Antibiotici

Antibiotici

Terapia chemio antibiotica

La terapia antibiotica è molto usata in Italia, più del 40% di tutte le prescrizioni mediche sono antibiotici. Al di là degli effetti collaterali, sono farmaci abbastanza ben tollerati. I possibili bersagli sono:

• Enzimi coinvolti nella sintesi della parete cellulare
• Ribosoma batterico
• Inibitori della sintesi e dell'integrità del DNA.

Bisogna innanzitutto capire se c'è infezione. Devo fare una diagnosi di infezione e formulare il farmaco più specifico. A volte il primo approccio è dare un antibiotico ad ampio spettro. La scelta dipende anche dall'ospite: bambino, anziano; eventuali altre malattie; se ha reazioni avverse ai farmaci; stato di gravidanza. Altri fattori dipendono dal farmaco: cinetica, emivita, effetti tossici, interazioni con altri farmaci.

Il batterio deve entrare e superare le difese dell'ospite per provocare una infezione. Ci sono poi altri fattori che predispongono a infezioni:

• Età
• Malnutrizioni
• Scarse condizioni igieniche
• Diabete
• Ambienti affollati
• Infezioni nosocomiali
• Chemioterapia
• Immunoterapia
• Immunosoppressori
• Antibiotici stessi
• Trattamenti diagnostici e terapeutici.

Come si fa a capire quanto è potente quel farmaco? La MIC e la MBC. La prima è la concentrazione minima inibente e la seconda è la concentrazione minima battericida. Ci sono antibiotici battericidi e batteriostatici. Ci sono antibiotici che sono battericidi in modo dose-dipendente o tempo-dipendente. Nella pratica non c'è una distinzione netta tra battericida e batteriostatico. Il cloramfenicolo è classificato come battericida, ma può essere batteriostatico se c'è resistenza da parte del batterio. Al contrario, un batteriostatico può diventare battericida se aumento la concentrazione. Il batteriostatico impedisce la crescita batterica, il battericida uccide i batteri.

L'effetto EPA è quando non riusciamo più a dosare l'antibiotico ma gli effetti li vediamo ancora. Questo è dovuto alla persistenza del farmaco nello spazio peri plasmico, oppure un aumento post-antibiotico dei leucociti. L'effetto EPA può giustificare l'assunzione giornaliera di un antibiotico. Chiaramente l'antibiotico ideale può essere il più possibile specifico.

Farmaco resistenza

La farmacoresistenza è quando il batterio è diventato resistente e quindi l'antibiotico non funziona. I meccanismi di farmaco-resistenza sono:

• Pompe di efflusso: fisicamente il batterio ha delle pompe che buttano via l'antibiotico, oppure buttano fuori più antibiotico di quanto riesce ad entrare, come le tetracicline.
• Inattivazione enzimatica dell'antibiotico. C'è un enzima che rompe la struttura molecolare. Sono le beta-lattamasi che vanno a rompere l'anello beta-lattamico di penicilline. Rende quindi la penicillina inattiva. Anche gli amminoglucosidi vengono inattivati. Ogni farmaco può avere degli enzimi specifici.
• Modifica del bersaglio. Il bersaglio ha una modifica per cui l'antibiotico non lo riconosce. La vancomicina si lega alla D-ala. Se c'è una variazione della D-ala non si lega e non ha effetto.

Penicilline

La penicillina era una muffa e Fleming riuscì ad isolare questa molecola. Le penicilline contengono un anello beta-lattamico e un anello tiazolidinico che costituiscono il nucleo penicillinico, responsabile dell'attività antimicrobica. La catena laterale invece si differenzia ed è responsabile della specificità clinica. La prima penicillina è stata la benzil-penicillina o penicillina G. Oggi è stata sostituita perché è molto sensibile alla beta-lattamasi, che va a rompere i due anelli. È poco attiva contro i gram-, ha una breve durata ed è instabile a pH acido. La penicillina G non si usa per via orale e per questo si è passati a fare nuove antracicline meno sensibili alle beta lattamasi, con più ampio spettro d'azione.

Meccanismo d'azione

Inibiscono la sintesi del peptidoglicano, che si trova nella parete cellulare dei gram+. È una sequenza di NAG e NAM. Nei gram- c'è sempre il peptidoglicano, in più abbiamo una membrana esterna. Il gram- è più difficile da uccidere perché ci vuole più difficoltà. Le porine possono facilitare l'ingresso oppure far uscire più farmaco. Le penicilline e cefalosporine agiscono sulla transpeptidazione. Per formare la rete del peptidoglicano, ci sono le PBP. Queste favoriscono una reazione di transpeptidazione: rimuovono il D-ala facendo un legame transpeptidico tra il D-ala e un peptide vicino. Le penicilline vanno su questi enzimi che favoriscono la transpeptidazione. Non mi si forma la rete del peptidoglicano e non ho più la stabilità esterna del microrganismo. Bloccano le PBP1. In realtà il meccanismo della morte cellulare è dovuto all'inattivazione di un inibitore di enzimi autolitici che porta a rottura del microrganismo e quindi a morte cellulare. L'azione battericida si ha in seguito all'inattivazione dell'acido lipoteicoico che andrebbe ad inibire l'azione di enzimi autolitici.

Ci sono vari tipi di PBP:

• PBP1: transpeptidasi di parete.
• PBP2: endopeptidasi che servono al mantenimento delle forme ovali del microrganismo.
• PBP3: trans peptidasi dei setti che vanno sulla divisione cellulare.

Le penicilline vanno sulle PBP1. La resistenza è dovuta a:

• Beta lattamasi.
• Diminuzione del numero e dell'affinità per le PBPs.
• Riduzione della permeabilità dell'antibiotico.
• Inibizione ma non batteriolisi: dove ho la presenza di resistenza, l'antibiotico mi può fungere solo da batteriostatico.
• Sintesi di una pompa da estrusione.

Come contrastiamo una farmaco-resistenza?

• Usiamo penicilline meno sensibili alle penicillinasi.
• Associo un inibitore delle beta-lattamasi.
• Aumento la dose.
• Associo con altri antibiotici.

Per le penicilline e le cefalosporine molto usato è un inibitore delle beta-lattamasi.

Farmacocinetica

Sono instabili a pH acido. Quelle che si possono dare per via orale, ossazolilpenicilline, che sono un po' più stabili, vanno comunque assunte lontane dai pasti. Le iniezioni intramuscolo di penicillina sono dolorose. Sono molecole polari, quindi nei lipidi non le trovo e nei tessuti in generale. Le formulazioni di esteri delle penicilline servono per ritardare l'assorbimento. Sono le formulazioni a lento rilascio. Abbiamo detto che sono polari. Posso avere una presenza di penicillina nelle meningiti. Si hanno buoni livelli umorali, quando le meningi sono infiammate perché riesce a passare.

L'eliminazione delle penicilline è a livello renale. Il 90% avviene per secrezione tubulare. Per questo motivo bisogna stare attenti ai pazienti con IR. La nafcillina viene eliminata con la bile.

Classificazione

Penicilline naturali

Non hanno uso frequente in clinica. Penicillina G viene sostituita con la penicillina V che non è instabile come la G.

Antistafilococciche

Hanno un'azione contro gli stafilococchi. Si classificano così perché gli stafilococchi rappresentano la principale specie batterica che produce beta-lattamasi. Abbiamo la meticillina, che è resistente alle beta-lattamasi. Questo è un dettaglio importante. Non si usa per os. Si somministra per endovena disciolta in sali di sodio e potassio. Viene eliminata dai reni. Può essere nefrotossica.

Isossazolilpeniclline

Sono stabili a pH acido. Ma comunque vanno assunte lontano dai pasti. Uno dei problemi oggi è che anche quegli antibiotici che riuscivano a far fronte agli stafilococchi, ora sono inutili, perché i batteri sono diventati resistenti. Questi batteri sono aumentati soprattutto in ambiente ospedaliero. La resistenza è legata alla produzione di una nuova PBP che è resistente alla meticillina. Lì dove abbiamo stafilococchi meticillino-resistenti, si usa la vancomicina, oppure la daptomicina.

La nafcillina

È inattivata in ambiente acido. Alte concentrazioni biliari si usano nelle meningiti stafilococciche.

Penicilline ad ampio spettro

Amoxicilina, ampicillina. Sono inattivate dalle beta-lattamasi. Molti antibiotici sono diventati resistenti. Per cui la maggior parte si associa ad inibitori delle beta-lattamasi. Questo ne allarga lo spettro e l'efficacia. L'ampicillina può causare colite pseudomembranosa da clostridium difficile. C'è una riduzione della normale flora batterica. L'amoxicillina viene più rapidamente assorbita per via orale. Proprio perché lo spettro è ampio, ricoprono una serie di infezioni:

• Vie aeree superiori
• Meningite
• Infezioni da salmonella.

Anti-pseudomonas

Carbossipenicilline e ureicopenicilline. Sono attive contro la maggior parte di Pseudomonas Aeruginosa. La piperacillina è attiva contro Pseudomonas ed è sensibile alle beta-lattamasi. Carbenicillina si usa per via parenterale e viene escreta con i tubuli renali. Può dare insufficienza cardiaca a causa dei sali di sodio e ipokaliemia per la forte escrezione.

Ticarcillina

Piperacillina ha una minore sensibilità alle beta-lattamasi ed ha anche un'azione leggermente maggiore.

Effetti collaterali

Tutte le penicilline possono creare reazioni allergiche. I prodotti di scarto della penicillina, acido penicilloico, può essere un allergene. L'azione è mediata dalle IgE. Raramente abbiamo malattia da siero e shock anafilattico. La malattia da siero dopo 7-12 giorni compare; invece lo shock si instaura rapidamente. La malattia da siero in soggetti mai trattati prima, invece lo shock può verificarsi alle somministrazioni successive.

Gli effetti più comuni sono febbre ed eruzioni cutanee. Il rischio di reazioni allergiche si può evitare con la somministrazione simultanea di corticosteroidi, oppure si danno dosi crescenti.

Tossicità locale

Può essere edema o dolore nella sede di iniezione. C'è una tossicità neurologica abbastanza rara che provoca questi stati agitativi funzionali dopo somministrazione intratecale massiccia. Gli effetti gastrointestinali sono nausea, vomito e diarrea.

Uso eccessivo

Può portare a selezione e proliferazione di batteri resistenti. Un altro effetto è la sensibilizzazione dei soggetti.

Cefalosporine

La struttura molecolare è simile: c'è l'anello beta-lattamico ma cambia l'anello che è di acido 7-amminocefalosporamico. Si classificano in I, II e III generazione. Oggi ce n'è anche una IV. Il meccanismo d'azione è il blocco delle PBP1. Sono meno sensibili alle beta-lattamasi. Hanno anche questa particolarità. I meccanismi di resistenza sono gli stessi. La maggior parte viene somministrata per via orale. La via di eliminazione è renale e anche qui c'è qualche eccezione: cefoperazone e ceftriaxone sono eliminate per via biliare. Non attraversano mai le meningi anche se infiammate. Quelle di nuova generazione sì.

Prima generazione

Cefazolina, cefalexina.

Seconda generazione

Cefamandolo, cefaclor, cefotetan.

Terza generazione

Ceftriaxone,

Quarta generazione

Cefepime. Sono resistenti alle beta-lattamasi dei gram-.

Effetti nocivi

Allergia

C'è una sensibilità crociata: se uno è allergico alle penicilline, può esserlo anche per le cefalosporine. L'approccio si può diversificare. Se c'è anamnesi di reazioni lievi a penicilline, e cefalosporine si possono somministrare.

Tossicità locale

Aumentano la nefrotossicità degli amminoglucosidi. Questo perché favorisce il passaggio dell'amminoglucoside attraverso la membrana, più amminoglucoside entra e quindi aumenta anche la tossicità.

Quelli di terza generazione possono sopprimere la sintesi di vitamina K e quindi indurre ipoprotrombinemia e si possono avere sanguinamenti.

Il disulfiram andava ad inibire l'enzima che metabolizzava l'alcol. Era una terapia avversiva. Si è visto che con il cefoperazone e l'azione di alcol, l'effetto è...