Anatomia Patologica - Patologia mammaria

Carcinoma mammario

E' il tumore maligno più frequente nel sesso femminile (22% di tutte le neoplasie femminili) e costituisce la

prima causa di morte per carcinoma nel sesso femminile. Insorge maggiormente in alcune sedi specifiche:

Circa 50% dei tumori sono localizzati nel Quadrante Superiore Esterno: questo potrebbe essere

 dovuto al fatto che la divisione in quadranti è un po' arbitraria, nel senso che il QSE comprende

una maggiore quantità di parenchima mammario rispetto agli altri ;

17% Quadrante Centrale, introdotto più recentemente, che corrisponde alla parte retroareolare.

 15% Quadrante Supero -Interno,

 10% Quadrante Infero- Esterno

 5% Quadrante Infero- Interno

 3% forme diffuse



La patologia mammaria può essere suddivisa in patologia di tipo clinico e di tipo subclinico o infraclinico o

asintomatico, evidenziabile cioè soltanto tramite programmi di screening.

Patologia mammaria clinica

I possibili reperti sono costituiti da:

● Dolore (diffuso, bilaterale, localizzato): uno dei sintomi più frequenti in generale e

contemporaneamente aspecifico. Si parla di mastodinia. Il dolore ha rapporti con i livelli ormonali, quindi

è legato soprattutto al ciclo mestruale. Solo una piccola parte della patologia neoplastica si presenta con

questo sintomo, che in questo caso sarà localizzato.

● Secrezione dal capezzolo (sierosa, siero-ematica, ematica): la secrezione sierosa è quella meno

preoccupante perché sottintende una patologia benigna, mentre quella francamente ematica può essere

collegata al papilloma intraduttale, ma anche a neoplasie in situ. Quindi sarà importante l'esame

istologico che determinerà se nella secrezione sono presenti cellule neoplastiche.

● Nodulo/i, addensamento( qualcosa di tipo meno definito rispetto al nodulo), massa: la natura di queste

lesioni potrà essere definita soltanto con l'esame istologico.

● Modificazioni della cute (arrossamento, dimpling, infiltrazione, ulcerazione, cute a buccia di arancia).

Dimpling è un certo tipo di retrazione della cute sovrastante un nodulo o un addensamento. La cute a

buccia d'arancia è tipica del carcinoma infiammatorio.

● Modificazioni del capezzolo (retrazione, erosione, eczema, ulcerazione) possono essere di pertinenza

dermatologica o riguardare quadri patologici della ghiandola sottostante che deformano il capezzolo.

Si esegue un triplo assessment:

1. Esame Clinico : primo livello.

2. Imaging : mammografia e/o ecografia a seconda dell'età della paziente (una paziente al di sotto

dei cinquant'anni riceverà un approccio ecografico più che mammografico). Oggi si usa per

quanto riguarda la patologia mammaria anche la risonanza magnetica, soprattutto in donne

giovani che hanno forme familiari di carcinoma mammario.

3. Esame citologi

co (Fine Needle Aspiration Citology) e/o istologico (needle core biopsy, o nucleo

istologico, perché viene fatto con aghi più grandi rispetto quelli della citologia, e vengono

asportati dei frammenti, dei core di tessuto): serve a stabilire la natura benigna o maligna della

lesione e quindi l'approccio terapeutico.

Patologia mammaria subclinica o asintomatica

Si tratta di lesioni, solitamente di piccole dimensioni, non evidenziabili all'esame clinico (cosiddette lesioni

non palpabili) ed evidenziabili solo all'esame mammografico e/o ecografico.

Incidenza

Numero di nuovi casi insorti in un anno in una determinata area geografica.

•aumenta esponenzialmente con l'età fino verso i 50 anni.

•rimane costante fino ai 60 aa.

•aumenta di nuovo dopo i 60 aa.

Alti tassi di incidenza: Nord America, Nord Europa, Australia (paesi economicamente sviluppati)

(circa 100 nuovi casi /100.000 donne/anno)

Tassi intermedi di incidenza: Sud Europa, America Latina

Bassi tassi di incidenza: Asia, Africa (circa 10 volte inferiori rispetto ai paesi ad alta incidenza) e Giappone

Italia: Nord alta incidenza più di 100 /100.000 donne per anno

 Centro-Sud incidenza intermedia meno di 70 /100.000 donne/anno



30.000 nuovi casi/anno: circa 7000 età meno di 50 anni (24%)

14000 tra i 50-70 anni (46%)

9000 oltre i 70 anni (30%)

Prevalenza

Numero di soggetti (in vita) con la malattia o con le sue sequele, presenti in un determinato momento nella

popolazione studiata.

I casi prevalenti in Italia nel 1970 erano circa 130.000, mentre agli inizi del 2000 sono oltre 400.000 : un

netto incremento. Mentre la mortalità è rimasta costante negli anni

Programma di Screening

Dagli anni '80 in poi, dopo l'esperienza americana è stato introdotto un programma di screening. Non

possiamo fare una prevenzione del tipo primario perché la causa precisa del Carcinoma della mammella è

sconosciuta; per intervenire incidendo sulla mortalità l'unica cosa che è possibile fare è la diagnosi precoce.

Per quanto riguarda la mammella quindi è stato introdotto lo screening con mammografia con frequenza

biennale.

In generale uno screening è l’ esame di una popolazione asintomatica per individuare i casi con alta

probabilità di avere la malattia oggetto del programma di screening. Si coinvolge

popolazione apparentemente sana, selezionata per fasce di età al fine di individuare quei casi che possono

avere la malattia in fase pre-clinica, prima cioè che presenti i sintomi, anche iniziali.

L'obiettivo è la riduzione della mortalità per causa nella popolazione interessata dal programma (donne tra

50-69 anni): con un'applicazione adeguata si può ottenere una riduzione della mortalità in questa

popolazione intorno al 30% a dieci anni.

I motivi per cui questo screening riguarda la popolazione di donne di cui sopra sono due: primo, perché è la

popolazione a maggiore incidenza, e secondo perché l'utilizzo della mammografia al di sotto dei

cinquant'anni non ha ancora dimostrato la sua efficacia nella riduzione della mortalità, in quanto la

mammella delle donne giovani è ancora densa, costituita da tessuto ghiandolare alquanto abbondante e le

lesioni non sono facilmente individuabili.

P M

ATTERN AMMOGRAFICI

α Opacità nodulari circoscritte a margini ben definiti: sia lesioni benigne e maligne possibili.

α Opacità nodulari circoscritte a margini irregolari (le cosiddette opacità spiculate o stellate): maggiormente

sospette per essere neoplasie maligne. Vi rientrano le lesioni sclerosanti, che però sono benigne.

α Distorsioni parenchimali

α Microcalcificazioni.

Dopo l'esame mammografico, se positivo per i pattern precedenti, si passa a esami di approfondimento

diagnostico:

♦ esame clinico: si valuta se le lesioni visibili alla mammografia sono anche palpabili, il che accade solo in

una minoranza dei casi.

♦ ecografia

♦ esame citologico su agoaspirato (FNAC)

♦ esame istologico su microbiopsia (CB)

Fattori di rischio per carcinoma mammario

Importante è considerare la multifattorialtà della patogenesi.

•Indicatori demografici e sociologici

Età: virtualmente assente al di sotto dei 20-25 anni, dopodiché l'aumento è esponenziale fino ai

o 50 anni; poi c'è il plateau dei 50-60 anni, seguito di nuovo da un trend in aumento dai 70 in poi;

Popolazione occidentali ricche

o Classi socio culturali agiate (differenza tra Nord e Sud Europa).

o Migrazione in paesi ricchi in età prepuberale o puberale (si acquisisce il rischio del paese in cui

o si migra)

•Fattori costituzionali fisiologici e riproduttivi

Famiglie ad alto rischio: solo l'1% dei casi è familiare (cioè in cui soggetto ha più di un parente di

o primo grado affetto da carcinoma della mammella). È possibile uno studio genetico di queste

donne particolarmente rischio, ma anche se si trova la mutazione non si sa come proteggerle: si

può proporre una mastectomia bilaterale profilattica ma è un intervento molto pesante,

specialmente quando si tratta di soggetti giovani; l'altra possibilità è quella di fare una chemio-

prevenzione, cioè somministrare una terapia ormonale con Tamoxifene (usato come terapia

adiuvante per il carcinoma), ma anche qui ci sono delle grosse controindicazioni.

Maggior peso alla nascita

o Menarca precoce

o Statura elevata

o Nulliparità: la gravidanza aumenta il rischio per alcuni anni a causa delle modificazioni ormonali,

o ma poi prevale l'effetto preventivo.

Primigravidanza tardiva

o Età ai figli successivi

o Mancanza di latte o allattamento breve

o Età alla menopausa: se la donna va in menopausa più tardivamente è un maggior tempo

o esposta a fattori ormonali ed è maggiormente a rischio

Obesità o sovrappeso in menopausa

o Elevati livelli sierici di testosterone ed estradiolo e bassi livelli di Sexual Hormon Binding Protein

o in menopausa

•Fattori Ambientali

Radiazioni ionizzanti: donne giovani trattate con radioterapia a mantellina per linfoma di Hodgkin

o mediastinico dopo venti-trent'anni hanno un maggior rischio di sviluppare un carcinoma

mammario

Terapia ormonale sostitutiva in menopausa

o Contraccettivi orali: molto dibattuti come fattori di rischio per carcinoma mammario.

o Dieta ricca (specie in età prepubere o puberale)

o Scarsa attività fisica (specie in età giovane)

o Consumo di alcol

o Dieta povera di frutta e verdura

o Dieta povera di fitoestrogeni

o

Morfologia

La prima distinzione fondamentale dal punto di vista anche prognostico è tra carcinoma in situ e carcinoma

invasivo o infiltrante.

C S

ARCINOMA IN ITU

Proliferazione di cellule epiteliali maligne confinate all’interno dei dotti o degli acini ghiandolari mammari :

quindi non deve aver superato la membrana basale e quindi invaso lo stroma circostante. È un dato

prognostico importante perché non ha capacità di metastatizzare, di raggiungere le strutture vascolari o

linfatiche, si dice quindi che se ben curato porta a guarigione nella quasi totalità dei casi.

La distinzione in quest’ ambito è fatta distinguendo due grosse categorie in carcinoma duttale e lobulare in

situ: come già visto per la patologia benigna non ha significato topografico, in quanto originano entrambi

dalla TDLU, ma morfologico e prognostico.

Carcinoma Duttale in Situ

 25%-30% delle lesioni mammarie

precliniche: prima della mammografia se

ne riusciva a diagnosticare solo il 5%

l’introduzione di questo esame di Carcinoma Lobulare in Situ

screening ha avuto un impatto

prognostico notevole, trovandolo in fase  1-2% delle lesioni mammarie:frequenza

veramente precoce.

 costantemente bassa, la mammografia

Microcalcificazioni:Importante dato non lo identifica per la mancanza di

rilevabile con la mammografia e che microcalcificazioni. Inoltre non si presenta

permette la diagnosi come lesione palpabile, è un reperto

 Precursore del carcinoma invasivo:è casuale all’interno di parenchima

accertato, evolve in tempo più o meno asportato per patologia benigna.

breve

Morfologia eterogenea



 carcinoma o come marcatore di rischio al

Microcalcificazioni : come già detto pari dell’iperplasia epiteliale atipica.

solitamente assenti. Recentemente uno studio del 2004 gli

 Marker di rischio del carcinoma invasivo: attribuisce il ruolo di precursore , ma

è stato alternativamente considerato rimane ancora molto conteso.

anch’esso come possibile precursore del Morfologia omogenea



Carcinoma lobulare in situ

Frequenza bassa , 2-3% delle neoplasie mammarie.Può essere bilaterale in ben il 35-60% dei casi e

nell’ambito della stessa mammella può interessare diversi settori della ghiandola, ovvero essere

multicentrico in un 60-85% dei casi.

La ragione per cui si considera marker di rischio è che in pazienti operate per questa patologia, nei 15 anni

successivi si assiste alla comparsa di un carcinoma invasivo nel 15-20% nella mammella dove si localizzava

la lesione, e nel 10-15% in quella controlaterale. È dunque più un marker di rischio che un precursore.

Recentemente la WHO nel 2003 ha riclassificato le neoplasie lobulari accorpandole alla iperplasia lobulare

atipica e riunendole sotto la sigla LIN (Neoplasia Lobulare Intraepiteliale).

LIN 1: Iperplasia Lobulare Atipica

LIN 2:Carcinoma Lobulare in situ Classico, convenzionale

LIN 3:Carcinoma Lobulare in situ pleomorfo ,marcata distensione dei lobuli, necrosi centrale, cellule

pleomorfe o cellule ad anello con castone

Quest’ultima è una entità di recente descrizione , importante in quanto dal punto di vista terapeutico segue

gli stessi schemi del Carcinoma duttale in situ, ovvero mastectomia , (se la lesione è estesa), o intervento

conservativo di exeresi del focolaio neoplastico seguito da radioterapia, per controllare eventuali focolai

microscopici residui.

Nel caso della forma classica o della iperplasia lobulare atipica alla resezione chirurgica non segue

nessun altro provvedimento terapeutico. Si procede solo con uno stretto follow-up visto il significato di

marker di rischio di questa forma.

Carcinoma Duttale in situ

Clinicamente viene diviso in forme:

Non sintomatiche : forme più rappresentate, diagnosticate mammograficamente o come reperto

 occasionale senza evidenze cliniche o strumentali.

Sintomatiche: sono pochi casi, si manifesta:

 Nodulo palpabile: raramente

o Secrezione dal capezzolo (siero ematica o francamente ematica)

o Malattia di Paget del Capezzolo: quadro che simula a prima vista un quadro dermatologico

o di eczema o eritema. È la colonizzazione da parte delle cellule neoplastiche sottostanti della

lamina epiteliale del capezzolo, che istologicamente prendono il nome di cellule di Paget. È

ovviamente segnale di un carcinoma sottostante che può essere un carcinoma duttale in

situ, ma anche un carcinoma infiltrante : il quadro istologico va completato con la distinzione

della patologia

sottostante,

cambia anche

la stadiazione.

Istotipi

Da sempre si caratterizza sotto

il profilo architetturale in quattro

istotipi di più frequente riscontro:

o Papillare/micropapillare : nel

lume del dotto si

configurano papille, di

piccole dimensioni se

micropapillare

o Cribriforme :proliferazione

solida nel cui ambito si

hanno strutture ghiandolari

che formano delle cribrature

o Solido :Proliferazione che oblitera il lume ghiandolare senza alcuna struttura che ricordi il lume

o Comedone : o comedonico, caratterizzato da necrosi centrale e grosse microcalcificazioni

Sono istotipi diversi anche dal punto di vista prognostico, i primi due sono le forme meglio differenziate , le

ultime due sono più scarsamente differenziate.

In seguito all’aumento di frequenza del carcinoma duttale in situ è sorta una serie di proposte classificative.

Nel 1988 la classificazione europea distingue forme comedo e non comedo, ed ha un significato in

EORTC Nottingh. EPWG Van Nuys EWGBSP

1988 1994 1994 1995 1996

• Comedo: Forme

Comedo, forme • Pure •Scarsamente • Alto Grado: maggior • Alto Grado

solide,forme Papillari comedo differenziato polimorfismo nucleare Nucleare

con spiccato

polimorfismo

nucleare • Grado

• Con • Mediamente •Non Alto Grado con Nucleare

• Non necrosi differenziato. Necrosi Intermedio

Comedo • Senza • Ben •Non Alto grado senza • Basso Grado

necrosi differenziato necrosi Nucleare

relazione alla mammografia

Le forme comedo

o o riuniscono le forme Comedo Solido papillare

il denominatore comune è rappresentato da

o Cellule grandi con nuclei pleomorfi

o Necrosi di tipo comedo ,cioè al centro del lume del dotto

o Calcificazioni amorfe, con un pattern caratteristico

o

Forme non comedo

o o Comprendono le forme Cribriforme e la maggior parte degli istotipi micropapillari

In contrapposizione alle comedo le Cellule sono piccole con nuclei monomorfi

o Necrosi assente

o

o Le Calcificazioni sono finemente granulari o cosiddette cristalline

La classificazione dei patologi del 94 si basa invece sulla differenziazione: è un passo importante , perché

è la prima volta che anche i carcinomi in situ vengono classificati in gradi al pari di quelli invasivi.Il parametro

identificativo è rappresentato dalla morfologia dei nuclei, si considerano anche cromatina, nucleoli, mitosi e

polarizzazione cellulare, meno importanti. In genere la morfologia nucleare in tutte le classificazioni

rappresenta il parametro identificativo fondamentale.

La WHO del 2003 propone per il carcinoma duttale in situ la classificazione seguente:

Nel 1995 Van Nuys dalla California propone uno schema diverso, riferendosi al polimorfismo nucleare

della proliferazione,distinguendo forme ad alto grado, e facendo una ulteriore distinzione delle forme non