Anatomia Patologica - Patologia linfoide

Linfomi extranodali

Il linfoma può nascere oltre che nei linfonodi e nella milza, anche nel tessuto linfoide distribuito in sede extranodale. La malignità linfoide quindi nasce per un 40% in visceri, in organi extranodali, dotati di per sé di un tessuto linfoide più o meno organizzato, o che ne sono privi ma lo acquisiscono per cause infettive. Ad esempio nelle ghiandole salivari ci vuole una sialoadenite, una sindrome di Sjoegren, nella tiroide una stimolazione di tipo autoimmune, come una tiroidite di Hashimoto, per un linfoma polmonare bronchiti croniche e così via. Sul tessuto linfoide così acquisito altri agenti potranno determinare la linfomagnesi.

I linfomi extranodali si possono trovare frequentemente in varie zone:

• Tratto gastroenterico (<40%)
• Linfomi cutanei
• Anello del Waldeyer
• Timo
• Annessi oculari
• Sedi rare: tiroideo, apparato respiratorio, testicolo

I linfomi extranodali per eccellenza sono quelli del tratto gastro-enterico. Frequenti quelli della testa collo e molto rare altre forme. Le ghiandole salivari sono tenute a parte perché hanno un profilo diverso dal resto di quelli testa-collo. Prendiamo come paradigma di queste forme quelli del tratto gastroenterico. Di esso fanno parte vari organi, tralasciando l'esofago in cui un caso di linfoma è veramente da pubblicazione, in quanto non si è mai visto, abbiamo stomaco, tenue e colon. Nelle nostre zone la sede più frequente in cui si sviluppa un linfoma è lo stomaco, rappresenta da solo il 50% dei linfomi extranodali gastroenterici.

In altri paesi della zona mediterranea, dei paesi medio-orientali, vedono più frequentemente interessato il tenue, con un linfoma sui generis, detto proprio linfoma Mediterraneo. La zona colica infine è molto raramente interessata, questi tre organi sono tenuti separati perché hanno un comportamento clinico un po' differente.

Tenue

Partiamo da questa zona, dove si trova del tessuto linfoide autoctono e rappresenta un modello chiaro. Ha vari compartimenti: esiste un tessuto linfoide che si trova nel contesto della mucosa, un tessuto nella sottomucosa e i linfonodi locoregionali o mesenterici. Quello della mucosa è il più organizzato di tutta la parete intestinale, come sapete vi sono le placche del Peyer che formano il MALT (Mucosa Associated Linfoid Tissue).

Il compartimento B: agglomerati di follicoli strutturati come quelli del linfonodo con centro germinativo e corona. Il compartimento T: si trova tra questi follicoli, specie T-Helper CD4+ e linfociti definiti epiteliali che si trovano proprio nella lamina epiteliale mucosa e sono CD8+: sono quelli che ad esempio aumentano nella malattia celiaca.

Esiste poi un compartimento particolare, definito come marginale, ai margini dei follicoli, B cellulare, presente anche nel linfonodo, dove tuttavia è più virtuale che reale e visibile solo in seguito a stimolazione da parte di certi agenti virali. Qui invece è ben evidente, composto da cellule che hanno la peculiare caratteristica dello “Homing”, cioè del “tornare a casa”.

In questa zona si svolge la prima tappa della stimolazione da parte degli antigeni che circolano nell'intestino: una volta acchiappati dai macrofagi sotto l'epitelio vengono subito presentati a questo compartimento che è continuamente stimolato, e portato alla sua attivazione. Si producono in questo caso non Ig che entrano in circolo, ma viene elaborata una risposta locale con IgA, c'è una specie di compartimento immunoglobulinico che riveste la mucosa intestinale.

È da questo MALT che può nascere un linfoma T, dai linfociti epiteliali o da quelli intorno ai follicoli, un linfoma B, dal follicolo, dalla zona mantellare, oppure dalla zona marginale può nascere un tipo particolare di linfoma che è il MALToma. È un linfoma marginale extranodale, che molto raramente può nascere anche dal linfonodo, mentre in questo contesto rappresenta circa la metà delle forme di linfoma della mucosa. La sua scoperta la dobbiamo ad Isaacson che ha studiato bene questo tessuto e ha creato lui stesso il concetto di MALToma nel 1983. Vedere scritto linfoma del MALT gastrico o intestinale significa solamente che è un linfoma che nasce dal MALT, ma oggi per convenzione questo termine è diventato sinonimo di linfoma marginale, cioè della zona marginale del MALT.

Stomaco

Sede più frequente che però non ha un suo MALT normalmente. Ci vuole una stimolazione antigenica che sviluppi questo tessuto, primo step che porta alla linfomagenesi. Per lo stomaco l'agente patogeno universalmente considerato la causa, è l'Helicobacter pylori. È un batterio normalissimo, più diffuso di quanto non si creda, in grado di dare una gastrite cronica sulla quale si può sviluppare la malignità, cosa che si dice accada almeno nel 60% dei casi. In realtà pur essendo molto diffuso nella popolazione poche persone sviluppano la patologia linfoide, quindi a livello del processo multistep ci dev'essere qualcosa in grado di modificare significativamente l'infezione e lo sviluppo del linfoma. Vi sono linfomi che si sviluppano in assenza dell'H. Pylori, si possono trovare associati ad altri ceppi di questo batterio oppure a protozoi, anch'essi efficaci nel far sviluppare il MALT. Poi entreranno in gioco la suscettibilità ad altri agenti patogeni che farà sviluppare il linfoma.

Il linfoma gastrico in altri tempi veniva diagnosticato dal chirurgo, al tavolo chirurgico. Eravamo in era pre-endoscopica e i pazienti si rivolgevano al chirurgo per vari motivi:

• Complicanze del linfoma (sanguinamenti, perforazioni...)
• Evidenza radiologica di massa nello stomaco (ipotizzata essere un carcinoma)
• Diagnosi errata in seguito ad una primitiva endoscopia con endoscopio rigido, che confondeva un linfoma con un carcinoma anaplastico. Non c'erano gli elementi per dire che era un linfoma, molte delle diagnosi erano sbagliate e si parlava di pseudo-linfoma, perché il linfoma marginale è costituito da cellule piccole che nascono e si sviluppano nella zona follicolare, senza alterare almeno per certo tempo l'architettura del MALT. Quindi c'erano cellule linfoidi intercalate a follicoli, e sembrava una iperplasia reattiva, che visto che al massimo dava occupazione di spazio, era definita pseudo-maligna.

Queste piccole cellule quindi inizialmente non alterano la normale architettura, poi colonizzano i follicoli, distruggendoli pian piano, quindi si spostano sia in senso profondo colonizzando la mucosa, la muscolaris mucosae, la sottomucosa e poi i tessuti muscolari, sia verso l'epitelio di rivestimento.

Oggi aspetti di questo genere non si vedono più grazie alle metodiche endoscopiche raffinate che evidenziano il linfoma in una fase molto più precoce, quindi anche molto più trattabile. L'aspetto del linfoma è calzante: inizialmente si vedono ancora i follicoli e la zona marginale espansa verso i follicoli e la profondità ma anche verso la superficie dove lo stomaco perde la plicatura. L'endoscopista vedrà pliche arrotondate, bombate, a volte erose e si parla di "piccoli morsi di pulce" piccole erosioni sanguinanti, semplicemente dovute a traumatismo della mucosa dovuta al bolo alimentare.

Il raggiungimento dell'epitelio crea caratteristiche lesioni Linfo-epiteliali: la plicatura rimane ma nella parte profonda la componente ghiandolare viene a non essere più rappresentata. Con un test alla citocheratina si possono vedere isolate cellule epiteliali frammiste ai piccoli linfociti con alonatura chiara, tipici della zona marginale. Queste lesioni ghiandolari non sono esclusive del linfoma marginale, si ritrovano anche in contesti flogistici, ma l'entità di questa distruzione è inequivocabile, sono moltissime lesioni in confronto alle una o due che si possono trovare in una gastrite.

In questo linfoma marginale c'è una distinzione a seconda della presenza di qualche elemento grande mescolato alle piccole cellule.

• Low grade: La proliferazione risparmia l'architettura del MALT, ci sono molte lesioni linfo-epiteliali, la proliferazione è fatta di piccole cellule.
• High grade: Alto grado di malignità, non ci sono praticamente residui del MALT originale, molto più destruente, le ghiandole sono scomparse, e non si parla più di lesioni linfo-epiteliali, perché l'epitelio non c'è più, ed è costituito da cellule grandi.

Il problema è che il tessuto linfoide nel tratto gastroenterico ha molte componenti, può esserci anche un linfoma a grandi cellule che non nasce dalla zona marginale, ed è difficile sapere se è un MALToma high grade o un linfoma a grandi cellule de novo di altri compartimenti, che ha una prognosi migliore. La diagnosi è difficile, si lavora su materiale endoscopico, e si basa su frammenti superficiali, non si può rischiare di bucare lo stomaco. È indispensabile fare molti prelievi perché il 50% spesso non sono significativi, più campionamenti si hanno più la diagnosi è facile, minore è il materiale, maggiormente accurato dovrà essere l'allestimento. Non ci sono poi connotati immunoistochimici particolari, si fa solo diagnosi in negativo, e comunque si tende a basarsi sulla morfologia. Altre condizioni che predispongono all'insorgenza del linfoma gastro-enterico per esempio sono:

• Terapia immunosoppressiva
• Radioterapia
• Malattie infiammatorie croniche intestinali
• Malattie autoimmuni

Il MALT gastrico si associa ad alterazioni geniche.

• Traslocazioni t(11;18)(q21;q21) 30% o t(4;14)(p22;q32) 5% o t(14;18)(q32;p21) Rarissima
• Poliploidie Trisomie 3,12,18
• Mutazioni p53, p15, p16, Fas-gene, bcl-6

Sono alterazioni molto varie, che non sempre si trovano, ma quando si rilevano hanno significato particolare. Tra le traslocazioni la più frequente è la t(11;18), quasi esclusiva del linfoma marginale gastrico, e in particolare sempre in quello di basso grado, cosa importante perché questo linfoma viene più frequentemente diagnosticato in fase intramucosa. È quello che più facilmente si associa all' Helicobacter, per cui è prevista una fase di terapia antibiotica per l'eradicazione, e in letteratura si trova che questo porta alla guarigione: in realtà non è vero, la massa diminuisce perché cessa la stimolazione sulla proliferazione, ma il clone neoplastico non scompare. Ritrovando l'Helicobacter la proliferazione può riprendere. La traslocazione t(1;14) invece non è tipica, la si ritrova anche in linfomi polmonari, salivari e così via. Nel linfoma gastrico però quando la si trova è soprattutto nel linfoma high grade, che invece non ha mai la t(11;18). Soprattutto sono la trisomia 12, e le mutazioni di p53, p16 e bcl-6 ad essere correlate con l'high grade. In questo caso il trattamento per l'Helicobacter non ha alcun significato: il linfoma si è sganciato dalla tutela proliferativa del batterio.

Questo schema riassume il discorso della progressione multistep del linfoma gastrico, e come la cellula linfoide possa seguire strade diverse e dare tipi di malignità diverse. Tutto inizia con un'ipotetica infezione cronica da H. pylori (o da qualsiasi altro agente) che portano all'acquisizione del MALT, per stimolazione di cellule istiocitiche che portano all'attivazione dei linfociti T. Da qui al linfoma la strada è molto lunga.

• Se siamo fortunati il linfoma si sviluppa per una traslocazione (11;18), che nella sua prima fase è Helicobacter-dipendente. Poi si sgancio da questa dipendenza, ma rimane comunque low grade, assolutamente trattabile, addirittura una chirurgia locale o con la chemioterapia dopo trattamento dell'H. pylori. A differenza del classico linfoma a piccole cellule del linfonodo questo linfoma può guarire. Ha scarsa possibilità di passare ad un linfoma ad alto grado.
• Se invece non siamo fortunati il linfoma sviluppa una traslocazione (1;14), allo stesso modo Helicobacter dipendente alla sua formazione, ma che rapidamente è favorito dalla traslocazione al passaggio d'alto grado. Rimane sempre abbastanza trattabile però si diffonde molto rapidamente ai linfonodi locoregionali, per cui ha bisogno di schemi terapeutici più aggressivi.
• Nel caso di una trisomia, il linfoma rimane sempre, in una sua prima fase, totalmente Helicobacter-dipendente, quindi un linfoma che risente assolutamente della antibioticoterapia, specie in fase iniziale quando ancora è ancora intramucoso (I-II stadio). Il problema è che alla trisomia si può sovrapporre una mutazione di geni oncosoppressori, per cui si sgancia dalla tutela dell'Helicobacter e diventa molto aggressivo passando rapidamente ad high grade, l'antibioticoterapia diventa inutile.

Linfomi Hodgkin

La stadiazione è importante soprattutto per i linfomi di Hodgkin, stabilita secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, prima della quale non era stata ancora formulata una definizione accettabile. Tale linfoma ha sicuramente un carattere maligno e la sua definizione non è stata facile sia per il suo comportamento biologico che per la sua istologia, quest'ultima molto simile alle adenopatie reattive; comunque è una malattia conosciuta da molto tempo. Il primo tentativo di descrizione è stato fatto nel primo ventennio del 1800 sulla base dei suoi caratteri macroscopici e istologici ad opera di Malpighi, fino ad arrivare alle osservazioni di Thomas Hodgkin.

Veniva descritta come una patologia primitivamente ed essenzialmente linfoghiandolare, rappresentante una via di mezzo tra la malignità istologica e la reattività granulomatosa, tanto che il primo nome proposto è stato quello di linfogranuloma maligno. L'aspetto di malignità è dato dalla presenza di cellule atipiche, descritte da Sternberg e Reed (oltre ad Hodgkin), distribuite in un contesto polimorfo costituito da linfociti, PMN neutrofili ed eosinofili, plasmacellule, istiociti, fibroblasti e bande di tessuto collageno: tutti caratteri tipici di una reattività che non farebbe pensare a una neoplasia se non fosse per quelle cellule atipiche; inoltre le lesioni risultavano molto voluminose ed erano significative di un decorso maligno che portava a morte, perché si verificava una progressiva aggressione di tutti i tessuti incontrati da questa malignità (compresi i linfonodi).

Mentre il gruppo dei linfomi non Hodgkin ha avuto un rimaneggiamento di terminologia quasi tumultuoso, tanto che siamo passati dalla definizione di linfoma a quella di entità linfomatose, per il linfoma di Hodgkin (o malattia di Hodgkin o linfogranuloma maligno) tutto questo rimaneggiamento non c'è stato e la sua definizione è rimasta più o meno la stessa fino all'intervento dell'OMS. Infatti i parametri di diagnosi clinica non sono variati, così come quelli di diagnosi istopatologica e di terapia, con una prognosi non variabile nel corso degli anni. Oltre questo bisogna segnalare anche che l'incidenza e tutta l'epidemiologia del linfoma di Hodgkin non è cambiata, infatti fra tutti i linfomi questo non ha risentito né di un aumento né di una diminuzione di incidenza col passare degli anni.

Resta il fatto che ancora oggi nessuno sa esattamente a cosa corrisponda questa malignità, anche se sono stati fatti molti studi e sono state proposte alcune soluzioni, ma ancora non ci sono certezze. L'OMS ha contribuito conferendo a questa patologia la definizione di linfoma, perché la cellula maligna è sicuramente di origine linfoide, poi l'ha classificato in due entità distinte:

• Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare
• Linfoma di Hodgkin classico

La caratteristica comune a queste due entità è che entrambe sono nodali e questo le distingue inequivocabilmente dai linfomi non Hodgkin, perché questi possono essere sia nodali che extranodali. Dunque il linfoma di Hodgkin nasce nei linfonodi (uno solo o un gruppo) di uno o più distretti; le stazioni linfonodali sono interessate sequenzialmente ed è difficile che si verifichi un salto di una stazione. In natura esiste anche il linfoma di Hodgkin extranodale, ma è rarissimo; sono stati pubblicati comunque alcuni casi di linfomi cutanei o mammari di tipo Hodgkin.

Epidemiologia

L'età di massima incidenza del linfoma di Hodgkin è quella giovane-adulta, quindi dai 25 ai 35 anni. L'età pediatrica (prima dei dieci anni) è colpita molto sporadicamente; l'età adulta è colpita anch'essa poco, ma in età avanzata c'è un altro picco di incidenza. Il linfoma di Hodgkin rappresenta circa il 20-30% di tutti i linfomi (i dati di Firenze corrispondono a 30%), l'incidenza è di 3-4 casi su 100.000 abitanti per anno (a Firenze circa 20-25 casi su 100.000), non si apprezzano differenze fra maschi e femmine, la razza bianca risulta più colpita rispetto alle altre mentre molto meno colpite risultano quella nera e quella asiatica.

La forma infantile che in Italia è rara risulta invece più frequente nei Paesi in via di sviluppo, mentre la forma giovanile-adulta colpisce maggiormente nei Paesi sviluppati, non si notano differenze per quanto riguarda la forma dell'età avanzata.

Istologia

Il linfoma di Hodgkin si caratterizza per poche cellule neoplastiche in...