Anatomia umana - l'asse ipotalamo-ipofisario-fisiologia

ORMONE TIREOTROPO

È un polipeptide composta da due subunità. Quella α ha una struttura molto simile a quella della catena α delle gonadotropine LH e FSH mentre quella β è specifica in ognuno dei tre ormoni ed è responsabile dell’attività ormonale. Questo il motivo per il quale ai fine del dosaggio radioimmunologico del TSH si adoperano anticorpi che riconoscono epitopi presenti nella sola catena β.

Il TSH interagisce con specifici recettori espressi dai tireociti che trasducono il segnale utilizzando il c-AMP come secondo messaggero e stimola la secrezione degli ormoni tiroidei. I principali effetti biologici di questi ultimi includono:

1. Effetto sullo sviluppo fetale (SNC e sistema scheletrico). Un deficit di ormoni tiroidei infatti porta a cretinismo e nanismo.
2. Stimolo del consumo di ossigeno e termogenesi.
3. Effetti sul sistema cardiovascolare.
4. Stimolo dell’emopoiesi.
5. Stimolazione del turnover osseo ed aumento della

velocità di rilassamento muscolare. La secrezione dell'ormone tireotropo da parte delle cellule dell'adenoipofisi è sotto il duplice controllo dell'ipotalamo e della concentrazione ematica degli ormoni tiroidei:

1. L'ipotalamo stimola il rilascio di TSH tramite il TRH o viceversa inibisce questa secrezione tramite la somatostatina, la cui azione non è però strettamente limitata alle sole cellule tireotrope.
2. Gli ormoni tiroidei invece esercitano un meccanismo di feedback negativo sia sui nuclei ipotalamici che sulle cellule tiretrope. In queste ultime, riducono la sensibilità al TRH provocando una downregolazione dell'espressione dei recettori per il TRH.

ORMONE CORTICOTROPOLACTH è un peptide che deriva da un precursore glicoproteico, definito pre-pro-opiomelanocortina, dal quale poi, per distacco del peptide segnaletico, si forma il pro-ormone pro-opiomelanocortina (POMC). La POMC, a sua volta, in seguito alclivaggio dà origine a due peptidi quali la β-lipotropina (β-LPH) e il pro-ACTH. Dall'idrolisi di quest'ultimo si formano due peptidi quali l'ACTH e il pro-ψ-MSH. La regolazione dell'ACTH spetta ad un fattore ipotalamico. Si tratta del CRH che si lega a recettori di membrana accoppiati ad una proteina G di cellule specifiche dell'adenoipofisi, stimolando la produzione e il rilascio di ACTH, per clivaggio, come spiegato, del POMC. Quando la concentrazione ematica di ACTH supera un determinato valore soglia si innesca sia a livello ipotalamico che ipofisario un meccanismo a feedback negativo che non abolisce il ritmo pulsatile ma riduce l'intensità di ciascuna gittata pulsatile. GONADOTROPINE Sono secrete dalle cellule gonadotrope dell'adenoipofisi e sono rappresentate dall'ormone luteotropo (LH) e dall'ormone follicolostimolante (FSH). Agiscono su specifici recettori posti sulle cellule delle gonadi esonocostituite da due catene peptidiche, codificate da geni diversi posti su cromosomi diversi: quella β èresponsabile della specificità d'azione mentre quella α è comune a tutti e due e a TSH. La regolazione di LH e FSH spetta al GnRH ipotalamico che si lega al recettore di membrana dei gonadotropie stimola la sintesi e la secrezione di questi due ormoni. Esercitano un meccanismo di feedback negativo siaa livello ipofisario che ipotalamico sia le gonadotropine che gli steroidi gonadici. Contrariamente alla regolagenerale poi, l'elevata concentrazione d estrogeni che precede l'ovulazione esercita un meccanismo difeedback positivo per la secrezione di LH. PATOLOGIA IPOFISARIA La patologia ipofisaria comprende MALATTIE NON NEOPLASTICHE e MALATTIE NEOPLASTICHE. Si tratta di malattie endocrine causate da iperfunzione o ipofunzione della ghiandola e chiamaterispettivamente iperpituitarismi e ipopituitarismi. Con il termine IPOPITUITARISMO siindica una insufficiente o assente produzione di uno o più ormoni da parte dell'adenoipofisi in seguito a malattie dell'ipofisi o dell'ipotalamo che si verifica dopo perdita o assenza del 75% del parenchima. Gli ipopituitarismi possono essere congeniti o acquisiti, primari (se l'alterazione anatomopatologica ha sede nell'adenoipofisi o nelle sue immediate vicinanze) o secondari (se la disfunzione è ipotalamica). Essi inoltre sono globali (in questo caso si parla di panipopituitarismi, deficit totale) quando la deficienza interessa tutti gli ormoni sintetizzati dall'adenoipofisi; sono invece parziali (deficit isolato) quando alcuni ormoni ipofisari continuano ad essere sintetizzati e secreti. I deficit isolati degli ormoni ipofisari vengono generalmente identificati nei bambini o negli adolescenti con accrescimento insufficiente o pubertà ritardata. Deficienza di GH: può essere congenita o acquisita nella prima infanzia. I bambini

Gli affetti dalla forma congenita si presentano normali o quasi alla nascita; il ritardo del loro accrescimento si fa notare già prima del concepimento del primo anno di vita.

Il quadro clinico, definito nanismo ipofisario, è caratterizzato da una marcata riduzione dell'accrescimento staturale. I pazienti raggiungono infatti una statura non superiore ad 1-1,40 metri e presentano un ridotto, ma armonico, sviluppo di tutti gli organi. Si osserva quindi una discrepanza tra l'età ossea e quella anagrafica.

La sola terapia efficace ai fini della ripresa dell'accrescimento è data dal trattamento con hGH ricombinante. Come detto prima, l'interazione ormone della crescita-recettore è specie-specifica per cui l'unico ormone che può essere riconosciuto è quello umano.

Il deficit di GH può essere dovuto a vari tipi di delezione del gene GHN codificante per esso o a mutazioni di geni coinvolti nella differenziazione dell'adenoipofisi.

In questo secondo caso la deficienza di GH si associa a quella di altri ormoni adenoipofisari. Il deficit di GH dunque può essere isolato o associato ad altri deficit ipofisari. Solo raramente è ereditario. Può presentarsi insieme a difetti della linea mediana come la palatoschisi o la displasia setto-ottica che si associa all'assenza del setto pellucido, all'atrofia del nervo ottico e a ipopituitarismo.

Una forma particolare di nanismo è quella di Laron che sotto l'aspetto clinico è indistinguibile dal nanismo ipofisario propriamente detto, dal quale differisce invece sotto l'aspetto patogenetico. In questo caso infatti non c'è un deficit di GH, il livello ematico di questo ormone è normale o addirittura aumentato; ciò che si osserva sono invece mutazioni (ne sono state descritte circa 30) a carico del recettore per il GH, prevalentemente localizzate a livello del dominio extracellulare di legame dell'ormone.

Si ha dunque insensibilità parziale o completa al GH. Del tutto inefficace è la somministrazione di hHG ricombinante. In altri casi ci sono alterazioni dell'IGF I e dell'IGF I R: la concentrazione ematica del GH è nella norma, mentre quella dell'IGF-I è molto bassa e non si modifica in seguito alla somministrazione di hGH. Altre volte ancora il nanismo è ipotalamico perché la deficienza di GH è secondaria alla mancata produzione di GHRH da parte dei nuclei ipofisotropi dell'ipotalamo. Di esso si conoscono sia forme ereditarie trasmesse con modalità autosomico-recessiva sia forme acquisite conseguenti a lesioni traumatiche o a varie patologie dell'ipotalamo. La deficienza dell'ormone della crescita o comunque i suoi mancati effetti biologici non è l'unica causa di nanismo e ipostaturalismo. Queste infatti possono essere dovute a: - Bassa statura familiare. È questa la causa più comune.frequente di ipostaturalismo,- Ritardo costituzionale di crescita. Si ha cioè un ritardo puberale per cui si raggiunge la normale statura dopo la pubertà, intorno ai 18-20 anni,- Ipotiroidismo,- Pubertà precoce. Si ha una precoce saldatura delle epifisi,- Ipersurrenalismo (sindrome di Cushing),- Diabete mellito insulino-dipendente mal controllato. Nell’adulto, infine, l’insufficienza monotropica di GH può essere causata da tumori dell’ipofisi, da sospensione della terapia con h HG ricombinante o da interventi radioterapici sulla ghiandola. Questa deficienza si manifesta con effetti diretti sulla funzione miocardica e con effetti metabolici indiretti che determinano una marcata riduzione della tolleranza alla sforzo: - Iperlipidemia e dunque aterosclerosi, - Ipercoagulabilità, - Ridotta performance muscolare, - Ridotta capacità polmonare, - Ridotta funzione endoteliale. Deficit isolato di TSH: è una evenienza rara in cuicoesistono segni clinici di ipotiroidismo, con livelli di TSH non sempre inferiori alla norma, il che suggerisce che il TSH secreto sia biologicamente inattivo, e assenza di altri deficit ormonali. La deficienza monotropica di TSH può essere secondaria ad iposecrezione di TRH. La somministrazione di TSH esogeno aumenta i livelli degli ormoni tiroidei. Deficit isolato di prolattina: è stato notato raramente in donne nelle quali dopo il parto non avviene lalattazione. I livelli basali di prolattina sono bassi e non aumentano agli stimoli provocativi come il TRH. Deficit isolato di ACTH: è una condizione clinica rara che può essere primaria o secondaria ad insufficiente secrezione ipotalamica di CRH. La diagnosi viene suggerita da sintomi quali astenia, ipoglicemia, perdita di peso e riduzione dei peli ascellari e pubici. I livelli plasmatici e urinari degli steroidi sono bassi e ritornano a valori normali dopo il trattamento con ACTH. Manca l'evidenza clinica.e di laboratorio di altri deficit ormonali. Deficit isolato di gonadotropine: colpisce sia gli uomini che le donne e deve essere distinto dall'ipogonadismo primitivo. Infatti mentre i pazienti con ipogonadismo primitivo hanno livelli elevati di LH e di FSH, quelli con deficit di gonadotropine hanno livelli di questi ormoni bassi o indosabili. Nella maggior parte dei casi il deficit è sia di LH che di FSH; solo in rari casi è compromessa la secrezione di una sola gonadotropina. Generalmente inoltre è presente un habitus eunucoide. La deficienza monotropica di gonadotropine è generalmente secondaria a ridotta secrezione di GnRH (sindrome di Kallmann), associata a difetti della linea mediana del volto che comprendono anosmia, cecità per i colori, labioschisi e palatoschisi. Studi embriologici hanno dimostrato che i neuroni producenti GnRH si sviluppano in origine a livello dell'epitelio olfattorio e migrano precocemente durante lo sviluppo nellan 1) e KALIG-2 (Kallmann's syndrome 2), che sono responsabili dello sviluppo anormale della regione settale-preottica dell'ipotalamo. Questi difetti genetici causano una mancanza di produzione o di segnalazione dell'ormone GnRH (gonadotropin-releasing hormone), che è essenziale per la pubertà e la riproduzione. La sindrome di Kallmann è una malattia genetica rara che colpisce principalmente gli uomini, anche se può verificarsi anche nelle donne. I sintomi tipici includono un ritardo o una mancanza di sviluppo sessuale durante l'adolescenza, come la mancanza di crescita dei peli pubici e delle ascelle, la mancanza di sviluppo dei genitali esterni e la mancanza di mestruazioni nelle donne. Oltre ai sintomi sessuali, la sindrome di Kallmann può anche causare altri problemi, come l'anosmia (mancanza di olfatto) o una ridotta capacità di percepire gli odori. Alcune persone affette dalla sindrome possono anche presentare anomalie nel sistema nervoso centrale, come la mancanza di sviluppo o l'assenza del nervo olfattivo. La diagnosi della sindrome di Kallmann si basa sui sintomi clinici e su test genetici per identificare i difetti nei geni KALIG-1 e KALIG-2. Attualmente non esiste una cura per la sindrome di Kallmann, ma i trattamenti possono aiutare a gestire i sintomi e a migliorare la qualità della vita delle persone affette. I trattamenti possono includere la terapia sostitutiva con ormoni sessuali per indurre lo sviluppo sessuale, la terapia con GnRH per stimolare la produzione di ormoni sessuali e la terapia ormonale per la fertilità. La terapia ormonale può anche essere utilizzata per trattare l'anosmia associata alla sindrome di Kallmann. In conclusione, la sindrome di Kallmann è una malattia genetica rara che colpisce lo sviluppo sessuale e l'olfatto. È causata da difetti nei geni KALIG-1 e KALIG-2 e può essere diagnosticata attraverso sintomi clinici e test genetici. Sebbene non esista una cura, i trattamenti possono aiutare a gestire i sintomi e migliorare la qualità della vita delle persone affette.