Antibiotici e antibiotico resistenza

A. FLEMING

... e la

penicillina,

il primo farmaco

miracoloso

Zona di inibizione

• Attorno alla colonia

fungina si osserva una

zona in cui i batteri

non crescono (zona di

inibizione

• La zona di inibizione è

causata dalla presenza

di sostanze prodotte

dai miceti con

proprietà

antibatteriche

CLASSIFICAZIONE

Esistono diversi sistemi di classificazione in considerazione del notevole

numero di molecole utilizzate nella pratica clinica.

1. Classificazione in FAMIGLIE

Vengono classificati in "famiglie" molecole che presentano caratteristiche

simili (es. penicilline, cefalosporine etc.)

2. Classificazione secondo lo SPETTRO D'AZIONE

Si intende per spettro d'azione, il ventaglio delle specie batteriche nei

riguardi delle quali l'antibiotico mostra attività.

Lo spettro d'azione sarà:

ampio (la molecola è attiva verso batteri Gram positivi e negativi), medio (la

molecola è attiva ad es. verso batteri Gram positivi e verso taluni Gram

negativi), ristretto (la molecola è attiva ad es. solamente verso batteri

Gram positivi o solo verso Gram negativi)

3. Classificazione secondo il TIPO D'AZIONE

L'azione dell'antibiotico può essere:

batteriostatica: l'antibiotico blocca la riproduzione dei batteri

battericida: l'antibiotico determina la morte dei batteri. Si definisce

battericida l'antibiotico il quale dopo 24 h di contatto "in vitro"determina

una sopravvivenza uguale o inferiore allo 0,01%.

Per valutare se un antibiotico è batteriostatico o battericida si

in vitro,

determinano, M.I.C. e M.B.C.

M.I.C. o minima concentrazione inibente è la minima concentrazione di

antibiotico in grado di impedire lo sviluppo dei microrganismi

M.B.C. o minima concentrazione battericida è la minima concentrazione

di antibiotico in grado di portare a morte le cellule batteriche.

4. Classificazione secondo l' ORIGINE

Estrattiva: Penicillium, Cephalosporium, Streptomyces

da batteri e funghi ( )

Semisintetica:

partendo da una struttura base, ottenuta per estrazione (fermentazione) e

aggiungendo catene di sintesi

Sintesi chimica:

molti composti si ottengono per sintesi chimica (chinoloni, monobattami,

cloramfenicolo, etc)

5. Classificazione secondo la CARICA ELETTRICA

Antibiotici a carattere acido (penicilline, cefalosporine, chinoloni)

Antibiotici a carattere basico (aminoglicosidi, macrolidi)

Antibiotici a carattere neutro (cloramfenicolo).

La ionizzazione di un farmaco influenza caratteristiche farmacocinetiche

importanti quali:. l'assorbimento e l'eliminazione.

6. Classificazione in base al MECCANISMO D'AZIONE

1. Antibiotici che inibiscono la sintesi della parete cellulare

nella prima fase di sintesi: Fosfomicina, Cicloserina

nella seconda fase: Bacitracina

a livello terminale: Penicilline, Cefalosporine, Vancomicina.

2. Antibiotici che inibiscono la sintesi proteica

a livello della subunità 30S dei ribosomi (aminoglicosidi, tetracicline)

a livello della subunità 50S dei ribosomi (cloramfenicolo, macrolidi)

3. Antibiotici che inibiscono il meccanismo di replicazione e di trascrizione

degli acidi nucleici:

inibizione della RNA-polimerasi (rifamicine)

inibizione della DNA-girasi (chinoloni)

4. Antibiotici che alterano la membrana citoplasmatica batterica (polimixine)

5. Antibiotici che agiscono come antimetaboliti (sulfamidici, trimethoprim)

Farmaci attivi sulla parete cellulare

Penicilline lattamici

b-

Cefalosporine Glicopeptidi

Monobattamici

Carbapenemici Vancomicina

DNA Teicoplanina

THF A mRNA

Ribosomi

DHF A 50 50 50

3 30 30 Cicloserina

0

Bacitracina Fosfomicina

Antibiotici che inibiscono la sintesi della

parete cellulare

Poiché il peptidoglicano della parete cellulare batterica non

è presente nelle cellule umane rappresenta un bersaglio

ideale per l’antibiotico terapia.

La sintesi del peptidoglicano può essere suddivisa in 3

tappe: fosfomicina

1. Sintesi dei precursori nel citoplasma X cicloserina

2. Trasporto dei precursori attraverso la membrana bacitracina

X

citoplasmatica ß-lattamici

3. Inserimento dei precursori nella parete cellulare X glicopeptid

i

• I farmaci che inibiscono la sintesi del peptidoglicano

hanno di norma azione battericida poiché causano lisi

batterica.

• L’azione battericida non è direttamente dipendente dal

blocco della sintesi del peptidoglicano, quanto piuttosto

dalle autolisine (murein-idrolasi), che lisano il

peptidoglicano della parete cellulare.

Antibiotici attivi sulla terza tappa del

metabolismo del peptidoglicano

I GLICOPEPTIDI (vancomicina, teicoplanina) si legano

all’estremità D-alanina-D-alanina del pentapeptide ed impediscono

l’azione della transpeptidasi sequestrandone il substrato.

Il meccanismo d’azione della vancomicina è

triplice:

1. inibizione della polimerizzazione del

peptidoglicano.

2. inibizione della sintesi dell’RNA

3. alterazione della permeabilità della

membrana

Chemical structure of vancomycin

- I glicopeptidi non agiscono sui batteri Gram-negativi in

quanto troppo grandi per attraversare le porine della

membrana esterna.

Antibiotici attivi sulla terza tappa del

metabolismo del peptidoglicano

Gli ANTIBIOTICI sono analoghi

B-LATTAMICI

strutturali del dipeptide D-alanina-D-alanina.

Nella parete cellulare ci sono diversi enzimi

(transpeptidasi, carbossipeptidasi) che riconoscono le

subunità nascenti del peptidoglicano mediante la loro

estremità D-alanina-D-alanina.

Gli antibiotici saturano i siti di legame di

b-lattamici

questi enzimi. Gli enzimi cui si legano i sono

b-lattamici

conosciuti come penicillin-binding proteins (PBP)

Gli antibiotici b-lattamici

Gli antibiotici sono accomunati dalla

b-lattamici

presenza di un anello tetratomico azetidinico b-

lattamico.

Nella maggior parte dei casi l’anello è fuso

attraverso l’atomo di N con un secondo anello.

I comprendono penicilline,

b-lattamici

cefalosporine, monobattamici e carbapenemici .

Penicilline: Cefalosporine:

anello diidrotiazinico

anello tiazolidinico

Monobattamici Carbapenemici

aminopenicilline

carbossipenicilline

ureidopenicilline

La classificazione delle

cefalosporine per generazioni

è assai usata; ogni generazione

comprende farmaci con

caratteristiche simili quali:

attività antibatterica,

spettro d’azione,

capacità di resistenza

all’idrolisi da parte delle beta-

lattamasi batteriche

(“Inibitori suicidi”)

La parete cellulare dei Micobatteri

Struttura complessa di natura polisaccaridica e proteica, i cui lipidi

cere

complessati con le formate dagli acidi grassi a lunga catena (acidi

micolici) hanno una potente azione adiuvante la patogenicita’.

Farmaci attivi sulla parete cellulare utilizzati

per il trattamento della tubercolosi

•Isoniazide e etionammide: influenzano la sintesi

dell’acido micolico

•Etanbutanolo: interferisce con la sintesi di

arabinogalattano

La polimixina B e al polimixina E (o colistina) agiscono

rimpiazzando competitivamente gli ioni Mg2+ e Ca2+ dei

gruppi fosfato carichi negativamente delle membrane

lipidiche. Il risultato è la distruzione delle membrane.

Farmaci che inibiscono la sintesi proteica

Tossicità selettiva --------> differenze strutturali e di composizione

chimica tra ribosomi eucariotici e procariotici

MACROLIDI, LINCOSAMIDI

CLORAMFENICOLO 50 S mRNA

30 S

SPECTINOMICINA TETRACICLINE

AMINOGLICOSIDI gentamicin

AMINOGLICOSIDI

Meccanismo di azione

Gli aminoglicosidi si legano irreversibilmente alla

subunità 30S. L’azione letale è da riferire a:

- Interferenza con il complesso di inizio

- “Misreading” del mRNA che causa una non

corretta inserzione degli aminoacidi nel

polipeptide

AMINOGLICOSIDI

– Comprendono streptomicina, kanamacina,

gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina e

neomicina (topica).

– Gli aminoglicosidi sono trasportati nella cellula

mediante un sistema di trasporto ossigeno-

dipendente. Enterobacteriaceae

- Spettro di attività: , e batteri

gram negativi non fermentanti, stafilococchi.

- Presentano tossicità per l’VIII paio di nervi cranici

(ramo cocleare e ramo vestibolare) e per il rene a

causa dell’accumulo locale.

Spectinomicina

- Modi di azione: la spectinomicina interferisce

in maniera reversibile con l’interazione del m-

RNA con il ribosoma 30S

- Spectinomicina è strutturalmente simile agli

aminoglicosidi ma non causa “misreading” del

mRNA Neisseria

- Spettro di attività: trattamento di

gonorrhoeae penicillino-resistente.

TETRACICLINE

Meccanismo di azione

Inibiscono la sintesi proteica :

– legano irreversibilmente la subunità

ribosomiale 30S

– inibiscono il legame del aa-tRNA al sito

“accettore” sul ribosoma

Meccanismo d’azione delle tetracicline

TETRACICLINE

- Comprendono tetraciclina, minociclina e

doxiciclina

-Spettro di attività: originariamente molto

ampio, ora ristretto per l’espansione delle

resistenze; attivi nei confronti di patogeni

intracellulari.

- La diffusione delle resistenze ne ha

limitato l’impiego clinico alle infezioni

sostenute da microrganismi a localizzazione

intracellulare che non hanno sviluppato

resistenze.

Farmaci che inibiscono la

sintesi proteica a livello della

subunità ribosomiale 50S

Cloramfenicolo

Macrolidi

Lincosamidi

CLORAMFENICOLO

- Modo di azione: lega la subunità

ribosomale 50S e inibisce l’attività della

peptidil- transferasi.

-Spettro di attività: ampio spettro

N.B. Sono sensibili all’azione del cloramfenicolo i ribosomi

mitocondriali 70S, ciò determina l’inibizione da parte dell’antibiotico

di cellule eucariotiche in rapida crescita e con elevata attività

mitocondriale, quali le cellule staminali del midollo osseo

- Indicazioni cliniche: trattamento delle

salmonellosi sistemiche (febbre tifoide)

CLORAMFENICOLO no peptide bond

MACROLIDI

Composizione chimica

anello macrociclolattonico unito a differenti zuccheri

Classificazione

in base al numero di atomi di C presenti nella molecola

• Macrolidi a 14 atomi:

eritromicina,

claritromicina

• Macrolidi a 15 atomi:

azitromicina

• Macrolidi