Anatomia Patologica - Patologia genitale femminile

Ginecopatologia ed embriologia

Embriologia e anatomia

Nell’embrione intorno alla 4^° settimana abbiamo gli abbozzi delle creste genitali, quell’area geografica dell’embrione situata immediatamente al disotto degli abbozzi del mesonefro che daranno origine al rene. Ci sono poi i due cordoni di Wolf e di Müller, che affiancati scendono nella piccola pelvi andando a creare la placca genitale, al punto dove i cordoni di entrambi i lati arrivano a toccarsi senza fondersi e raggiungono l’ectoderma, cioè la parte esterna dell’embrione.

Intorno alla 5^°-6^° settimana le cellule germinali migrano dalla loro sede extrauterina sulla membrana allantoidea, passando da quello che poi diventerà l’ombelico, per andare a colpire come un bersaglio, la cresta genitale. C’è subito da fare una considerazione su questo modello di comportamento, perché le cellule possono non centrare tutte il loro bersaglio, ma sbagliare mira e si possono distribuire lungo tutto il decorso assile, mediano del nostro corpo, visto che le creste genitali si trovano sulla linea mediana: in un embrione di 3-4 mm le cellule possono raggiungere zone anche molto lontane dalla sede.

Quando allora studierete i tumori delle cellule germinali, che insorgono in genere nel loro habitat naturale che è l’ovaio o il testicolo, non dovrete stupirvi di trovare questi tumori ad esempio in sede intracranica o mediastinica. Comunque sempre e solo sulla linea mediana, non li ritroveremo mai ad esempio nelle dita. Una volta terminata la colonizzazione, l’embrione comincia a crescere e, in relazione alla differenziazione femminile avremo la progressiva atrofia del dotto Wolfiano con la persistenza di quello Mülleriano. Nella donna questo dotto mantiene la posizione centrale che aveva assunto.

Creazione e sviluppo del sistema riproduttivo

Nell’uomo invece si distacca e si porta lateralmente, e si dilata dove servirà per formare il gubernaculum testis, struttura anatomica che funge da guida per la discesa del testicolo, dal polo inferiore dei due reni fino all’imbocco del canale inguinale e poi giù nello scroto. Nella donna la cresta genitale scende ugualmente sempre col dotto di Müller, ma si posiziona nella piccola pelvi e si ferma, perché il dotto di Müller non si è separato come quello di Wolf, e forma una sorta di enclave, di chiusa, per cui le due creste genitali rimangono ancorate. Nella parte alta del dotto di Müller troveremo una parte anatomica di grande importanza nello sviluppo e nella vita sessuale della donna, cioè le fimbrie, importanti da ricordare perché è tessuto di origine mesoteliale, mesonefrica.

Questo significa che la patologia tumorale coinciderà con quella che si riscontra nelle sierose, non ci sono differenze sostanzialmente rilevanti, cambia solo l’epidemiologia. Nella parte bassa del dotto di Müller, la placca genitale comincia, sotto influsso ormonale, ad introflettersi progressivamente nell’interno dell’embrione per alcuni millimetri, che diventeranno poi centimetri col successivo sviluppo. Si realizza una parte solida, di sostanza ectodermica, epitelio pavimentoso, che tenderà poi a creare una sorta di imbuto in cima al quale si trova la parte finale del dotto di Müller rivestito di epitelio cilindrico ad impronta mesoteliale.

La cavitazione progredisce verso l’alto, e l’epitelio di tipo cutaneo subisce una modificazione perdendo la cheratinizzazione pur rimanendo pluristratificato. I dotti di Müller sono ancora doppi, ma a questo punto la parte centrale, a contatto, va incontro ad atrofia e si forma una cavità unica rivestita di tessuto muscolare, ovvero la cavità uterina.

Anomalie dello sviluppo

Anomalie di questa cavitazione possono essere rappresentate da uno sdoppiamento della vagina, perché il setto è rimasto attaccato e non è risalito bene. La cavitazione può essere addirittura progredita verso l’alto ad avere addirittura due apparati con due vagine e due cavità uterine unite dal setto centrale. La malformazione può essere presente ovunque, al di là del caso estremo in cui si ha una permanenza totale da cima a fondo, può rimanere più frequentemente uno sprone sul fondo dell’utero, ed è importante perché è causa di infertilità.

Ci sono addirittura uteri bidelfi, in cui la cupola dell’utero, che ben rappresenta la fusione dei due dotti Mülleriani, è sostituita da una depressione e sembra quasi che le due metà uterine si dividano. Il dotto di Müller dalla fimbria rimane a costituire la salpinge lungo il suo percorso fino a posizionarsi nella parte alta del corpo uterino.

Struttura dell'utero

• Parte Cervicale: parte più esterna che aggetta nella vagina. L’innesto tra la parte Mülleriana residuale, ovvero la cervice, e la parte ectodermica ovvero la vulva/vagina, ha un aspetto esuberante che fa apparire la cervice più bassa nella parte vaginale tale da creare una sorta di recesso che prende il nome di fornice, come un dito di guanto. Dividendo la cervice in quattro quadranti è possibile individuare un fornice anteriore, uno posteriore, uno laterale destro e uno laterale sinistro.
• Corpo Uterino: immediatamente al disopra della cervice.

Cervice uterina

Si può studiare la cervice, e vedere il comportamento dell’epitelio pavimentoso in prossimità di queste zone. Nei recessi e nel canale cervicale si ricerca l’epitelio pavimentoso: ad un certo punto l’epitelio pavimentoso contiene in superficie cellule cilindriche, via via che si entra nel canale cervicale si afferma sempre più un epitelio cilindrico vero e proprio. L’epitelio pavimentoso si presenta pluristratificato, non cheratinizzato ricco di glicogeno, tant’è che sciogliendosi nei fissativi e nell’acqua, al microscopio appare costituito da spazi vuoti, trasparenti, all’interno dei quali si trova il nucleo della cellula. L’aspetto si dice “a canestro” fatto da interstizi dove sta il citoplasma deprivato del glicogeno, e da nuclei.

L’epitelio cilindrico Mülleriano nel canale cervicale è un epitelio cilindrico monostratificato. È un epitelio molto delicato e con funzioni precise: infatti al momento del parto deve consentire in tempi brevi alla cervice di dilatarsi, fino a 10-12 cm mantenendo sulla cervice un rivestimento sufficiente per questo allargamento. La strategia adottata dall’epitelio cilindrico per consentire questo è quella di un effetto plissé, cioè tramite ripiegamenti e introflessioni, a partire dall’orificio uterino interno fino all’esocervice in prossimità dell’area di giunzione. Le introflessioni formano quelle strutture che sono chiamate cripte del canale cervicale, che somigliano a ghiandole. In realtà non sono ghiandole, non posseggono infatti né unità secernenti, né corpo né colletto, ma nella sezione le introflessioni non possono essere sezionate tutte in maniera ortogonale, apparendo come strutture con aspetto simile a ghiandole. Così questo termine di ghiandole del canale cervicale è entrato nell’uso comune.

Giunzione squamo-cilindrica

È chiaro che esiste un punto in cui i due epiteli si rapportano: la giunzione squamo-cilindrica o squamo-colonnare. Generalmente si viene a trovare al bordo tra il dotto di Müller e la zona prospiciente alla vagina, ovvero quello che viene chiamato orificio uterino esterno. Ovviamente non è sempre lì, ogniqualvolta che si hanno dislocazioni dell’epitelio cilindrico in zone esterne al canale cervicale la giunzione si trova in quel punto. Inoltre non è una giunzione stabile e inamovibile, infatti ci sono momenti, fisiologici e non, nella vita della donna in cui la giunzione va incontro a modificazioni. Infatti tutto si basa sul fatto che l’epitelio cilindrico è un epitelio che è incapace di resistere all’ambiente esterno (non è un caso che anche per altri apparati non ci sia mai un epitelio cilindrico in rapporto con l’ambiente esterno, ma questo rapporto sia sempre mediato da un epitelio stratificato). Al contrario l’epitelio stratificato è molto più robusto e adatto a resistere a stimoli esterni.

Condizioni fisiologiche e para-fisiologiche

Esistono almeno quattro momenti, due fisiologici e due para-fisiologici in cui si ha la necessità di modificare l’epitelio cilindrico con quello squamoso.

• Prima mestruazione: c’è un’ondata in arrivo di ormoni estroprogestinici, c’è bisogno che il canale cervicale si apra per consentire al flusso mestruale di uscire. Quindi si espone all’esterno l’epitelio cilindrico. Si deve perciò innestare un nuovo epitelio su quella zona, la giunzione si modifica e prende il nome di zona di trasformazione. Questo termine è molto importante, molto usato dai ginecologi: sulla base del rapporto tra i due epiteli è stato costruito il modello classificativo, comportamentale e terapeutico di tutta la patologia cervicale. I successivi flussi vengono da sé.
• Menopausa: al contrario c’è bassa marea dal punto di vista ormonale, e l’utero va in atrofia, quindi si ha un'involuzione, e la zona di transizione per mantenere stabile la chiusura del canale cervicale, tende a risalire. È un'altra zona di trasformazione.
• Primo rapporto sessuale: in cui la dilatazione vaginale porta a un abbassamento e a un allargamento, con estroflessione dell’epitelio cervicale che va incontro a un percorso di difesa.
• Parto: tutto questo è amplificato all’ennesima potenza al momento del primo parto per via naturale, perché il canale cervicale si dilaterà enormemente per permettere il passaggio del bambino, sarà esposto e andrà incontro alla difesa. Nella donna che ha partorito si riconosce bene. La giunzione si riconosce bene alla colposcopia, esame macroscopico che studia la cervice dilatando la vagina tramite una sorta di microscopio ad ingrandimento, mettendola bene in evidenza con un colorante vitale che è il lugol, soluzione iodata che colora le cellule ricche in glicogeno in rosso Magenta. La cervice appare rossa e la zona di giunzione appare invece arancione.

Alterazioni cervicali e patologie

Attraverso l’uso della colposcopia, ci si accorse che l’epitelio pavimentoso sulla cervice mostrava in una percentuale altissima di donne una “erosione cervicale” (termine improprio): infatti si notavano zone arrossate dislocate in varie zone o addirittura a coinvolgere tutta la parte esterna. In questi casi si procedeva a bruciare queste lesioni cruentandole con corrente elettrica, stimolando la risalita dell’epitelio pavimentoso a ricoprire la zona arrossata, e si considerava un “intervento terapeutico”.

In realtà studiando questo settore nelle neonate nate morte a termine, ci si accorse che non c’era una soluzione di continuo dell’epitelio, non c’era alcuna erosione, c’era soltanto la presenza di epitelio cilindrico mülleriano. Questo portò a tutta una serie di ipotesi (discesa dopo la nascita di epitelio, insufficiente secrezione ormonale nel far risalire l’epitelio pavimentoso, isole di tessuto che rimanevano in sito). Nacquero nomi come ectopia dell’epitelio in endocervice: isola di epitelio circondata da epitelio pavimentoso come se si dislocasse in modo ectopico.

Ectropion: quando si riusciva a vedere una continuità tra canale cervicale e la parte in esocervice. Adenosi cervicale o cervico-vaginale: tutti i 2/3 superiori della vagina e con essa il canale cervicale, ancora rivestite di epitelio mülleriano. Questa condizione si scoprì essere legata all’assunzione da parte della madre durante il primo trimestre, di dietilstilbestrolo, un ormone antiabortivo. Questo favoriva la persistenza di epitelio cilindrico nelle figlie, e verso i 20 anni poteva insorgere un tumore particolare dell’epitelio cilindrico a cui è stato dato il nome di carcinoma papillifero sieroso o carcinoma a cellule chiare. La condizione non è patologica, è presente nell’80% delle donne, è un’anormalità ma è irrilevante.

Metaplasia squamosa della cervice

Quindi la cervice mostra questa alterazione con aree di epitelio cilindrico, spesso in continuità col canale cervicale, ma l’epitelio cilindrico è in un posto dove non dovrebbe stare e allora va incontro a una modifica strutturale importante, tramite il fenomeno della metaplasia squamosa: l’epitelio cambia da cilindrico in pavimentoso. È un fenomeno di modifica dell’epitelio cilindrico che è assolutamente fisiologico, infatti è l’unico modo corretto che l’epitelio cilindrico ha di difendersi da una condizione anormale. Questo si realizza tramite l’attivazione di cellule basali o di riserva (che non si sa se originino dall’epitelio, dal connettivo o addirittura dal sangue).

Cominciano quindi a comparire, improvvisamente ed estesamente, questi elementi cellulari poligonali dotati di nucleo molto omogeneo, che vengono posizionarsi al disopra dell’epitelio cilindrico in maniera molto regolare, tale da configurare un aspetto detto “a binario”, per sottolineare il doppio filo di nuclei. Da questi elementi cellulari parte il fenomeno metaplastico per intensa attività proliferativa, maturando in un epitelio composto non cheratinizzato in senso pavimentoso che si dispone sopra l’epitelio cilindrico. Al contrario alla giunzione tra epitelio metaplastico e epitelio nativo le due componenti si rapportano l'una con l'altra in questa sorta di ingranamento a quarantacinque gradi, detto "a colpo d'ascia", la zona di metaplasia è visibile perché è costituita da una popolazione cellulare più ricca.

Questo fenomeno metaplastico arriva ad un certo punto perché nel canale cervicale l’epitelio cilindrico deve starci, per rivestirlo quando la cavità cervicale da virtuale diventerà reale e per far passare la testa del neonato durante il parto. Nel fenomeno metaplastico l’epitelio pavimentoso arriva in prossimità della parte che entra dentro e qualche volta si approfonda proprio nel canale cervicale anche da più parti spostando la zona di giunzione squamo-cilindrica. A volte arriva a tappezzare tutta la superficie delle cripte del canale cervicale e addirittura qualche volta ci passa sopra a ponte chiudendone lo sbocco: a questo punto la struttura va in atrofia o si dilata cisticamente formando le cisti di Naboth. Altre volte queste strutture, magari favorite da alti tassi ormonali, si modificano creando il quadro dell’iperplasia microghiandolare del canale cervicale. Questo termine anche se entrato nell’uso è in realtà improprio perché come detto prima non si tratta di ghiandole. Queste strutture tubulari semplici possono infatti tentare di forzare l’occlusione aumentando la secrezione creando i presupposti per una ramificazione della struttura verso la base, per gemmazione, che dà l’aspetto di piccole ghiandole. La struttura aumenta la secrezione ma non riesce poi a sfondare. L’errore di considerazione si ripercuote anche sulla patologia neoplastica di queste strutture, infatti si parla di adenocarcinomi. C’è dunque un’enorme variabilità nel fenomeno metaplastico. Non va vista assolutamente con preoccupazione e non richiede alcun intervento a differenza di apparati come il polmone, in cui la metaplasia squamosa rappresenta una lesione a rischio, in questo caso si tratta solo di una normale reazione di un epitelio che non è adatto a resistere agli stimoli esterni. Nel caso del polmone si ha il rischio di trasformazione in carcinoma a cellule squamose perché sulla reazione di difesa permane uno stimolo irritativo sotto la cui azione l’epitelio metaplastico va incontro a trasformazione. Nella cervice una volta formatosi l’epitelio squamoso esso rimane stabile perché è progettato proprio per rivestire delle strutture in contatto con l’esterno e non ci sono stimoli cronici che lo irritino. Semmai qui c’è da preoccuparsi del contrario, cioè del fatto che questa reazione non avvenga. Per cui le bruciature sono inutili, non c’è bisogno dello stimolo a diventare squamoso, perché comunque va incontro da solo a questo processo.

Condilomi della cervice

Negli anni cinquanta o poco dopo siamo arrivati a descrivere nelle cellule squamose della cervice una atipia coilocitica, cellule con grossi nuclei e alone perinucleare, in un quadro definito all’epoca, secondo i parametri di Papanicolaou, una displasia cervicale. I coilociti erano presenti anche in lesioni vulvari che erano conosciute fin dai tempi degli egizi, da 3000 anni, detti comunemente "creste di gallo". Queste lesioni sono i condilomi acuminati, estroflessioni vegetanti sul bordo della vulva. Nella cervice non ci sono lesioni acuminate, ma è possibile osservare lesioni piane biancastre, che si vedono con l'acido acetico: esso infatti coagula la lesione rendendola più chiara. Koss osservò che i coilociti erano presenti anche nelle lesioni piane della vulva o della cervice, e le chiamò condilomi piani. Successivamente si è attribuita la coilocitosi alla presenza di HPV: quindi in quegli elementi cellulari che erano considerati displastici venne identificata al microscopio elettronico la presenza dei capsidi virali dell'HPV, del gruppo dei Papova virus.