Anatomia Patologica - Patologia linfoide

ne conosce il significato.

2. Linfoma di Hodgkin classico. Si caratterizza per la presenza delle cellule di Sternberg, che sono di notevoli

dimensioni (si potrebbero definire "giganti" ma in fondo sono le più piccole di tutte quelle degne di questo nome),

il citoplasma è ampio ed eosinofilo, sono plurinucleate (anche con 8 nuclei disposti come in una scala a

chiocciola, anche se al massimo se ne possono vedere 3-4 in tutto); in ciascun nucleo risulta molto evidente la

membrana nucleare, la cromatina è chiara e c'è un grosso nucleolo ossifilo (alla colorazione con ematossilina-

eosina risulta rosso-bluastro). Queste cellule "classiche" presentano delle varianti, ce ne sono di mononucleate

(ma il nucleo ha tutte le caratteristiche descritte precedentemente), altre sono definite "a chicco di caffè" con due

nuclei appaiati e speculari. Oltre queste si possono trovare particolari cellule di Sternberg definite lacunari,

perché sembra che queste cellule si trovino all'interno di un buco nel parenchima per un artefatto nel preparato

(il citoplasma si retrae perchè la cellula ha una composizione diversa delle altre) molto utile ai fini diagnostici,

infatti queste cellule sono tipiche della sclerosi nodulare. La cellula di Sternberg si distingue da quelle degli altri

linfomi per il fatto che alla morte subisce una mummificazione; infatti normalmente le cellule di un linfoma

muoiono per carioressi, cioè il nucleo si frammenta e viene fagocitato dagli istiociti (come le cellule stellate nel

linfoma di Burkitt), la mummificazione invece consiste in una disidratazione che determina la formazione di una

massa eosinofila che non si frammenta ma perde il suo caratteristico profilo nucleare e si definisce "cellula

mummificata", alcune mantengono vaghe caratteristiche delle cellule di Sternberg.

Il linfoma di Hodgkin si caratterizza clinicamente con eosinofilia periferica tissutale che si manifesta sotto forma

di prurito; infatti i responsabili di questo quadro sono proprio gli eosinofili, con i loro enzimi e le sostanze secrete,

insieme ai mastociti (dunque mastocitosi tissutale). Una eosinofilia di importanti dimensioni è indicativa di una

prognosi peggiore, perché la forma di Hodgkin risulta più aggressiva, però una piccola quota di eosinofili si può

ritrovare in tutti gli Hodgkin senza che questo indichi una prognosi diversa

L'organizzazione di queste cellule neoplastiche e le cellule che li accompagnano definiscono un quadro

classificabile in una delle quattro varianti di linfoma di Hodgkin descritte,così quella ricca di linfociti si

caratterizzerà per un aspetto abbastanza monomorfo con una assenza di elementi come le

plasmacellule;mentre la sclerosi nodulare invece si caratterizzerà per la presenza di una banda di tessuto

collageno disposta ad anello intorno alla massa neoplastica.

La sclerosi nodulare questa forma corrisponde all'istotipo più frequente linfoma di Hodgkin classico

(60-65%),ha come sede elettiva di insorgenza il mediastino, seguita da altri

linfonodi superficiali come i latero-cervicali o i sovraclaveari; rara è la

localizzazione in linfonodi profondi o in quelli inguinali; dunque questa

variante si presenta con una sindrome mediastinica perché in questo

tessuto lasso uno o più linfonodi che crescono lentamente possono non

dare sintomi clinici rilevanti finché non arrivano a comprimere vasi o

bronchi. Pochi sono anche i sintomi generali e si rilevano soltanto dopo che

la massa neoplastica è cresciuta molto, sotto forma di febbricola, astenia e

dimagrimento: tale sintomatologia aspecifica fa sì che questa forma venga

considerata legata a una prognosi più positiva, perché indica una certa

benignità. Incide soprattutto nelle donne, mentre tutte le altre forme

dimostrano una preferenza maschile; il periodo di incidenza principale è

collocato fra 20-35 anni, mentre non si riscontra in età avanzata. In ragione di questa sclerosi la patologia ha un

andamento infido, perché alcuni pazienti in cui viene diagnosticata la malattia di Hodgkin riferiscono di aver

notato un interessamento dei linfonodi superficiali a carattere periodico, in cui si alternavano periodi di

tumefazione e periodi di normalità, e questo rispecchia il progressivo processo di sclerosi della neoplasia nei

linfonodi: il ritorno alla normalità è dovuto alla funzione di contenimento svolta dalle fibre di collageno. Nel 30%

dei casi è stata riscontrata la presenza del EBV nelle cellule di Sternberg e la prognosi risulta molto favorevole

salvo un 10% di casi definiti "non responder" che vedono una progressione drammatica e non sono gestibili con

una terapia; non si è ancora capito perché a parità di localizzazione linfonodale e di morfologia alcune forme non

reagiscano in maniera ottimale ad un trattamento chemioterapico.

La forma a cellularità mista corrisponde a circa il 30% è una variante che si vede soprattutto nell’età

 media (50-60 anni), si presenta diffusa già da subito a più stazioni linfonodali e dunque è più

aggressiva rispetto a quelle trattate precedentemente; è stata dimostrata una correlazione con l'EBV e

si riscontra soprattutto in pazienti con immunodeficienza acquisita (correlata o meno ad HIV).

a forma a deplezione linfocitaria corrisponde al sarcoma di Hodgkin, è caratterizzata da una grande

 quantità di cellule neoplastiche con poche cellule di sfondo; le cellule neoplastiche risultano molto

atipiche, tanto che è difficile da riconoscere persino la cellula di Sternberg. Le forme a deplezione

linfocitaria venivano diagnosticate più frequentemente perché in questa classificazione venivano

comprese anche forme come il carcinoma anaplastico, il melanoma o il fibrosarcoma, ma attualmente

questa categoria non costituisce più del 2-3% di tutta la patologia Hodgkin, e dunque risulta piuttosto

rara. Talvolta vengono aggrediti anche i visceri, infatti se c'è un interessamento midollare oppure

epatico si tratta con tutta probabilità di una forma di Hodgkin a deplezione linfocitaria. L'età anziana è

quella che risulta più colpita da questa patologia.

Quando c'era a disposizione solo la radioterapia e venivano contemplati campi d'irradiazione

sottodiaframmatici, nei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin si applicava la splenectomia prima di cominciare la

terapia. Anche se l'interessamento della milza da parte del linfoma di Hodgkin è abbastanza limitato e

corrisponde a non più del 20% dei casi, tale organo veniva asportato perché per applicare la radioterapia anche

su questo veniva necessariamente colpito anche il rene sinistro, parte del colon, il fondo gastrico e la coda del

pancreas: i danni che si sarebbero venuti a creare sarebbero stati troppo gravi, perciò la milza veniva trattata

alla stregua di un linfonodo ingrossato. Oggi la radioterapia è dedicata solo al primo stadio della malattia,

quando sono stati coinvolti uno o più linfonodi di una unica stazione linfonodale; se non siamo sicuri che

l'interessamento sia limitato solo ad una stazione linfonodale si procede a una radioterapia locale associata a

chemioterapia. La radioterapia è particolarmente importante quando la massa neoplastica porta a fenomeni di

compressione nei confronti degli organi vicini, quindi una sindrome mediastinica associata a una massa

neoplastica superiore a dieci centimetri deve essere curata con l'associazione di chemioterapia e radioterapia.

La diffusione alla milza non rappresenta un grande problema se viene fatta la chemioterapia, rappresenta però

la porta che si apre sull'invasione epatica: non esiste Hodgkin epatico senza che la milza sia stata interessata,

dunque questo riveste un notevole significato prognostico per la eventuale diffusione epatica. Attualmente non è

più necessario eliminare la milza grazie alle terapie e alle indagini radiologiche. Riguardo all'opportunità poi di

effettuare una biopsia osteo-midollare per valutare l'interessamento del midollo, ci sono pareri discordanti, oggi

comunque grazie alla chemioterapia questa indagine non è più necessaria; conviene di più effettuarla nel

periodo dopo la chemioterapia per valutare le condizioni del tessuto ematopoietico (che la terapia deprime) e per

rivelare l'eventuale presenza di focolai neoplastici; questa indagine si effettua a livello della spina iliaca

posteriore superiore bilateralmente, perché la malattia di Hodgkin colpisce focalmente il tessuto emopoietico,e

l'indagine bilaterale aumenta del 20% la possibilità di riconoscerlo.

STADI CLINICI DEL MORBO DI HODGKIN E DEI LINFOMI NON HODGKIN

(Classificazione di Ann Arbor , modificata da Cotswolds)

Stadio I: Compromissione di una singola stazione linfoghiandolare o di un unico organo o tessuto

 extralinfatico(I )

E

Stadio II :Compromissione didue o più stazione linfoghiandolari nello stesso versante diaframmatico(II)

 o di una stazione linfoghiandolare unitamente ad un organo o tessuto contiguo extralinfatico(II )

E

Stadio III: Compromissione di più stazioni linfoghiandolari in entrambi i versanti diaframmatici(III)con o

 senza linfonodi dell’ilosplenico , celiaci o portali (III ) o con linfonodipara-aortici, iliaci o mesenterici(III )

1 2

e/o un organo o tessuto contiguo extralinfatico(III )

E

Stadio IV :Compromissione multipla o multifocale di uno o più organi o tessuti extralinfatici con o senza

 compromissione linfoghiandolare

A:Assenza di sintomi B:Febbre , sudorazioni notturne, perdita di peso (>10% negli ultimi 6 mesi)

Bulky: Adenomegalia superiore ai 10cm o maggiore di 1/3 del massimo diametro toracico traverso misurato a T5-T6

Malignità linfoidi: Linfomi

Il linfoma è una malignità primitiva che ha una frequenza intermedia tra forme frequenti e forme rare: in Europa è al quinto

posto per frequenza tra le patologie neoplastiche maligne. Per gli uomini il carcinoma polmonare è molto in alto nella

classifica, nelle donne è superato praticamente solo dal carcinoma mammario.

I linfomi stanno diventando sempre più frequenti negli ultimi anni: le ragioni possono essere molteplici, dato che ancora non

c'è un agente puramente linfomagenico e che è una patologia ci nasce come un fenomeno multistep; infatti ci vuole

un'alterazione progressiva delle cellule prima di arrivare al clone neoplastico. Negli anni passati si riteneva che questo

aumento di incidenza dei linfomi fosse dovuto ad una migliore capacità diagnostica. In realtà è stato visto che l'incidenza di

linfomi aumenta realmente. Uno studioso inglese, Cartwright, calcolò che c'è un 3-10% di aumento dei linfomi per anno.

Probabilmente diventeranno una delle più importanti patologie neoplastiche del futuro. Un gruppo di epidemiologi cerca di

mettere in relazione abitudini di vita, ambiente di lavoro e insorgenza dei linfomi.

Il linfoma ha un problema diagnostico notevole, possiamo fare un esempio: mentre una cellula di un epitelio ghiandolare

che dà origine ad un adenocarcinoma è spesso molto diversa dalla cellula di origine normale, questo raramente succede in

una malattia linfomatosa. Ci si ritrova di fronte ad un tappeto di cellule che ripercorrono morfologicamente una delle tappe

morfologico-funzionali della cellula linfoide. Quindi per la diagnosi sarà importante la morfologia, ma bisognerà considerare

soprattutto la biologia della cellula che è la principale caratteristica profondamente cambiata.

Classicamente i linfomi si dividono in due grandi gruppi:

1) Hodgkin: dal nome dello studioso che a metà dell'800 descrisse dettagliatamente questa malattia nella sua

morfologia; vedremo com'è stato difficile classificare questa malattia come linfoma. Il termine alternativo a "linfoma di

Hodgkin" come oggi noi lo chiamiamo, era “linfogranuloma maligno”, e anche questo termine tende ad aggirare il reale

significato della malattia.

2) Non Hodgkin: definiti in negativo, patologia maligna che nasce dal tessuto linfoide e non è il linfoma di Hodgkin.

Oggi questi i linfomi hanno un nome ben definito.

I linfomi in generale colpiscono ugualmente uomini e donne. Poi ci sono tipi specifici di linfoma che colpiscono

prevalentemente un determinato sesso, ma il linfoma come categoria non fa distinzioni. Lo stesso si può dire per l'età: poi

ci sono determinati linfomi per l'età giovanile e altri per età anziana. Tutte le patologie che provocano un'alterazione

dell'immunità sono un terreno favorente l'insorgenza di linfomi.

Linfomi Non Hodgkin

Malattie associate ad un aumento del rischio di linfoma non Hodgkin.

(bonadonna 1293)

Virali:

•Epstein Barr (EBV): è un agente immortalizzante le cellule, bloccando la loro possibilità di andare in apoptosi, il principale

meccanismo di difesa che elimina le cellule che hanno subito un danno non riparabile. Questo è il primo passo verso la

neoplasia perché le cellule figlie si portano dietro un patrimonio genetico potenzialmente alterato. L'Epstein Barr virus è

riconosciuto come agente linfomagenetico del linfoma di Burkitt, un linfoma molto particolare che si trova specialmente in

alcune zone dell'Africa vicino alla costa mediterranea, spesso associata all'infezione malarica. Esso si trova anche al di fuori

di queste regioni, per esempio in Italia; ce ne sono diverse varianti quindi si sospetta che questo virus non sia l'unica causa,

ma ci siano diversi agenti eziologici.

•HIV: non è assolutamente linfomagenetico. Tuttavia determina alterazioni dell'immunità favorendo l'azione di altri agenti di

linfomagenici.

•HTLV1 : Human T Leukemia Virus 1

Immunodeficienze:

In realtà tutte le immunodeficienze, che siano congenite, o acquisite, come quelle determinate da patogeni, o da terapia

come la radio o la chemio che si possono fare per curare tumori, danno immunodeficienza, in presenza della quale altri

patogeni possono agire predisponendo al linfoma. L'immunodeficienza virale, oppure iatrogena, o di ogni altra origine, e

tutti i disordini autoimmuni predispongono al linfoma: abbiamo già visto l'artrite reumatoide, ma anche altre malattie sempre

in campo reumatoide come il Lupus, o altre particolari situazioni immunologiche, sono tutte situazioni in cui il linfoma può

nascere perchè consistono in una alterazione del sistema immunocompetente.

Sprue tropicale o Malattia Celiaca:

La malattia celiaca, avendo una alterazione immunologica di fondo, è un terreno su cui a distanza di anni dalla diagnosi,

soprattutto in pazienti che hanno una celiachia non controllabile dalla terapia, o che non si sono curati modo adeguato e

presentano un danno a livello delle mucose intestinali, si può sviluppare un linfoma molto aggressivo proprio del tenue.

Tiroidite di Hashimoto:

E' una tiroidite su base autoimmune; la tiroide acquisisce una grande quantità di tessuto linfoide che evidentemente è

terreno di sviluppo di una patologia rara, che quella del linfoma della tiroide.

Crioglobulinemia :

E' una condizione scatenata molto spesso da un'infezione da HCV. Quest’ ultimo infatti non crea soltanto problemi per

quanto riguarda l'origine degli epatocarcinomi, ma anche una particolare stimolazione e alterazione del sistema immunitario

perché linfotropo. È una crioglobulinemia mista con la possibilità dell'insorgenza di un linfoma. È un linfoma

prevalentemente non a livello epatico, ma a livello dei linfonodi addominali, coinvolge abbastanza precocemente il midollo,

infatti sono pazienti che vengono costantemente controllati per esempio con una biopsia osteo midollare.

Farmaci

Uno dei farmaci coinvolti nella di linfomagenesi è la difenilidantoina, e altri farmaci che si usano per curare alterazioni

neurologiche, ma anche la diossina, e la chemioterapia.

Poi ovviamente ci sono pazienti in cui sorge un linfoma senza nessun fattore di rischio particolare.

Adesso cerchiamo di capire perché gli anatomopatologi si sono dannati l'anima per molti anni per cercare di classificare i

linfomi. Oggi c'è un elenco infinito di forme di linfomi.

Storia della classificazione del linfoma non Hodgkin

Il linfoma in passato è stato visto come una Patologia maligna primitiva del linfonodo. Il fatto che potesse nascere all'infuori

dei linfonodi non creava problemi perché siamo negli anni in cui l'anatomia patologica era abbastanza grossolana, per cui

una persona che aveva un linfoma, era proprio “pieno” di quel linfoma al momento della diagnosi. Quindi non creava

problemi sapere se il coinvolgimento fosse stato primitivo del linfonodo o se il linfoma ne fosse nato al di fuori. Il linfoma

Non Hodgkin fu diviso in diverse categorie su base morfologica. I microscopi erano rudimentali, monoculari, addirittura si

usava la luce solare per illuminare il vetrino. Si imparò che poteva essere a cellule piccole e a cellule grandi,

fondamentalmente. Visto che le cellule piccole assomigliavano a linfociti circolanti, ed erano portatrici di malignità, si definì

questa patologia un linfosarcoma (il sarcoma era tutto ciò che era maligno e non era epiteliale). Le cellule più grandi

assomigliavano agli istiociti, alle cellule reticolari, per cui questa forma di linfoma venne definito reticolosarcoma. Ancora

non si conosceva neanche la funzione di queste cellule.

Un punto chiave classificativo viene dato da Rappaport.

Classification of Rappaport 1956

Nodular or Diffuse

Lynfocytic, well differentiated

 Lynfocytic, poorly differentiated

 Mixed lynfocytic-histiocytic

 Histiocytic

 Undifferentiated



Basandosi sulla morfologia, che era l'unica cosa che aveva a disposizione, ha fatto proprio un'opera d'arte. Tuttavia non

era proprio aderente alla realtà. La malignità poteva essere composta da cellule molto simili al linfocita, ma poi venne

introdotto il concetto dell'origine del linfocita: il linfoblasto fu visto come cellula immatura, da cui poi linfocita derivava come

maturità. Quindi si definì "ben differenziata" quella malignità composta da linfociti ben riconoscibili , "poco differenziata"

quella in cui c'erano molti linfociti che per esempio presentavano il nucleolo, e avevano un che di immaturo. Poi l' istiocitico

rimase tale e venne introdotto il Misto linfocitico-istiocitico, una categoria di mezzo, una patologia mescolata, intermedia,in

cui erano presenti un po' di linfociti e un po' di istiociti. La vera novità è che Rappaport trasferisce poi questa morfologia,

aggiungendoci anche l'architettura (nodulare o diffuso a seconda di come la malignità si presentava nel linfonodo

sottoforma di noduli o tappeto), in un corrispettivo prognostico: è il primo passo importante nella storia di linfomi.

Modified Rappaport Classification 19.

Nodular

Lynfocytic, poorly differentiated

 Mixed lynfocytic-histiocytic

 Histiocytic



Diffuse Lynfocytic, well differentiated

 Lynfocytic, intermediate differentiation

 Lynfocytic, poorly differentiated

 Mixed lynfocytic-histiocytic

 Undifferentiated, Burkitt’s type

 Undifferentiated,non Burkitt’s type

 Histiocytic



Si vide che i nodulari andavano meglio dei diffusi; inoltre quelli che erano fatti da piccoli linfociti, che assomigliavano

alle forme più mature, andavano meglio rispetto quelli fatti da elementi più grandi. Questa classificazione andò avanti

per molto tempo perché essa soddisfaceva sia il patologo, in quanto semplice e riproducibile, sia il clinico perché

quest'ultimo ha rapporti con i parenti del paziente e gli è utile conoscere la prognosi di queste patologie. Tutto bene fino

agli anni ’70, quando qualcuno ebbe l'idea di mettersi a studiare seriamente il tessuto linfoide, e si crearono problemi. Si

comprese la sua complessità. Il tessuto linfoide si occupa dell'immunità, della difesa dell'organismo. L'immunità si divide

in umorale e cellulare. Intanto bisogna considerare che il tessuto linfoide di non agisce da solo, ma ha bisogno dei

macrofagi mononucleati. È diviso tra cellule B cellule T, che hanno funzioni diverse e localizzazioni topografiche

diverse. Si capì che il tessuto linfoide non inizia con un linfoblasto e termina con un linfocita, ma c'è

a) un settore di produzione del tessuto linfoide,

b) uno di maturazione, cioè in cui le cellule linfoidi acquisiscono attraverso varie tappe la loro funzione

definitiva,

c) e un settore definito " di

modulazione".

Questi nuovi concetti vengono

riassunti in fig3.

Lo schema inizia con un settore definito

"delle cellule staminali o blastiche": si

tratta del midollo osseo, l'equivalente della

borsa di Fabrizio degli uccelli, e il timo per

quanto riguarda l'immunità cellulare. In

questo compartimento staminale le cellule

non si differenziano molto le une dalle

altre. La cellula staminale è unica almeno

come morfologia. Da questa unica cellula

staminale nascono due figlie: quella che

va colonizzare il timo e poi vi matura, e

quella che rimane nel midollo e arriverà a

diventare un linfocita B. Questo è il

compartimento della maturazione. Nel

compartimento successivo le filiere B e T

sono riconoscibili, non tanto

morfologicamente, quanto per loro

caratteristiche recettoriali. Qui si arriva alla

cellula matura prima del contatto

antigenico, cioè una cellula vergine.

Le cellule che non hanno ancora

avuto un contatto antigenico vanno

a colonizzare gli organi periferici,

primi fra tutti gli organi linfoidi

secondari, quindi linfonodi, milza,

ma anche Tessuti extranodali. In

questo settore avranno il loro primo

contatto antigenico; entreranno

perciò nella fase della modulazione:

la cellula T dovrà essere in grado di

dare la sua immunità cellulare

diretta, in parole molto povere di

“mangiarsi” l'antigene, mentre la

cellula B dovrà essere in grado di

produrre immunoglobuline. Poco

sappiamo della modulazione del

compartimento T, forse perché è

molto semplice,fatta da poche tappe

morfologiche o magari al contrario è

troppo complicata, forse perché la

patologia che nasce dal tessuto

linfoide T da noi è estremamente

rara (l' 80% della patologia riguarda

le cellule B). La strada della

modulazione si fa attraverso il

follicolo e il centro germinativo,

come si apprende dalla figura 2.

Contattata dall'antigene, la cellula B,

che si trova nella corona del

follicolo, subisce le principali

.

trasformazioni invece all'interno del centro germinativo

Questo è quello che succede all'interno del centro germinativo: consideriamo che la cellula contattata dall'antigene si trovi

nella zona scura del follicolo,è una

cellula che ha dimensioni limitate

come si vede nello schema, che si

trasformerà in una cellula con

quest'altra morfologia, molto diversa

dalla cellula che vediamo nel timo e

nel tessuto linfoide: una cellula

rotonda, con più nucleoli e un nucleo

non inciso. Il nucleo si ingrandisce, si

incide, e con questa trasformazione si

creerà una cellula della memoria

oppure una plasmacellula. Ognuna di

queste tappe ha una morfologia

diversa e caratteristiche di membrana

diverse; perciò, in laboratorio, con

varie metodiche siamo riusciti a capire

da quale di queste tappe nasca la

malignità. Quindi questa già una cosa

diversa nel linfoma rispetto a quello

che succede per altre neoplasie.

Normalmente questa strada attraverso il centro germinativo dà origine a molte più plasmacellule che cellule della memoria.

Più o meno la stessa cosa avviene per l'immunità che si attiva al di fuori del follicolo. Qualora la cellula della memoria

incontri il suo antigene darà subito origine a molte plasmacellule specifiche, mentre al primo contatto con l'antigene i tempi

sono molto più lunghi.

Ora sembra tutto molto semplice e lineare, ma pensate cos'è successo nella letteratura mondiale e di laboratorio via via che

queste scoperte sono state presentate. Molte teorie furono cestinate, altre proposte, saranno state scritte una ventina di

classificazioni, l'inventore di ognuna delle quali cercava di prevalere sugli altri. Inoltre c'è sempre stata una dicotomia tra

America e Europa (rappresentata soprattutto dalla Germania), tra le quali c'era un'intolleranza reciproca. Si

contrapponevano due classificazioni negli anni ‘70- ‘75: Lukes e Collins (USA) e Lennert (Germania). In realtà dicevono le

stesse cose in termini diversi, ma gli studiosi si dovevano adeguare a seconda di dove presentavano le loro teorie. Morale:

alla fine di anni ‘70 regnava il più completo caos. Anche la letteratura ne risentiva.

Un passo in avanti fu fatto con la realizzazione della Working Formulation, solo su base morfologica, che tentava di tradurre

una classificazione nell'altra. Non è mai stata una vera classificazione, anche se molti avevano cominciato a usarla:

purtroppo ha fatto più danni della grandine.

Un momento fondamentale è stato nel '94, quando si è visto per la prima volta lavorare insieme anatomopatologi ed

ematologi. E' una tappa molto importante, perché collaborarono coloro che devono fare la diagnosi e coloro che devono

gestire il paziente. Da questo studio che è durato un anno è nata la Real Classification, che è la classificazione unificata dei

Linfomi, stilata da un gruppo europeo-americano. Questa classificazione è stata estremamente innovativa, ed ha cancellato

tutto il passato. È stata considerata valida tanto che la organizzazione mondiale della sanità l'ha fatta sua.

Vediamo quali sono le Novità della Real Classification:

1) È una classificazione multiparametrica. Oggi infatti ci sono quattro criteri per fare una classificazione:

1. Morfologia ed architettura: cellule grandi o piccole, nuclei incisi o non incisi, citoplasma più o meno abbondante etc;

2. Immunologia: per il linfoma il profilo immunologico è fondamentale, una prima divisione è tra T e B Linfomi;

3. Ontogenesi: per i Linfomi la cellula di origine è fondamentale, perché abbiamo visto che le cellule neoplastiche

ripercorrono una delle tappe della maturazione: da cellule con nucleo inciso nasceranno sempre cellule col nucleo

inciso nel tumore, il che è un po' il concetto del “congelamento della tappa morfologica”. In laboratorio è facile

individuarla grazie all'uso di anticorpi specifici contro i vari recettori cellulari. Questo introduce il concetto

dell'indagine molecolare.

4. Criteri Molecolari

· · ·

I primi due criteri sono un po' i criteri storici, perché erano gli unici strumenti che in laboratorio si aveva per fare la diagnosi,

diversamente da oggi. La morfologia può essere fallace, perché il vetrino può venire male, e quindi la struttura della cellula

può essere distorta. Per quanto riguarda l'ontogenesi, è vero che ogni cellula ha un suo marker caratterizzante, ma

purtroppo le cellule possono avere più di un marker, in quanto ci può essere una coespressione di markers diversi, perciò

basarsi solo sull'ontogenesi è insufficiente. Facciamo un esempio: per fare diagnosi di linfoma mantellare ci vuole la

morfologia (quindi bontà di prelievo e bontà di gestione del materiale) ,l'Immunologia, quindi sapere se è B o T; bisogna

inoltre sapere dove si trovava quella cellula nel momento in cui ha dato origine al linfoma, cioè la sede di origine. La cellula

mantellare inoltre ha di marcatori specifici importanti da fornire ai fini della diagnosi. Alcuni marcatori mi corrispondono ad

un'alterazione genetica (e qui si entra nel campo molecolare-genetico); tuttavia non posso basarmi solo sulla positività

dell'anticorpo anti CD5, che è positivo anche in altre cellule che non sono mantellari. Ecco quindi come si integrano tutte e

quattro le discipline. Quindi l'unico modo per fare una classificazione completa è quella di basarsi su tutti questi parametri.

Questo è quello che ha fatto la Real Classification e l'organizzazione mondiale della sanità.

2) La classificazione dell'organizzazione mondiale della sanità è realtà un elenco di forme e di entità. La cosa che la

distingue dalle classificazioni precedenti è che prima tutte queste manifestazioni patologiche venivano considerate varianti

della stessa malattia, oggi invece vengono considerate entità patologiche a sè stanti. Quello che dovete ritenere è questo:

se per un paziente abbiamo la diagnosi di linfoma del centro follicolo, questa non è una variante di un linfoma generico, ma

un entità per cui quel paziente avrà una certa patologia, gli si assegnerà una certa prognosi e risponderà ad una

determinata terapia. Ogni forma deve essere diagnosticata come entità a se stante, ciascuna con una prognosi diversa.

Prendiamo ad esempio una leucemia linfatica cronica: molto indolente, sopravvivenza media dai 7ai 20 anni, sono persone

anziane, che non dovranno essere trattate con Terapie antiblastiche pesanti, anche perché la forma non è particolarmente

sensibile agli antiblastici. Il linfoma mantellare è fatto da cellule molto simili a quelle della leucemia linfatica cronica, ma

questa somiglianza non si riscontra anche dal punto di vista clinico: se io lo considero una forma sovrapponibile a

quest'ultima patologia troverò un paziente che mi muore dopo tre anni. Si capisce che non è molto bello dire ai parenti che il

paziente sopravviverà per vent'anni, quando l'aspettativa di vita è molto più ridotta. Poi dovrò imbastire anche delle terapie

specifiche per la cura di queste forme.

Comunque un raggruppamento bisogna farlo, per esempio queste patologie vengono divise tra

• Linfomi B

• Linfomi T.

In Europa e in America i linfomi B sono l’80%. Questo per quanto riguarda le nostre latitudini. Poi un'altra grande distinzione

viene fatta per nascita da precursori o da cellule mature: questo perché i linfomi che nascono da precursori hanno

problematiche completamente diverse dai linfomi che nascono da cellule mature o periferiche. Infatti i linfomi che nascono

da precursori colpiscono prevalentemente l'età pediatrica, o meglio: in età pediatrica, i linfomi, che sono circa la terza

neoplasia per incidenza, nascono prevalentemente da cellule staminali o immature. È chiaro che queste forme sono

possibili anche nell'adulto, ma in quest'ultimo sono presenti spesso anche tante altre forme. Sono i linfomi linfoblastici. In

questo caso linfoblasto significa cellula immatura. Inoltre " linfoma linfoblastico" significa leucemia linfoblastica. Qui bisogna

intenderci: il linfoma è la malignità che nasce dai tessuti Linfoidi per eccellenza, una leucemia è una malignità che nasce dal

midollo osseo, che è comunque un tessuto linfoidie, essendo il tessuto di origine dei linfociti, però bisogna fare una

distinzione che è dettata soprattutto dalla pratica: una leucemia infatti è una diagnosi ad appannaggio soprattutto dell'

ematologo, su uno striscio di sangue periferico, il linfoma invece una diagnosi fatta sul tessuto da un patologo. In effetti se

osservate quando si parla di malignità che nasce da precursori vengono utilizzati entrambi i termini. Se una patologia è

prevalentemente midollare, non c'è interessamento dei tessuti extramidollari, allora è giusto parlare di leucemia, tenendo

presente che una leucemia linfoblastica colpirà molto rapidamente anche tessuti extramidollari. Se invece la diagnosi viene

fatta perché c'è una grossa massa mediastinica è più giusto parlare di linfoma, ricordando che il linfoma linfoblastico, cioè

da precursori, andrà a colpire nello stesso tempo il midollo. Poi ci sono i linfomi che nascono da cellule periferiche o mature:

quindi dalla cellula vergine alla plasmacellula o alla cellula immune.

3) La Real Classification non parla di malignità: ognuna di queste forme nasce in un individuo, che fa storia a sè, ha una

sua capacità di rispondere alla malignità. Il grado di malignità non può essere considerato come determinato soltanto da

una morfologia, dall'architettura, da una serie di caratteristiche, ma viene guidato da tutt'un corollario di risposte

assolutamente personali dell'individuo e che sono riassunte nell' International Prognostic Index. Ogni linfoma viene valutato

dal punto di vista prognostico anche in base ai dati di laboratorio del paziente, e alla sua clinica. Quindi un anatomopatologo

non può dire se la patologia " andrà bene", può dire soltanto se una forma è aggressiva o meno. Quando si parla di

aggressività si parla di un concetto di valutazione biologica di un tumore che per il linfoma è diverso dagli altri tumori. Faccio

un esempio: consideriamo il solito carcinoma, e la solita cellula ghiandolare di una mucosa. Da questo epitelio ghiandolare

nasce un carcinoma che io definisco poco differenziato o ben differenziato, in base alla somiglianza col tessuto d'origine.

Normalmente un carcinoma ben differenziato ha una prognosi migliore di un carcinoma non differenziato, come risposta

terapeutica, come risposta a un intervento chirurgico ecc; per il linfoma è esattamente il contrario: quando parlo di leucemia

linfatica cronica parlo di un linfoma fatto da piccoli linfociti assolutamente ben differenziati, molto simile alla cellula di origine.

Mi aspetterei un linfoma molto tranquillo e soprattutto molto trattabile. Ho un linfoma tranquillo, è vero, ma assolutamente

intrattabile. Una donna che ha una leucemia linfatica cronica, a dieci anni, muore di questa patologia. La terapia può

rallentarne il decorso, alleviarla, ma non curarla. Quindi i Linfomi indolenti, definiti a buona prognosi, perché non sono a

morfologia alterata e quindi aggressiva, non sono trattabili. A differenza di questo una forma aplastica, molto indifferenziata,

diversa dalle cellule originali, dà una forma molto aggressiva, ma molto trattabile, con un'alta percentuale di guarigione e

con chemio e radioterapia.

" C'è molta meno possibilità di andare all'inferno perché uno ha detto una bugia al genitore di un bambino con leucemia

linfoblastica convincendolo che il figlio ha un'ottima possibilità di uscirne, piuttosto che dire a un parente di una persona

anziana con leucemia linfatica cronica che questa patologia sarà curabile." Sorella Simonetta Di Lollo.

Una novità degli ultimi anni: ad ogni linfoma, grazie ai progressi in biologia molecolare, si stanno abbinando le alterazioni

geniche che possono aiutare nella diagnosi laddove la morfologia faccia difetto. È senz'altro un appoggio in più per arrivare

alla giusta diagnosi.

Chromosomal Transocation as a mechanism of oncogene activation in B-cell malignancies

Oncogene Translocation Protein Desease

t(1;19) LBL-B (lymphoblastic

lymphoma B-cell type)

BCL1 t(11 ;14) Cyclin D1 Mantle cell lymphoma

BCL2 t(14 ;18) Anti-apoptosi Follicular lymphoma

BCL3 t(14;19) NF-KB inhibitor CLL/SLL (Chronic

lymphocytic leukemia/small

lymphocyti lymphoma)

CMYO t(8;14) Mitogenic factor Burkitt’s lymphoma

t(2;8)

t(8;22)

BCL6 t(3;14) Zinc finger trascription factor Large B-cell lymphoma

AP 12 t(11 ;18) Anti-apoptosi MALT lymphoma

t(1;14) Anti-apoptosi MALT lymphoma

BCL10

PAX5 t(9;14) B-cell differentiation factor Immunocytoma

(lymphoplasmacytic

lymphoma)

4) Un altro pregio della Real Classification, essendo multiparametrica, è molto più riproducibile delle classificazioni

precedenti. Se ci sono diversi parametri da mettere insieme per arrivare alla

diagnosi è difficile che si sbaglino tutti e 4! Il range di riproducibilità di questa

classificazione è intorno al 85-95%.

Incidenza dei Linfomi Non Hodgkin.

Lo schema si ferma agli anni ‘90 , speriamo per i prossimi decenni di avere

delle curve di sopravvivenza migliori.Dagli anni ‘70 ai ‘90 c'è stato un

aumento progressivo dei linfomi ,da un 3 a un 10% per anno, prima la

crescita poteva essere attribuita a miglioramenti delle capacità diagnostiche ,

oggi sappiamo che effettivamente la crescita è reale.Contemporaneamente

però la mortalità nel ventennio appare stabile,per lo sviluppo di sistemi

terapeutici più moderni.Gli schemi terapeutici che sono efficaci nell'arrestare

la progressione della malattia purtroppo spesso provocano dei danni gravi , e

non sappiamo quanto la curva della sopravvivenza tornerà a scendere.

L'incidenza per età è riassunta in questo schema.

Nel primo si vede la distribuzione per età dei

Linfomi a piccole cellule . La curva più spostata

verso l'età media è quella del linfoma follicolare

Le tre punte una di seguito all'altra

rappresentano le diagnosi per età di linfomi

dell'età più tardiva che non si osservano nel

giovane :1)Leucemia Linfatica Cronica 2)il

mieloma/linfoma linfoplasmocitoide(Waldeström

3)il linfoma mantellare.

Nel secondo abbiamo una distribuzione dei

linfomi High Grade.Nell'età pediatrica quindi

troveremo 1) Linfomi da precursori, linfoblastici

2)Linfomi a grandi cellule 3) linfoma di Burkitt.I

linfomi ci sono sempre ma incidono

diversamente nelle varie età.

Sintomi correlati alla presenza del tumore

I sintomi dati dal tumore dipendono ovviamente dalla sede in cui si sviluppa la massa (Es. ci può essere un ittero per

sviluppo nei linfonodi dell' ilo epatico o del tripode celiaco; ci può essere una occlusione intestinale per compressione di

un'ansa da parte dell'interessamento di linfonodi mesenterici ;ci può essere una sindrome mediastinica con turgore delle

giugulari ,edema del volto). I sintomi possono essere anche devianti, specie quelli del tratto gastrointestinale per linfomi che

nascano in queste zone o che le coinvolgano dall'esterno,dando ad esempio sanguinamenti con sangue occulto nelle feci,

mal di stomaco, dispepsia. Ovviamente ci sono anche sintomi ematologici che si manifestano con anemia, splenomegalia ,

linfocitosi, scoperti anche casualmente ad un esame del sangue.

Sintomi correlati alla terapia del tumore

 Va sempre tenuto presente come prima cosa la mielosoppressione data dalla chemioterapia o dalla radioterapia, e

l'individuo va controllato costantemente in quanto a rischio d'infezioni anche banali( es. violente reazioni erpetiche ,

malattie virali ricorrenti). Sono complicanze gravi che spesso possono anche portare a morte il paziente.

 Ci sono poi complicazioni cardiache, che non sono da poco ,anche se molto più rare. Ci sono chemioterapici che

sono miocardiotossici,(Es.antracicline) alcuni individui giovani in terapia possono venire a morte improvvisamente

per quello che sembra un infarto miocardico,che in realtà è una miocardiolisi tossica da farmaci. Ogni individuo ha

una sua tolleranza farmacologica , che però è alterata dalla malattia e dalla immunosoppressione portando allo

scatenarsi di risposte anomale ai farmaci.

 Infine sono importanti le complicanze che si possono manifestare a distanza di tempo a causa della terapia. Nei

bambini si possono avere anomalie di crescita,che rallenta sotto terapia antiblastica. Nell'adulto si può avere

infertilità,per alterazioni del genoma dell'individuo.

 Per lo stesso motivo si ha anche il rischio di sviluppare seconde malignità: l'individuo può anche guarire grazie alla

terapia ma essere esposto ad una seconda neoplasia, che non è detto che sia sempre dello stesso sistema Linfoide

ma anche completamente differente, ad esempio una leucemia acuta per Chemioterapia o una malignità diversa

nelle zone sottoposte alle radiazioni.

I Linfomi più frequenti alle nostre latitudini :

Linfoma a grandi cellule.

È il gruppo che sicuramente è più frequente nell'età non anziana, sia da noi che negli Stati Uniti. Il termine grandi cellule

deriva dal fatto che è composto di elementi di grandi dimensioni, ma non dice poi molto: è una categoria di linfomi molto

polimorfa. All'interno di esso vi sono delle sottocategorie che tolgono dal grosso calderone alcune entità con andamento

molto più caratteristico. Tanto per cominciare le cellule possono essere B o T, anche se queste ultime forme sono più rare.

Anche la derivazione è diversa, ad esempio può derivare da un centro germinativo: un linfoma follicolare di grado III quando

è completamente diffuso è un linfoma a grandi cellule poi sarà l'immunoistochimica a dirci se nasce dal follicolo.

Una forma particolare è quella che, con qualche lieve differenza morfologica, nasce da una situazione di

immunodeficienza. In questo caso spesso il linfoma a grandi cellule B assume un atteggiamento un po' plasmocitoide,

ovvero acquisisce un'abbondante citoplasma, si mostra particolarmente aggressivo ,e si sviluppa in organi " strani": ad

esempio si hanno linfomi cerebrali o epatici che non si vedono mai in condizioni normali di immunità.Un altro linfoma

particolare in immunodeficit è quello plasmoblastico che si sviluppa soprattutto nel cavo orale, legato forse all'infezione da

Citomegalovirus e soprattutto da Epstein-Barr.

Vi sono molti altri tipi di linfomi a grandi cellule che hanno dei connotati clinici particolari. Da segnalare tra questi quello

che viene definito "Linfoma a grandi cellule mediastinico con sclerosi delle giovani donne" , innanzitutto perché ha dei grossi

problemi di diagnosi differenziale con altre malignità che possono nascere nel mediastino ,un linfoma di Hodgkin , malignità

germinali... Al di là delle forme particolari che abbiamo segnalato questo linfoma

colpisce un po' tutte le età e per quanto molto aggressivo tende almeno inizialmente

a formare una massa locale : vengono fuori grosse masse ghiandolari perlopiù

monostazionali o al massimo in due stazioni contigue.Dà una scarsa diffusione ad

altri organi e apparati, raramente invade il tessuto emopoietico.L'aspetto è quello di

cellule mostruosamente grandi, una morfologia che però può esserci anche in

carcinomi ed altre malignità come l'Hodgkin e non basta per la diagnosi. In effetti

questa categoria delle grandi cellule è una di quelle che dal punto classificativo

soddisfa meno ,ed oggi ci sono degli studi per tentare di classificare meglio questo

grosso raggruppamento dove stanno anche forme non meglio identificabili.

Considerati globalmente i linfomi a grandi cellule ,a differenza di altre forme ,hanno

un'ottima prognosi in quanto molto sensibili alle terapie e in certi casi si può avere

anche una guarigione.

Linfoma a piccoli linfociti \ leucemia linfatica cronica

Forma più frequente nell'anziano, nell'età medio avanzata (65-70 anni). Si parla di leucemia perché tende a localizzarsi in

prima battuta prevalentemente nel midollo .È caratterizzata da splenomegalia, abbastanza rilevante, da anemizzazione

progressiva, da aumento di dimensione, seppur lieve, di linfonodi di più stazioni sia superficiali che profonde

(Micropoliadenopatia). La milza si ingrossa in quanto formata da tessuto Linfoide organizzato che viene coinvolto assieme

ai linfonodi : nell’immagine si vede la sua polpa bianca che viene colonizzata da una popolazione di piccoli linfociti, che può

disporsi a tappeto o anche in modo disomogeneo. Questo tappeto è

intercalato da zone più chiare, è quasi un aspetto pseudo-nodulare

ma in realtà non ci sono noduli: è la stessa popolazione che nelle

zone più chiare diventa più voluminosa, formata da cellule più

grandi, formando quelli che vengono chiamati centri di

accrescimento.Sono aree dov'è concentrata la massima attività

proliferativa nel linfoma, un loro ingrandimento è visibile

nell’immagine più in basso. È una forma di linfoma che si

caratterizza dal punto di vista immunoistochimico con marcatori ben

specifici. L'aspetto di coinvolgimento midollare è di solito diffuso.

La forma può trasformarsi in una linfoma a grandi cellule, le aree di

accrescimento vanno segnalate si sono abbastanza numerose

perché da esse può prendere campo una selezione cellulare e lo

sviluppo della variante a grandi cellule. Nei libri si può trovare infatti che a distanza di anni questo linfoma può dare quella

che è chiamata “sindrome di Richter”, ovvero lo sviluppo di linfoma a

grandi cellule,più aggressivo, sullo sfondo di una leucemia linfatica

cronica che dura da anni. Il linfoma linfocitico è una malignità poco

trattabile: è inutile fare schemi terapeutici aggressivi perché la forma

risponde poco (gestibile forse solo con cortisone). Inoltre insorgendo in

individui anziani questi ultimi non potrebbero neanche tollerare la terapia

aggressiva ,d'altra parte nell'individuo anziano molte funzioni biologiche

sono rallentate e così anche la crescita tumorale è lenta.

I linfociti , disposti in un tappeto uniforme, sono totalmente identici a

quelli del sangue circolante. Con marcatori di attività mitotica si può

evidenziare il fatto che le cellule che proliferano in questo contesto sono

molto poche, sintomo di un andamento molto lento, inesorabilmente

progressivo.L'anemizzazione, e la successiva pancitopenia entrante,danno l'idea della progressione nell'aggressività della

forma al livello di tessuto emopoietico.

Linfoma Follicolare

Molto frequente nelle nostre zone, precisamente al secondo posto. È una forma intermedia che colpisce prevalentemente

l'età media ma oggi si sta estendendo verso l'età giovanile intorno ai 30 anni; difficilmente si ha nell'età anziana, non si vede

mai in età pediatrica. È un linfoma che nasce dalle cellule dei follicoli, dal cuore dell'attivazione e della modulazione

cellulare B. Il linfoma follicolare in realtà va distinto in follicolare e follicolare diffuso: infatti pur nascendo dalle cellule del

follicolo nella morfologia può riproporne l'architettura (follicolare) o tendere a distruggerla e interessare diffusamente tutto il

linfonodo. Dal punto di vista prognostico la forma diffusa ha una aggressività maggiore.

Di solito viene poi classificato a seconda del tipo di cellule che

compongono il cuore neoplastico:

Grado I : composto da cellule piccole con nucleo inciso

Grado II: composto da una mescolanza di cellule piccole e grandi

Grado III: composto prevalentemente da grandi cellule

quest'ultimo è quello che più frequentemente compare con

l'architettura diffusa, ed è quindi quello più aggressivo.

All'istologia si possono vedere numerosi follicoli apparentemente

normali accanto a follicoli di enormi dimensioni, con centri chiari

privi della corona di piccoli linfociti che ha tutta l'impressione di

essere un nucleo di malignità.

L'immunoistochimica ci può aiutare in questo senso ,

evidenziando il fatto che queste cellule sono tutte cellule B, mentre

nel follicolo normale è presente anche una minima componente T

cellulare. Inoltre se è di primo o di secondo grado potremo vedere

l'espressione di Bcl 2 , proteina anti-apoptotica, e l'attività mitotica sarà

a tappeto senza quella compartimentazione architetturale tipica del

centro germinativo normale.I

Qualche volta non c'è un unico nodulo come abbiamo visto prima ma

ci sono queste formazioni sottocapsulari, di cui è difficile stabilire la

natura iperplastica o maligna. Nel caso di un'iperplasia però ci

dovrebbe essere l'aspetto a cielo stellato, ovvero il centro germinativo

dovrebbe essere come cribrato da istiociti, in questo caso l'aspetto è

compatto.

Non è particolarmente ben trattabile ma il fatto che insorga in individui

giovani lo rende oggetto dell'attenzione terapeutica. Oggi viene trattato

con trapianto di midollo, è veramente una” bestia dura morire”, dopo

una apparente iniziale risposta terapeutica, tende a recidivare nel

tempo. La forma tende a diffondersi ad altre stazioni linfoghiandolari, e

nel 20% dei casi si ha interessamento midollare. Dal punto di vista

clinico è una forma che può andare incontro a remissione con frequenti

recidive di malattia, pur permettendo una lunga sopravvivenza ma

caratterizzata da un andamento ondulatorio della malattia.

Linfoma di Burkitt.

Si parla ovviamente della variante nostrana, che però ha la stessa morfologia di quello africano. L'aspetto è quello di un

tappeto di cellule di taglia intermedia, tutte uguali che ricordano molto come profilo quelle del centro germinativo, in effetti si

tratta di un linfoma che nasce da una variante di quella zona. In realtà seppure si sia tentato di ricondurlo a questo, nessuno

conosce ancora quale sia la variante morfologica da cui origina questo linfoma. Come si vede nell’immagine il tappeto è

punteggiato e interrotto da zone chiare e anche in questo caso si

parla di cielo stellato, che però ha un aspetto molto più sinistro di

quello del follicolo reattivo. Ci sono infatti istiociti, macrofagi che

proliferano consensualmente al linfoma, che ha un'altissima attività

proliferativa(100%) ma ha anche un turnover molto rapido, e questi

istiociti sono spesso pieni di detriti nucleari, fungendo da spazzino

per la proliferazione neoplastica che si ricambia.

È un linfoma poco frequente, 3-4% di tutti i linfomi però

rappresenta il 40-50% di linfomi che insorgono in età pediatrica.

Da uno studio americano risulta che ci sono circa 6 persone su un

milione che si ammalano all'anno , considerando però tutte le età e

le razze. Prendendo in esame la fascia di età fino ai 18 anni

(Praticamente età pediatrica) si hanno dalle 3 alle 5 persone che si

ammalano su un milione.

C'è comunque una certa differenza tra quello che è il linfoma di Burkitt delle nostre zone e quello che invece si vede in

Africa: nella forma africana sono più che altro interessate le ossa di alcuni distretti (massiccio facciale , vertebre , le orbite...)

nel nostrano la malattia è più che altro addominale( appendice , ileo , colon…) e interessa anche i linfonodi, il midollo ,le

salivari, la pleura, la faringe e l'ovaio: tende ad essere più di tipo viscerale che di tipo osseo. L'altra cosa interessante è

che , mentre nella forma africana l'EBV è considerato un agente linfomagenetico ,su di un terreno stimolato

immunologicamente da altre infezioni come la malaria, nel nostrano l' infezione da parte di questo virus è molto più rara.

Meno importante ,ma comunque presente, è la rottura del cromosoma 8 in corrispondenza del gene c-Myc nel nostrano.

Plasmocitoma

E’ oggi un linfoma a tutti gli effetti. È diverso dal mieloma delle plasmacellule: quest'ultimo nasce da cellule nel midollo

emopoietico. Il plasmocitoma è la malignità che nasce da plasmacellule in tessuti extramidollari.

Le altre forme sono forme abbastanza rare anche se il mantellare sta diventando un linfoma sempre più diagnosticato.

Forse sta aumentando o forse si riconosce di più.

Splenomegalie

Anatomia della Milza

Peso normale 10g nel bambino e 130-150g nell’Adulto.Ha una capsula connettivale costituita

prevalentemente da fibre collageno a) a fibre corte disposte irregolarmente e b) a fibre lunghe parallele.Ci

sono poi poche fibre elastiche e muscolari. La capsula si ispessisce a livello dell’ilo da cui si approfondano

tralci di tessuto connettivale che formano i setti e recano i vasi.

Nel parenchima si distinguono

1. Polpa Rossa 75% del parenchima,Fitta rete di cellule scavata da sinusoidi che delimitano i cordoni

pulpari di Billroth. Le cellule che rivestono i sinusoidi venosi sono cellule Reticolo-endoteliali disposte

come le doghe di una botte, distanziate tra loro e circondate da cerchi di fibre reticolari.

Si distinguono

Zona filtrante

Capillari con guaina di macrofagi

o ( capillari con guscio)

Seni venosi

o Tessuto Cordonale con membrana

o basale interrotta

Zona non filtrante : tessuto Cordonale

con linfociti B e T

2. Polpa Bianca , 20% nel bambino che

diminuisce gradualmente fino al 10%

nell’adulto.Composta da elementi

linfocitari così disposti

Guaine linfatiche periarteriolari ,

 T CD4+

Follicoli splenici B

 Zona perifollicolare ,Eritrociti ,

 linfociti , assenza di strutture sinusoidali

La circolazione è costituita da arterie trabecolari che uscendo dalla trabecola fibrosa danno origine ad

arterie follicolari , circondate da polpa bianca. A loro volta uscendo dalla polpa bianca si sfioccano dando

origine ad arterie sottili come i peli di un pennello da cui il nome arterie penicillari.I capillari originano da

queste arterie e sono detti capillari con guscio , rivestiti da macrofagi con funzione emocateretica.

Insorge a questo punto il problema di come il sangue possa giungere fino alle vene. Sono state proposte

due teorie:

1) Circolazione Aperta: dai capillari il sangue si apre direttamente nella polpa rossa che lo filtra. Il

sangue quindi non è contenuto in vasi rivestiti da endotelio.Ritorna poi nel sistema vascolare tramite

le fenestrature dei sinusoidi.

2) Circolazione chiusa: i capillari si connettono direttamente con i sinusoidi senza attraversare il

parenchima. I Globuli rossi sono filtrati dai sinusoidi fenestrati.

*Esiste poi una terza teoria che ammette dei circoli anastomotici , dai capillari alcuni rami si gettano

direttamente nelle vene , altri si aprono nei sinusoidi, quindi nella polpa rossa. Il flusso nella polpa rossa è

regolato da sfinteri posti all’estremità dei sinusoidi.

Funzioni della Milza

1)Funzione Fagocitarla o di Filtrazione:Emocateresi , distruzione di cellule del sangue:

Invecchiate, dopo 120 giorni nell’eritrocita normale

 Alterate congenitamente: sferocitosi ereditaria , ellissocitosi ereditaria

 Alterate da tossici

 Alterate da Immunoglobuline , condizioni autoimmunitarie

 Metaboliti



2)Funzione immunitaria

Intrappolamento antigeni , specie batteri capsulati (Es. Pneumococco)

 Modulazione linfocitaria

 Produzione Anticorpi e linfochine

 Attivazione Macrofagica



3)Funzione Emopoietica, nel periodo fetale o in caso di emopoiesi Extramidollare per metaplasia mieloide

nell’adulto

4)Funzione di deposito per le cellule del sangue , prevalentemente Globuli rossi e piastrine. Ben 1/3 delle

piastrine sono contenute nella milza in condizioni normali. In condizioni congestizie questo organo può

arrivare a contenere 1-2 Litri di sangue

Patologia

T : peso aumentato, da150 a 350-500g

UMORE SPLENICO

S : Peso superiore a 500g

PLENOMEGALIA

I :sindrome clinica espressiva della partecipazione dell’organo a vari processi patologici ,

PERSPLENISMO

attraverso una alterazione di tipo funzionale che esalta alcune funzioni spleniche. Si caratterizza e definisce

con tre criteri 1)Splenomegalia 2)Citopenia periferica, con midollo iperproduttivo 3)Correzione della citopenia

tramite splenectomia.

SPLENOMEGALIE: Classificazione Etiopatogenetica

1. Epurative

2. Infettive ed Infiammatorie: Acute , Croniche , da Malattie del collageno

3. Dismetaboliche e Tesaurismotiche: patologia RE,

4. Morbo di Banti e Sindromi Bantiane

5. In rapporto ad Epatopatie

6. Emopatiche e Linfoproliferative

7. Neoplastiformi e Neoplastiche

A)Epurative

Per iperattività della componente Macrofagica emocateretica.

Raccolte Ematiche :Riassorbimento di grossi ematomi o emorragie conseguenti a traumi

 Trasfusioni ripetute : in cui i globuli rossi trasfusi durano meno e il sistema si sovraccarica. E’ una

 condizione frequente in soggetti talassemici o politrasfusi in genere.

Raccolte purulente massive

 Processi broncopneumonici massivi:in genere nella fase di risoluzione della polmonite , per

 rimozione massiva degli Pneumococchi capsulati.

La milza arriva a pesare 300-500g, di consistenza molle, colore rosso-vinoso o a feccia di vino. Al taglio

appare diffluente , cioè col dorso dello strumento tagliente si asporta una gran quantità di parenchima.Si ha

una caratteristica iperplasia della polpa rossa, in particolare dei macrofagi la cui attività è esaltata.