Anatomia umana - l'asse ipotalamo-ipofisario-fisiologia

Asse ipotalamo-ipofisario: fisiologia

L'ipotalamo e l'ipofisi costituiscono un sistema integrato. Il primo è sede di diversi centri preposti al controllo di numerose funzioni indispensabili per la sopravvivenza, quali i centri per la termoregolazione, i centri regolatori del ritmo sonno-veglia, i centri regolatori delle funzioni nutrizionali e i centri per la regolazione del ricambio idroelettrico. I neuroni dei nuclei ipotalamici secernono neurormoni, ormoni peptidici la cui produzione non è continua ma avviene con un ritmo pulsatile, cioè con un'alternanza di episodi secretori e di periodi di inattività. Generalmente il ritmo è circadiano nel senso che gli episodi secretori si verificano in una determinata ora del giorno ma può essere anche circa orario o circa mensile.

Ipofisi

L'ipofisi, la cui funzione dipende dall'ipotalamo come riflette l'organizzazione anatomica dell'unità ipotalamo-ipofisaria, si trova in una tasca ossea, la sella turcica dello sfenoide, alla base del cervello, proprio al di sotto dell'ipotalamo, al quale è connessa con un peduncolo che contiene fibre nervose e vasi sanguigni. L'ipofisi è rivestita superiormente da un diaframma fibroso che si interpone tra essa ed il sovrastante chiasma ottico e consta di un lobo anteriore ed uno posteriore, tra loro separati da una porzione intermedia, priva di funzione endocrina.

Lobo posteriore o neuroipofisi

Il lobo posteriore o neuroipofisi è un'estensione dell'ipotalamo tant'è che è composta da tessuto nervoso. I neuroni ipotalamici infatti passano attraverso il peduncolo e terminano in questa parte posteriore dell'ipofisi che è dunque costituita dai cilindrassi ipotalamici, privi del rivestimento mielinico. La porzione superiore del peduncolo nervoso si estende nell'ipotalamo ed è chiamata eminenza mediana. Attraverso il peduncolo, e dunque per via assonica, nella neuroipofisi vengono trasportati gli ormoni secreti dai neuroni dei nuclei sopraottico e paraventricolare, quali la vasopressina (ADH) e l'ossitocina. Brevemente possiamo dire che l'ossitocina provoca contrazione della muscolatura liscia dell'utero e delle cellule mioepiteliali dei dotti mammari; l'ormone antidiuretico o vasopressina invece legandosi ai recettori V1 e V3 ha un effetto pressorio mentre legandosi ai V2 ha effetto antidiuretico (aumento permeabilità all'acqua e riassorbimento del sodio nei tubuli corticali; aumento permeabilità acqua ed urea nei tubuli distali; aumento riassorbimento di sodio, potassio e cloro nell'ansa di Henle).

Lobo anteriore o adenoipofisi

Il lobo anteriore o adenoipofisi è connessa all'ipotalamo per via vascolare mediante il sistema portale ipofisario. Ha una composizione citologica molto complessa essendo costituita da un insieme di cellule endocrine diverse. Si distinguono cellule cromofobe, che cioè sono resistenti all'assunzione di colore, acidofile e basofile. Le cellule acidofile sono quelle somatotrope e mammotrope; le cellule basofile sono quelle tireotrope, gonadotrope e corticotrope; le cellule cromofobe invece sono cellule che non producono ormoni ma che possono differenziarsi in acidofile e basofile e quindi in ognuno dei rispettivi sottotipi.

Da quanto detto, si evince che l’ipofisi anteriore produce:

• Prolattina (PRL)
• Ormone della crescita (GH o STH)
• Ormone tiroide-stimolante (TSH)
• Ormone adrenocorticotropo (ACTH)
• Ormone follicolo-stimolante (FSH)
• Ormone luteinizzante (LH)

Si tratta di ormoni di natura proteica (ACTH, GH e PRL) e glicoproteica (LH, FSH e TSH). Se si analizza una sezione orizzontale del lobo distale ipofisario, si osserva che:

• La parte laterale contiene principalmente cellule somatotrope.
• Le cellule tireotrope sono concentrate anteriormente.
• Le cellule corticotrope che secernono ACTH, β-lipotropina, -MSH e β-endorfina sono concentrate nella porzione mediana della ghiandola, di fronte all’ipofisi posteriore.
• Le cellule lattotrope e gonadotrope sono distribuite uniformemente nella ghiandola, mescolate con gli altri tipi cellulari.

Controllo ipotalamico dell'adenoipofisi

L'adenoipofisi è sottoposta a controllo ipotalamico visto che i neuroni ipotalamici dei nuclei ipotalamici-ipofisotropi rilasciano fattori stimolanti ed inibitori in risposta a stimoli chemiorecettivi e nervosi. Si tratta di ormoni che diffondono nei capillari dell'eminenza mediana e sono portati all'ipofisi anteriore attraverso il circolo portale ipofisario. I prolungamenti astrocitari che circondano i capillari formano parte della loro barriera di diffusione.

Fattori di rilascio ipotalamici

• CRH= Corticotropin Releasing Hormone. Stimola la secrezione di ACTH.
• TRH= Thyrotropin releasing Hormone. Stimola la secrezione di TSH e di prolattina.
• GHRH= Growth Hormone Releasing Hormone. Stimola la secrezione di GH.
• Somatostatina o GHIH (growth hormone release inhibiting hormone). Inibisce la secrezione di GH ma anche di altri ormoni.
• GnRH= Gonadotopin releasing hormone. Stimola la secrezione di LH e FSH.
• PRH= Prolactin releasing hormone. Stimola la secrezione di prolattina.
• Dopamina o PIF (Prolactin inhibiting hormone). Inibisce la secrezione di PRL.

Caratteristiche dei fattori di rilascio

• Vengono secreti con un ritmo pulsatile.
• Agiscono su recettori di membrana accoppiati a proteine G.
• Attivano la trasduzione del segnale mediante secondi messaggeri.
• Stimolano il rilascio di ormoni ipofisari immagazzinati nelle cellule adenoipofisarie.
• Stimolano la sintesi di ormoni anteroipofisari.
• Stimolano l'iperplasia e l'ipertrofia delle cellule bersaglio.

Feedback e controllo ormonale

Ciascun ormone periferico, una volta rilasciato nel sangue, esercita a livello dell'adenoipofisi un meccanismo di controllo sulla biosintesi e sul rilascio dello stesso ormone.

1. Meccanismo di corto feedback negativo: quando la concentrazione dell'ormone periferico nel sangue raggiunge o supera un certo valore soglia, l'adenoipofisi viene bloccata nella sua funzione di rilascio dell'ormone.
2. Meccanismo di lungo feedback negativo: ciascun ormone periferico agisce sui neuroni ipotalamici bloccando il rilascio dell'ormone ipofisotropo attivo sulle cellule adenoipofisarie che rilasciano lo stesso ormone.
3. Meccanismo di cortissimo feedback negativo: quando la concentrazione plasmatica degli ormoni adenoipofisari supera un certo valore soglia, i nuclei ipotalamici ipofisotropi vengono inibiti.

Ormone della crescita (GH)

Anche chiamato ormone somatotropo, il GH è un polipeptide che deriva da un precursore di maggiori dimensioni, il pre-GH, privo di attività ormonale. È sintetizzato dalle cellule somatotrope e da quelle mammo-somatotrope dell'adenoipofisi, con un ritmo pulsatile di 2-4 ore, ha un'emivita di 20-25 minuti ed è veicolato nel sangue da una proteina di trasporto, la GH binding protein (GHBP), che deriva dal clivaggio del suo recettore.

Il GH agisce tramite un recettore specifico transmembranaceo che attiva una cascata di fosforilazioni che coinvolge le proteine JAK-STAT dove le JAK sono proteine con attività chinasica mentre le STAT sono fattori di trascrizione. Più precisamente, inizialmente GH interagisce con il sito reattivo di un suo recettore formando così un complesso binario. Un secondo recettore viene poi traslocato in prossimità di quest'ultimo ed il GH interagisce con la porzione extracellulare di questo secondo recettore. Si forma così un complesso ternario costituito da una molecola di ormone e da due molecole recettoriale. A questo punto le porzioni intracitoplasmatiche dei due recettori si autofosforilano e fosforilano, a loro volta, la protein chinasi citoplasmatica JAK-2, che è stata traslocata in prossimità di esse. JAK-2 fosforila, attivandolo, il fattore di trascrizione STAT che, dopo aver formato un omodimero, viene traslocato nel nucleo dove esercita la sua attività sugli elementi responsivi specifici (SRE) del DNA.

L'interazione GH-recettore è strettamente specie-specifica nel senso che nell'uomo i recettori per GH interagiscono soltanto con il GH umano (hGH). Per questa ragione nei pazienti affetti da deficiente produzione di GH risulta efficace soltanto la terapia sostitutiva eseguita con hGH, inizialmente estratto dai cadaveri umani ma da qualche anno disponibile in una forma ricombinante.

Il GH svolge un ruolo importante nell'accrescimento, nella maturazione ossea, nella crescita muscolare, nella differenziazione di molti tessuti e nel metabolismo. Alcuni degli