiche infantili, nelleconvulsioni febbrili e nelle crisi neonatali.

Effetti collaterali: sedazione; durante il trattamento si può instaurare tolleranza all’effetto sedativo. A dosielevate compaiono: atassia, vertigini, ristagno, alterazioni delle funzioni cognitive, rallentamentopsicomotorio. Raramente carenza di folati.

Interazioni con altri farmaci: poiché induce il sistema microsomiale epatico aumenta il metabolismo disteroidi, warfarin, aminofillina, valproato, carbamazepina, diazepam e clonazepam. Fenitoina, valproato,felbamato,

destropropossifene inibiscono il metabolismo del fenobarbitale, determinando un aumento dei suoi livelli.

ACIDO VALPROICO : depolarizzazione dei neuroni corticali o midollari. L'azione sembra essere mediata da un prolungamento del tempo di recupero dei canali per il Na dall'inattivazione. Il valproato riduce anche lievemente le correnti di tipo T per il Ca . È verosimile che queste azioni contribuiscono, rispettivamente, all'efficacia dell'acido valproico nel controllare sia le crisi parziali e tonico-cloniche, sia le assenze. In vitro il valproato è in grado di stimolare la sintesi del GABA e di inibire la degradazione.

Effetti collaterali: i più comuni sono costituiti da disturbi gastrointestinali transitori, tra cui anoressia, nausea e vomito in circa il 16% dei pazienti. Tra gli effetti sul SNC vi sono sedazione, atassia e tremore, che si manifestano infrequentemente e generalmente rispondono a una riduzione della dose. Sono

stati occasionalmente segnalati rash cutanei, alopecia e aumento dell'appetito. In alcuni pazienti in trattamento cronico con acido valproico è stato osservato un aumento ponderale. In circa il 40% dei pazienti si riscontra un aumento degli enzimi epatici. Una complicanza rara è rappresentata da un'epatite fulminante, spesso fatale. I pazienti più a rischio di insufficienza epatica fatale sono i bambini.

ETOSUCCIMIDE: è un farmaco di prima scelta per la terapia delle assenze. Agisce riducendo le correnti di Ca2+ a bassa soglia (correnti di tipo L) nei neuroni talamici. A concentrazioni terapeutiche, l'etosuccimide inibisce la corrente di tipo T senza modificazioni della voltaggio-dipendenza dell'inattivazione allo stato stazionario o del tempo necessario per il recupero dell'inattivazione. L'etosuccimide, alle dosi clinicamente significative, non inibisce la scarica ripetitiva prolungata né aumenta le risposte al GABA.

più comuni effetti collaterali dose-dipendenti sono i disturbi gastrointestinali (nausea, vomito e anoressia) e gli effetti sul SNC (sonnolenza, letargia, euforia, capogiri, cefalea e singhiozzo).

BENZODIAZEPINE: vengono utilizzate in clinica principalmente come farmaci ansiolitico-sedativi. Numerose CLONAZEPAM e DIAZEPAM benzodiazepine possiedono proprietà antiepilettiche, ma il CLORAZEPATO e il MIDAZOLAM sono stati approvati negli Stati Uniti per il trattamento a lungo termine di alcuni tipi di attacchi. Il MIDAZOLAM è stato indicato come farmaco orfano per il trattamento intermittente di attacchi epilettici ripetuti.

L’azione antiepilettica delle benzodiazepine deriva in gran parte dalla loro capacità di intensificare l’inibizione sinaptica GABA-mediata. Il recettore delle benzodiazepine costituisce una parte integrante del recettore GABA. Le benzodiazepine agiscono a livello di sottogruppi del recettore GABA e aumentano la frequenza, ma non la durata, A A-ma.

Dell'apertura dei canali del Cl attivati dal GABA. A concentrazioni elevate, il diazepam e molte altre benzodiazepine sono in grado di ridurre l'attività elettrica prolungata ad alta frequenza dei neuroni, esercitando un effetto simile a quello della fenitoina, della carbamazepina e del valproato.

Il clonazepam è utile nella terapia delle assenze e delle crisi miocloniche nei bambini. Tuttavia, la tolleranza ai suoi effetti antiepilettici si sviluppa dopo circa 1-6 mesi di terapia, e successivamente alcuni pazienti non rispondono più al clonazepam indipendentemente dal dosaggio.

Il gabapentin inibisce l'estensione tonica degli arti posteriori nel modello di crisi da elettroshock e nelle crisi cloniche indotte da pentilentetrazolo. La sua efficacia nel controllare entrambe queste crisi indotte sperimentalmente è simile a quella dell'acido valproico, e in ciò il gabapentin differisce dalle fenitoina e dalla carbamazepina.

Sebbene siano state strutturate come GABA-agonisti, né il gabapentin né il pregabalin mimano il GABA quando applicate a colture di neuroni. Questi composti si legano con alta affinità a una proteina delle membrane dei neuroni della corteccia cerebrale che presenta una sequenza aminoacidica identica a quella della subunità α2δ-1 del canale per il Ca2+, ma il meccanismo d'azione molecolare rimane sconosciuto, dando prospettive di lavoro ai ricercatori in questo campo. Questi composti hanno anche proprietà analgesiche; nei topi con una mutazione a carico della proteina α2δ-1, tuttavia, l'efficacia analgesica del pregabalin viene persa. Il gabapentin e il pregabalin sono efficaci per la terapia delle epilessie parziali dell'adulto, con o senza generalizzazioni secondarie, quando utilizzate in aggiunta ad altri farmaci antiepilettici. Il pregabalin è approvato per il trattamento del dolore neuropatico associato a.

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