Antibiotici

CARBAPENEMI

Imipenem: ha ampio spettro d'azione e lo stesso effetto d'azione delle penicilline. Le beta lattamasi esistono in 2 grandi classi. Ci

sono poi le metallo beta-lattamasi. L'imipenem non resiste a queste ultime. Quando viene usato, è spesso associato alla cilastatina. Al

livello del tubulo renale l'imipnem viene degradato da una deidropeptidasi. La cilastatina è un inibitore dell'idropeptidasi. Si usa nelle

infezioni penicillino-resistenti. Tutti i farmaci che non son beta lattamici si usano in caso di resistenze.

Il doripenem ha un meccanismo d'azione che riguarda sempre l'inibizione della sintesi del peptidoglicano e si lega alla PBP2,

coinvolta nel mantenimento della forma cellulare. È un farmaco nuovo.

I monobattami.

Sono dei farmaci che contengono solo l'anello beta-lattamico. L'adstreonam si usa in pz che sono allergici alla penicillina. Tra i beta

lattamici ci può essere una resistenza crociata. Per i monobattami c'è questa alternativa nell'uso clinico. Si usa nelle infezioni del

tratto genito-urinario. L'adstreonam è il più famoso.

Vancomicina.

La vancomicina non è un antibiotico beta-lattamico. Strutturalmente la vancomicina non contiene l'anello beta-lattamico. Si mette in

questa classe di farmaci perché va ad inibire la sintesi del peptidoglicano legandosi al Dala-Dala. C'è poi un altro meccanismo

d'azione che va ad inibire la reazione di transglicosilazione, che è la reazione che serve per far legare questi amminozuccheri tra di

loro. Ha uno spettro d'azione selettivo. La vancomicina va soprattutto sui gram+. Se vediamo le strutture molecolari, vediamo che

sono molto grandi e complesse. Nei gram- c'è anche una parete esterna, per cui fanno fatica ad entrare.

Resistenza.

I meccanismi di resistenza sono più o meno gli stessi:

• modifica del bersaglio.

È l'alternativa farmacologica per gli stafilococchi meticillino-resistenti.

La somministrazione con gli amminoglucosidi aumenta la tossicità della vancomicina. Sembra che la vancomicina possa indurre

nefro ed epatotossicità con meccanismi non noti. Se diamo la vancomicina con un amminoglucoside, potenziamo l'effetto

collaterale.

Può causare la sindrome da uomo rosso. Con le teicoplanina questo particolare effetto non si vede. C'è una reazione allergica

caratterizzata da rush al volto, al collo e alle spalle. Tutto causa prurito, orticaria, ipotensione arteriosa. Va a facilitare la liberazione

di istamina dai mastociti. Quando si vede? Quando diamo la vancomicina in modo molto veloce. Posso dare antistaminici e poi devo

somministrare vancomicina in modo lento. Ma somministrarla in bolo.

La possiamo usare dove abbiamo stafilococchi meticillino-resistenti, in pz allergici a penicilline, germi gram+ (endocarditi,

polmoniti, osteomieliti, peritoniti).

Teicoplanina.

Valgono le stesse cose per la vancomicina. Ha una lunga emivita, per cui si può somministrare una volta al giorno.

Daptomicina.

La daptomicina è un farmaco innovativo. È un lipopeptide ciclico. Sembra avere un meccanismo d'azione particolare: si lega al

calcio cellulare. Quando si lega alla membrana cellulare che richiede il calcio. Va a formare un complesso con il calcio, affinché

possa entrare nella cellula. Questo porta ad una perdita di potassio e quindi del potenziale di membrana. C'è una inibizione della

sintesi di DNA, RNA e proteina. Alla fine c'è la morte. Si somministra per via endovenosa. Ha una elevata tossicità diretta al livello

muscolare. Si usa in caso di infezioni da stafilococchi meticillino-resistenti.

AMINOGLICOSIDI

Streptomicina, amicacina, tobramicina ecc. sono antibiotici che si sentono molto. Il capostipite è la streptomicina. Ciò che la

differenzia dal resto di antibiotici è un nucleo, definito streptidina. Negli alti c'è una 2,3diossi-streptamina. Sono antibiotici molto

idrosolubili. Sono antibiotici che hanno un basso volume di distribuzione. Sono più attivi a pH alcalino. Queste sono le strutture dei

vari amminoglucosidi. Inibiscono la sintesi proteica in modo irreversibile. L'amminoglucoside per attraversare la barriera batterica

esterna lo fa attraverso le porine (se è gram-); poi per attraversare il peptidoglicano ha bisogno di una fase energia-dipendente. Ha

bisogno di una meccanismo energetico che la spinga dentro. Questa fase richiede ossigeno, ambiente basico e una bassa osmolarità.

Se è un batterio anaerobio, l'amminoglucoside non funzione. Serve un ambiente basico, per cui in ambiente acido non funziona. Una

volta nel citoplasma inibisce la sub unità 30s del ribosoma. La streptomicina ha una particolarità, cioè si lega alla sub unità 12 S

ribosomiale. C'è un'errata lettura del mRNA per cui la sintesi proteica non c'è.

Questa inibizione della sintesi può avvenire in varie fasi. Molto spesso può dipendere dalla quantità di amminoglucoside che entra, in

linea generale. L'amminoglucoside può bloccare l'inizio della sintesi proteica e c'è il blocco del messaggio. Questo accade quando ci

sono alte dosi di amminoglucoside. Può anche bloccare la traduzione e produce una sintesi incompleta. La prima fase della sintesi

avviene, ma poi non si completa. Oppure interviene nella fase terminale della sintesi proteica si formano proteine anomale e non

funzionanti. Ci sono queste 3 fasi. Sicuramente quando abbiamo alte dosi, blocchiamo tutto dall'inizio. Quando abbiamo anche alte

dosi, possiamo ipotizzare che c'è n blocco di tutte e tre le fasi.

Meccanismi di resistenza.

• azione enzimatica: enzimi specifici inattivano la struttura primaria della molecola. Ci sono 3 enzimi: adenil, fosforil, acetil-

trasferasi.

• Ridotta permeabilità: sono molto sensibili a questo. Se non ci sono le porine non può attraversare la membrana esterna.

• Modifica del bersaglio. È un meccanismo di resistenza abbastanza raro.

La dose assunta per via orale viene eliminata con le feci. Hanno un buon assorbimento per somministrazione intramuscolare. Esclusa

dal SNC e dall'occhio. In caso di infiammazione delle meningi la concentrazione nel liquor aumenta un pochino, ma si tratta di una

concentrazione non terapeutica. Entriamo poi nel grande limite degli amminoglucosidi che è la tossicità. Abbiamo una rimozione

parziale nell'emodialisi. Sicuramente una intossicazione la posso dare. L'effetto post-antibiotico rende possibile la somministrazione

una volta al giorno. Si accumula nello spazio peri plasmico. C'è una eliminazione renale. Sono nefrotossici. Devo aggiustare la dose,

oppure variare l'intervallo di somministrazione in base alla funzionalità renale.

Se andiamo a vedere la clearance e questa è al 100%, posso dare il massimo della dose dell'antibiotico. Man mano che la clearance

della creatinina scende, devo ridurre anche la dose giornaliera di amminoglucoside. Posso aggiustare la dose però vado ad ampliare il

tempo di somministrazione.

Le azioni sfavorevoli sono:

• ototossicità: può diventare irreversibile

• nefrotossicità; ha dei margini di intervento.

• Disturbi uditivi e vestibolari: si comincia con classici tintinnii e poi si arriva alla perdita dell'udito. Ci sono anche vertigini,

atassia, disturbi dell'equilibrio.

• Effetto curaro-simile: blocco neuromuscolare a dosi elevato. Lo si vede soltanto a dosi veramente massicce. La

tubocurarina è un bloccante non depolarizzante. L'amminoglucoside ha un effetto curaro-simile perché ci sono i recettori

colinergici presinaptici nicotinici, che stimolavano il rilascio di Ach. Gli amminoglucosidi inibiscono questi recettori, per

cui c'è una inibizione del rilascio di acetilcolina. A volte se si osserva questo blocco curaro-simile può essere utile

somministrate calcio-gluconato, perché il calcio favorisce l'esocitosi, oppure un inibitore dell'aceti colinesterasi.

Non si è ancora certi di come ci sono questi effetti. Si è visto che la somministrazione di calcio può far regredire il disturbo iniziale

acustico, ma quando le cellule si danneggiano non ha più effetto.

Secondo questi esperimenti il calcio potrebbe avere un ruolo nel danno uditivo. La nefrotossicità non è irreversibile. C'è un aumento

dell'APP urinario che è indice di danno al tubulo. L'amminoglucoside si accumula nel tubulo e danneggia la membrana cellulare.

Posologia.

Sono state fatte diverse metanalisi per la somministrazione. La mono somministrazione quotidiana fa sì che la quantità di

amminoglucoside che raggiunge le cellule renali siano minori rispetto alla stessa dose totale somministrata in più dosi. La

nefrotossicità l'abbiamo quando trattiamo per un tempo di 5-10 giorni. Quando la dose comincia a dare qualche problema, si

sospende la terapia e si sostituisce con un altro antibiotico non ototossico o nefrotossico.

Per la gentamicina si somministra ogni 8 ore, oppure una volta al giorno. Vediamo il valore soglia di tossicità. Oltre questa

concentrazione cominciamo ad avere tossicità. La linea rossa ci dice la concentrazione plasmatica dell'amminoglucoside quando

viene somministrato una volta al giorni; invece la linea viola indice la concentrazione dell'antibiotico quando viene somministrato

ogni 8 ore. Quando diamo una sola somministrazione abbiamo un iniziale picco di concentrazione, ma poi da 12 ore fino a 24 ore la

concentrazione sta sempre sotto il valore soglia. Se somministro ogni 8 ore, ho un picco iniziale minore, ma il tempo di

concentrazione che sta sotto la dose soglia è molto, ma molto più breve. La giustificazione principale è questa: per metà giornata ho

una concentrazione che sta sotto la dose soglia.

Altri studi hanno dimostrato che anche se la monosomministrazione p meno tossica, non è efficacie come la plurisomministrazione.

In età pediatrica la mono somministrazione potrebbe essere consigliata.

Uso. • Infezioni intestinali da gram-. Molto spesso si associano con un beta-lattamico che mi aumenta lo spettro d'azione emi

previene l'insorgenza di resistenza.

• Le infezioni da micobatteri.

• Infezioni tubercolari.

• Brucellosi, peste: si associa la streptomicina a una tetraciclina oppure ad un beta-lattamico. Le associazioni sono tra classi

diverse.

Effetti collaterali.

• ototossicità, nefrotossicità

• reazioni cutanee

• dolore nel punto di iniezione.

• Disturbi vestibolari. Sono concentrazioni -dipendente e tempo-dipendenti.

• Sordità nel neonato.

Gentamicina.

È uno dei più utilizzati. Costa poco. Ha un'attività farmacologica che è molto comprovata. Si associa a penicillina e vancomicina per

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