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Antibiotici

Appunti di farmacologia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

Ottimo per: preparare l’esame; preparare il test di abilitazione; preparare il concorso nazionale di specializzazione.

Esame di Farmacologia generale e farmacoterapia docente Prof. G. Minotti

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• PBP1: trasnpeptidasi di parete.

• PBP2: endopeptidasi che servono al mantenimento delle forme ovali del microrganismo.

• PBP3: trans peptidasi dei setti che vanno sulla divisione cellulare.

Le penicilline vanno sulle PBP1.

La resistenza è dovuta a:

• beta lattamasi.

• Diminuzione del numero e dell'affinità per le PBPs

• Riduzione della permeabilità dell'antibiotico

• inibizione ma non batteriolisi: dove ho la presenza di resistenza, l'antibiotico mi può fungere solo da batteriostatico.

• Sintesi di una pompa da estrusione.

Come contrastiamo una farmaco-resistenza?

• Usiamo penicilline meno sensibili alle penicillinasi.

• Associo un inibitore delle beta-lattamasi.

• Aumento la dose.

• Associo con altri antibiotici.

Per le penicilline e le cefalosporine molto usato è un inibitore delle beta-lattamasi.

Farmacocinetica.

Sono instabili a pH acido. Quelle che si possono dare per via orale, ossazolilpenicilline, che sono un po' più stabili, vanno comunque

assunte lontane dai pasti. Le iniezioni intramuscolo di penicillina sono dolorose. Son molecole polari, quindi nei lipidi non le trovo e

nei tessuti in generale. Le formulazioni di esteri delle penicilline servono per ritardare l'assorbimento. Sono le formulazioni a lento

rilascio. Abbiamo detto che sono polari. Posso avere una presenza di penicillina nelle meningiti. Si hanno buoni livelli umorali,

quando le meningi sono infiammate perché riesce a passare.

L'eliminazione delle penicilline è al livello renale. Il 90% avviene per secrezione tumorale. Per questo motivo bisogna stare attenti ai

pz con IR. La nafcillina viene eliminata con la bile.

Classificazione.

Penicilline naturali.

Non hanno uso frequente in clinica.

Penicillina G.

viene sostituita con la penicillina V che non è instabile come la G.

antistafilococciche.

Hanno un'azione contro gli stafilococchi. Si classificano così perché gli stafilococchi rappresentano la principale specie batterica che

produce beta-lattamasi. Abbiamo la meticillina, che è resistente alle beta-lattamasi. Questo è un dettaglio importante. Non si usa per

os. Si somministra per endovena disciolta in sali di sodio e potassio. Viene eliminata dai reni. Può essere nefrotossica.

Isossazolilpeniclline.

Sono stabili a pH acido. Ma comunque vanno assunte lontano dai pasti.

Uno dei problemi oggi è che anche quegli antibiotici che riuscivano a far fronte agli stafilococchi, ora sono inutili, perché i batteri

sono diventati resistenti. Questi batteri sono aumentati soprattutto in ambiente ospedaliero. La resistenza è legata alla produzione di

una nuova PBP che è resistente alla meticillina. Lì dove abbiamo stafilococchi meticillino-resistenti, si usa la vancomicina, oppure la

daptomicina.

La nafcillina.

È inattivata in ambiente acido. Alte concentrazioni biliari si usano nelle meningiti stafilococciche.

Penicilline ad ampio spettro.

Amoxicilina, amicillina. Sono inattivate dalle beta-lattamasi. Molti antibiotici sono diventati resistenti. Per cui la maggior parte di

associa ad inibitori delle beta-lattamasi. Questo ne allarga lo spettro e l'efficacia. L'ampicillina può causare colite pseudomembranosa

da clostridium difficile. C'è una riduzione della normale flora batterica.

L'amoxicillina viene più rapidamente assorbita per via orale.

Proprio perché lo spettro è ampio ricoprono una serie di infezioni:

• vie aeree superiori

• meningite

• infezioni da salmonella.

Poi ci sono le anti-pseudomonas.

Carbossipenicilline e ureicopenicilline. Sono attive contro la maggior parte di Pseudomonas Aeruginosa. La piperacillina è attiva

contro Pseudomonas ed è sensibile alle beta-lattamasi.

Carbenicillina si usa per via parenterale e viene escreta con i tubuli renali. Può dare insufficienza cardiaca a causa dei sali di sodio e

ipokaliemia per la forte escrezione.

Ticarcillina.

Piperacilina ha una minore sensibilità alle beta-lattamasi ed ha anche un'azione leggermente maggiore.

Effetti collaterali.

Tutte le penicilline possono creare reazioni allergiche. I prodotti di scarto della penicillina, acido penicilloico, può essere un

allergene. L'azione è mediata dalle IgE. Raramente abbiamo malattia da siero e shock anafilattico. La malattia da siero dopo 7-12

giorni compare; invece lo shock si instaura rapidamente. La malattia da siero in soggetti mani trattati prima, invece lo shock può

verificarsi alle somministrazioni successive.

Gli effetti più comuni sono febbre ed eruzioni cutanee.

Il rischio di reazioni allergiche si può evitare con la somministrazione simultanea di corticosteroidi, oppure si danno dosi crescenti.

Tossicità locale

può essere edema o dolore nella sede di iniezione. C'è una tossicità neurologica abbastanza rara che provoca questi stati agitativi

funzionali dopo somministrazione intratecale massiccia. Gli effetti gastrointestinali sono nausea, vomito e diarrea.

Uso eccessivo.

Può portare a selezione e proliferazione di batteri resistenti. Un altro effetto è la sensibilizzazione dei soggetti.

Cefalosporine.

La struttura molecolare è simile: c'è l'anello beta-lattamico ma cambia l'anello che è di acido 7-amminocefalosporamico.

Si classificano in I, II e III generazione. Oggi ce ne è anche una IV. Il meccanismo d'azione è il blocco delle PBP1. Sono meno

sensibili alle beta-lattamasi. Hanno anche questa particolarità. I meccanismi di resistenza sono gli stessi. La maggior parte viene

somministrata per via orale. La via di eliminazione è renale e anche qui c'è qualche eccezione: cefoperazone e ceftriaxone sono

eliminate per via biliare. Non attraversano mai le meningi anche se infiammate. Quelle di nuova generazione sì.

Prima generazione.

Cefazolina, cefalexina.

Seconda generazione.

Cefamandolo, cefaclor, cefotetan.

Terza generazione.

Ceftriaxone,

Quarta generazione.

Cefepime. Sono resistenti alle beta-lattamasi dei gram-.

Effetti nocivi.

Allergia. C'è una sensibilità crociata: se uno è allergico alle penicilline, può esserlo anche per le cefalosporine. L'approccio si può

diversificare. Se c'è anamnesi di reazioni lievi a penicilline, e cefalosporine si possono somministrare.

Tossicità locale.

Aumentano la nefrotossicità degli amminoglucosidi. Questo perché favorisce il passaggio dell'amminoglucoside attraverso la

membrana, più amminoglucoside entra e quindi aumenta anche la tossicità.

Quelli di terza generazione possono sopprimere la sintesi di vitamina K e quindi indurre ipoprotrombinemia e si possono avere

sanguinamenti.

Il disulfiram andava ad inibire l'enzima che metabolizzava l'alcol. Era una terapia avversiva. Si è visto che con il cefoperazone e

l'azione di alcol, l'effetto è simile.

Alcuni possono indurre piastrinopenia.

Beta-lattamasi.

Si trovano nello spazio peri plasmico e vanno a degradare il farmaco. Possono essere inducibili oppure ci può essere un trasferimento

attraverso i plasmidi. Esiste un substrato specificità: alcune hanno una maggiore specificità per le cefalosporine che non per le

penicilline; oppure altre che vanno un po' su tutto. Le beta-lattamasi di classe A. C e D sono quelle vere. Esistono poi quelle di classe

B che sono le metallo-beta-lattamasi che sono più diffuse nei gram- e vanno ad inattivare penicilline e cefalosporine.

Inibitori delle beta-lattamasi.

Una penicillina può essere somministrata con un inibitore della beta-lattamasi. Questi da soli non hanno alcuna attività antibatterica.

Piperacillina e tazobactam → tazoin.

Ampicillina e sulbactam → lorion, bethaol.

CARBAPENEMI

Imipenem: ha ampio spettro d'azione e lo stesso effetto d'azione delle penicilline. Le beta lattamasi esistono in 2 grandi classi. Ci

sono poi le metallo beta-lattamasi. L'imipenem non resiste a queste ultime. Quando viene usato, è spesso associato alla cilastatina. Al

livello del tubulo renale l'imipnem viene degradato da una deidropeptidasi. La cilastatina è un inibitore dell'idropeptidasi. Si usa nelle

infezioni penicillino-resistenti. Tutti i farmaci che non son beta lattamici si usano in caso di resistenze.

Il doripenem ha un meccanismo d'azione che riguarda sempre l'inibizione della sintesi del peptidoglicano e si lega alla PBP2,

coinvolta nel mantenimento della forma cellulare. È un farmaco nuovo.

I monobattami.

Sono dei farmaci che contengono solo l'anello beta-lattamico. L'adstreonam si usa in pz che sono allergici alla penicillina. Tra i beta

lattamici ci può essere una resistenza crociata. Per i monobattami c'è questa alternativa nell'uso clinico. Si usa nelle infezioni del

tratto genito-urinario. L'adstreonam è il più famoso.

Vancomicina.

La vancomicina non è un antibiotico beta-lattamico. Strutturalmente la vancomicina non contiene l'anello beta-lattamico. Si mette in

questa classe di farmaci perché va ad inibire la sintesi del peptidoglicano legandosi al Dala-Dala. C'è poi un altro meccanismo

d'azione che va ad inibire la reazione di transglicosilazione, che è la reazione che serve per far legare questi amminozuccheri tra di

loro. Ha uno spettro d'azione selettivo. La vancomicina va soprattutto sui gram+. Se vediamo le strutture molecolari, vediamo che

sono molto grandi e complesse. Nei gram- c'è anche una parete esterna, per cui fanno fatica ad entrare.

Resistenza.

I meccanismi di resistenza sono più o meno gli stessi:

• modifica del bersaglio.

È l'alternativa farmacologica per gli stafilococchi meticillino-resistenti.

La somministrazione con gli amminoglucosidi aumenta la tossicità della vancomicina. Sembra che la vancomicina possa indurre

nefro ed epatotossicità con meccanismi non noti. Se diamo la vancomicina con un amminoglucoside, potenziamo l'effetto

collaterale.

Può causare la sindrome da uomo rosso. Con le teicoplanina questo particolare effetto non si vede. C'è una reazione allergica

caratterizzata da rush al volto, al collo e alle spalle. Tutto causa prurito, orticaria, ipotensione arteriosa. Va a facilitare la liberazione

di istamina dai mastociti. Quando si vede? Quando diamo la vancomicina in modo molto veloce. Posso dare antistaminici e poi devo

somministrare vancomicina in modo lento. Ma somministrarla in bolo.

La possiamo usare dove abbiamo stafilococchi meticillino-resistenti, in pz allergici a penicilline, germi gram+ (endocarditi,

polmoniti, osteomieliti, peritoniti).

Teicoplanina.

Valgono le stesse cose per la vancomicina. Ha una lunga emivita, per cui si può somministrare una volta al giorno.

Daptomicina.

La daptomicina è un farmaco innovativo. È un lipopeptide ciclico. Sembra avere un meccanismo d'azione particolare: si lega al

calcio cellulare. Quando si lega alla membrana cellulare che richiede il calcio. Va a formare un complesso con il calcio, affinché

possa entrare nella cellula. Questo porta ad una perdita di potassio e quindi del potenziale di membrana. C'è una inibizione della

sintesi di DNA, RNA e proteina. Alla fine c'è la morte. Si somministra per via endovenosa. Ha una elevata tossicità diretta al livello

muscolare. Si usa in caso di infezioni da stafilococchi meticillino-resistenti.

AMINOGLICOSIDI

Streptomicina, amicacina, tobramicina ecc. sono antibiotici che si sentono molto. Il capostipite è la streptomicina. Ciò che la

differenzia dal resto di antibiotici è un nucleo, definito streptidina. Negli alti c'è una 2,3diossi-streptamina. Sono antibiotici molto

idrosolubili. Sono antibiotici che hanno un basso volume di distribuzione. Sono più attivi a pH alcalino. Queste sono le strutture dei

vari amminoglucosidi. Inibiscono la sintesi proteica in modo irreversibile. L'amminoglucoside per attraversare la barriera batterica

esterna lo fa attraverso le porine (se è gram-); poi per attraversare il peptidoglicano ha bisogno di una fase energia-dipendente. Ha

bisogno di una meccanismo energetico che la spinga dentro. Questa fase richiede ossigeno, ambiente basico e una bassa osmolarità.

Se è un batterio anaerobio, l'amminoglucoside non funzione. Serve un ambiente basico, per cui in ambiente acido non funziona. Una

volta nel citoplasma inibisce la sub unità 30s del ribosoma. La streptomicina ha una particolarità, cioè si lega alla sub unità 12 S

ribosomiale. C'è un'errata lettura del mRNA per cui la sintesi proteica non c'è.

Questa inibizione della sintesi può avvenire in varie fasi. Molto spesso può dipendere dalla quantità di amminoglucoside che entra, in

linea generale. L'amminoglucoside può bloccare l'inizio della sintesi proteica e c'è il blocco del messaggio. Questo accade quando ci

sono alte dosi di amminoglucoside. Può anche bloccare la traduzione e produce una sintesi incompleta. La prima fase della sintesi

avviene, ma poi non si completa. Oppure interviene nella fase terminale della sintesi proteica si formano proteine anomale e non

funzionanti. Ci sono queste 3 fasi. Sicuramente quando abbiamo alte dosi, blocchiamo tutto dall'inizio. Quando abbiamo anche alte

dosi, possiamo ipotizzare che c'è n blocco di tutte e tre le fasi.

Meccanismi di resistenza.

• azione enzimatica: enzimi specifici inattivano la struttura primaria della molecola. Ci sono 3 enzimi: adenil, fosforil, acetil-

trasferasi.

• Ridotta permeabilità: sono molto sensibili a questo. Se non ci sono le porine non può attraversare la membrana esterna.

• Modifica del bersaglio. È un meccanismo di resistenza abbastanza raro.

La dose assunta per via orale viene eliminata con le feci. Hanno un buon assorbimento per somministrazione intramuscolare. Esclusa

dal SNC e dall'occhio. In caso di infiammazione delle meningi la concentrazione nel liquor aumenta un pochino, ma si tratta di una

concentrazione non terapeutica. Entriamo poi nel grande limite degli amminoglucosidi che è la tossicità. Abbiamo una rimozione

parziale nell'emodialisi. Sicuramente una intossicazione la posso dare. L'effetto post-antibiotico rende possibile la somministrazione

una volta al giorno. Si accumula nello spazio peri plasmico. C'è una eliminazione renale. Sono nefrotossici. Devo aggiustare la dose,

oppure variare l'intervallo di somministrazione in base alla funzionalità renale.

Se andiamo a vedere la clearance e questa è al 100%, posso dare il massimo della dose dell'antibiotico. Man mano che la clearance

della creatinina scende, devo ridurre anche la dose giornaliera di amminoglucoside. Posso aggiustare la dose però vado ad ampliare il

tempo di somministrazione.

Le azioni sfavorevoli sono:

• ototossicità: può diventare irreversibile

• nefrotossicità; ha dei margini di intervento.

• Disturbi uditivi e vestibolari: si comincia con classici tintinnii e poi si arriva alla perdita dell'udito. Ci sono anche vertigini,

atassia, disturbi dell'equilibrio.

• Effetto curaro-simile: blocco neuromuscolare a dosi elevato. Lo si vede soltanto a dosi veramente massicce. La

tubocurarina è un bloccante non depolarizzante. L'amminoglucoside ha un effetto curaro-simile perché ci sono i recettori

colinergici presinaptici nicotinici, che stimolavano il rilascio di Ach. Gli amminoglucosidi inibiscono questi recettori, per

cui c'è una inibizione del rilascio di acetilcolina. A volte se si osserva questo blocco curaro-simile può essere utile

somministrate calcio-gluconato, perché il calcio favorisce l'esocitosi, oppure un inibitore dell'aceti colinesterasi.

Non si è ancora certi di come ci sono questi effetti. Si è visto che la somministrazione di calcio può far regredire il disturbo iniziale

acustico, ma quando le cellule si danneggiano non ha più effetto.

Secondo questi esperimenti il calcio potrebbe avere un ruolo nel danno uditivo. La nefrotossicità non è irreversibile. C'è un aumento

dell'APP urinario che è indice di danno al tubulo. L'amminoglucoside si accumula nel tubulo e danneggia la membrana cellulare.

Posologia.

Sono state fatte diverse metanalisi per la somministrazione. La mono somministrazione quotidiana fa sì che la quantità di

amminoglucoside che raggiunge le cellule renali siano minori rispetto alla stessa dose totale somministrata in più dosi. La

nefrotossicità l'abbiamo quando trattiamo per un tempo di 5-10 giorni. Quando la dose comincia a dare qualche problema, si

sospende la terapia e si sostituisce con un altro antibiotico non ototossico o nefrotossico.

Per la gentamicina si somministra ogni 8 ore, oppure una volta al giorno. Vediamo il valore soglia di tossicità. Oltre questa

concentrazione cominciamo ad avere tossicità. La linea rossa ci dice la concentrazione plasmatica dell'amminoglucoside quando

viene somministrato una volta al giorni; invece la linea viola indice la concentrazione dell'antibiotico quando viene somministrato

ogni 8 ore. Quando diamo una sola somministrazione abbiamo un iniziale picco di concentrazione, ma poi da 12 ore fino a 24 ore la

concentrazione sta sempre sotto il valore soglia. Se somministro ogni 8 ore, ho un picco iniziale minore, ma il tempo di

concentrazione che sta sotto la dose soglia è molto, ma molto più breve. La giustificazione principale è questa: per metà giornata ho

una concentrazione che sta sotto la dose soglia.

Altri studi hanno dimostrato che anche se la monosomministrazione p meno tossica, non è efficacie come la plurisomministrazione.

In età pediatrica la mono somministrazione potrebbe essere consigliata.

Uso. • Infezioni intestinali da gram-. Molto spesso si associano con un beta-lattamico che mi aumenta lo spettro d'azione emi

previene l'insorgenza di resistenza.

• Le infezioni da micobatteri.

• Infezioni tubercolari.

• Brucellosi, peste: si associa la streptomicina a una tetraciclina oppure ad un beta-lattamico. Le associazioni sono tra classi

diverse.

Effetti collaterali.

• ototossicità, nefrotossicità

• reazioni cutanee

• dolore nel punto di iniezione.

• Disturbi vestibolari. Sono concentrazioni -dipendente e tempo-dipendenti.

• Sordità nel neonato.

Gentamicina.

È uno dei più utilizzati. Costa poco. Ha un'attività farmacologica che è molto comprovata. Si associa a penicillina e vancomicina per

ampliarne l'effetto.

Si usa:

• via intramuscolare nella polmonite insieme ad un beta-lattamico. Se pensiamo al tessuto polmonare infiammato,

l'amminoglucoside da solo non funzione perché lì raggiunge concentrazioni sub terapeutiche perché c'è una bassa tensione

di ossigeno e ho pH acido. Sicuramente si associa un beta-lattamico.

• Endocardite: con penicillina G.

• il solfato di gentamicina (gentalin-beta): si usa per ustioni infette o per prevenire infezioni da catetere.

• Somministrazione intratecale: meningite. Nelle meningiti ci sono farmaci come le penicilline o le cefalosporine di III

generazione che sono meno tossiche.

Tobramicina.

Ha le stesse proprietà della gentamicina.

Si usa per:

• gli occhi. Nelle congiuntiviti.

• Infezioni delle basse vie respiratorie.

Amicacina.

Ha uno spettro d'azione più ampio. È resistente gli enzimi che inattivano la gentamicina e la tobramicina. È attiva verso il M.

Tubercolosis. Ha nefrotossicità e ototossicità

neomicina.

È attiva verso gram+ e -. viene eliminata con le feci. Si usa per:

• somministrazione topica e orale.

È altamente tossica quando si somministra per via parenterale. C'è una somministrazione orale. Nella somministrazione topica si

inietta nelle articolazioni o negli ascessi dove è presente l'infezione. Nella somministrazione orale non è assorbita al livello

gastrointestinale. Nel coma epatico sembra che va a sopprimere la flora batterica. Aumenta anche per favorire lo svuotamento

gastrico. Le azioni sfavorevoli sono le stesse:

• dermatite allergica.

• Effetto curaro-simile dopo interventi chirurgici.

• Se ho una dose massiccia posso vedere questo effetto.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e farmacoterapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Minotti Giorgio.

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