Anatomia Patologica - Patologia dell'apparato digerente

Neoplasie del colon retto

Sono patologie frequenti nella realtà clinica.

Classificazione WHO del 2000

Primitivi

• Epiteliari
• Non epiteliari
  • Benigni: Adenoma, Leiomioma, Schwannoma
  • Maligni: Adenocarcinoma, Tumori endocrini o più frequentemente Carcinoidi (li vedremo nel polmone e in altri distretti), Linfomi NH a cellule B
    • Marginale
    • Mantellare
    • Diffuso a grandi cellule
    • Burkitt
    • Burkitt-Like
  • Linfomi NH a cellule T
  • GIST

Secondari

Sia nello stomaco che nel colon retto è prevista anche la possibilità delle neoplasie secondarie metastatiche ma sono un evento veramente eccezionale, mentre nel fegato sono la neoplasia maligna più frequente.

Questo schema non è molto dissimile da quello delle neoplasie dello stomaco, a parte poche aggiunte: la presenza di Linfomi Burkitt e Burkitt-like sono più tipici del colon retto e del tenue piuttosto che dello stomaco. Poi per esempio l'adenoma nello stomaco è una rarità, mentre nel colon retto è una delle neoplasie più frequenti in assoluto.

Tumori maligni epiteliali

È la lesione più frequente insieme agli adenomi nel tratto gastroenterico. L'incidenza è di 60/100.000 abitanti, e la mortalità è importante, 28/100.000 abitanti (quindi la sopravvivenza è del 50%!). C'è una leggera prevalenza nel sesso maschile, ma non è eclatante: M:F=1,3:1.

Faccio notare come dal punto di vista di codificazione nazionale e internazionale vengano separate le neoplasie del colon da quelle del retto, sono infatti approcci chirurgici diversi. Si vede come c'è questo trend dal 96-97 di continuo aumento o comunque di stabilità in questi ultimi anni per l'incidenza sia nei maschi che nelle femmine, sia nel colon che nel retto, mentre la mortalità è quasi una linea piatta, si è modificata poco nei dieci anni presi in considerazione. Non abbiamo inciso molto sulla sopravvivenza di questi pazienti, è questa l'accusa che ci dobbiamo fare. Per il tumore della mammella invece la mortalità sta calando, perché siamo in grado maggiormente di fare diagnosi precoce. Conoscere i fattori di rischio per il cancro del colon è quindi importante per attuare questa strategia di diagnosi precoce.

Fattori di rischio

• Età: è un fattore di rischio molto importante negli screening oncologici.
  • Raro entro i 50 anni di età (incidenza di 4 tumori ogni 100.000 abitanti).
  • 100/100.000 abitanti della fascia di età che va dai 50 ai settant'anni.
  • 300/100.000 abitanti oltre settant'anni.
• Area geografica e dieta: vanno un po' di pari passo, con un trend Nord-Sud: generalmente il nord del mondo, e il nord di ogni nazione è più colpito rispetto al sud. I picchi sono nel Nord Europa, in particolare in Scozia, ma anche negli Stati Uniti, nell'Europa dell'ovest, Italia e così via, fino ad avere i valori più bassi nei paesi meno sviluppati come l'Africa. Oltre che con l'aspettativa di vita diversa, questo fatto si mette in correlazione con le abitudini alimentari (poche fibre, molti grassi animali).
• Familiarità ed ereditarietà: per quanto riguarda la familiarità, maggiore è il numero e più stretto è il grado dei parenti affetti da carcinoma del colon-retto in una famiglia, maggiore è il rischio.
  • 1 parente affetto: 1,2 volte il normale
  • 1 parente di 1º grado: 1,8 volte il normale
  • 2 parenti di 1º grado: 4 volte il normale

In molte famiglie almeno uno ha avuto un carcinoma del colon retto. Se il parente è di primo grado il rischio quasi raddoppia rispetto a un parente alla lontana. Se ci sono due parenti di primo grado colpiti, allora il problema diventa serio: vale la pena di pensare a uno screening, a uno studio specifico dei componenti di questa famiglia perché hanno un rischio quattro volte maggiore di chi non ha questo problema. Ci sono inoltre malattie ereditarie, geneticamente trasmesse...

...e due malattie costituiscono il prototipo del cancro del colon retto ereditario: la più nota Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP), legata a mutazioni del gene APC, e poi la Hereditary Non Polyposis Colon Rectal Cancer (HNPCC), dovuta a mutazioni di geni per la riparazione del DNA. Sono entrambe autosomiche dominanti, anche se legate a mutazioni di geni diversi. In comune hanno un'altra cosa: questi soggetti, appartenenti a questi particolari genotipi, sono sì disposti ad avere un'altissima incidenza del carcinoma del colon retto, ma hanno anche associate altre patologie, maligne e non, riguardanti distretti extraintestinali. Sono quindi pazienti complessi, da seguire con un'ottica più allargata, non limitata alla visione specialistica, cioè al singolo apparato...

...Nel HNPCC quasi un paziente su due con il cancro del colon retto dovuto a questa sindrome sviluppa adenocarcinoma dell'endometrio, oltre a carcinomi gastrici. Nella FAP abbiamo alta incidenza del carcinoma gastrico, tumori cerebrali maligni, ma anche tumori strani che sono quasi sarcomi anche se vengono chiamati tumori "desmoidi".

Un'altra caratteristica comune è che in questi soggetti il carcinoma del colon retto insorge prima di cinquant'anni, con un picco intorno in genere ai quarant'anni o poco meno nella FAP, e intorno ai 50 anni o poco meno nella HNPCC. Una differenza fra le due è che il carcinoma del colon-retto nella FAP colpisce nei due terzi dei casi dopo la flessura splenica o sinistra, cioè è distale, mentre nel 30% dei casi è a monte di questa zona. Esattamente il contrario accade nell'altra sindrome, dove nel 70% dei casi invece si trova a monte della flessura splenica o sinistra.

Criteri per la diagnosi di poliposi familiare

• Presenza di tantissimi adenomi (più di 100) nel colon retto, vecchio criterio di Bassey.
  • Oggi si sa che ci sono poliposi attenuate, con pochissimi polipi (anche solo 10-15), che potrebbero sfuggire a questo criterio;
• Mutazioni Germ-line del gene APC
• Storia familiare, che pone il sospetto
• Associazione di lesioni extraintestinali, anche non maligne che fanno parte del corteo sintomatologico-fenotipico: cisti epidermioidi, osteomi, tumori desmoidi.

Nella FAP gli adenomi si trovano in tutto il tratto gastroenterico, ma ci sono anche tumori cerebrali, medulloblastomi e glioblastomi, tumori rari come l'epatoblastoma o comuni come il colangiocarcinoma. In più si trovano lesioni non neoplastiche ma patognomoniche rappresentate da macchie o chiazze retiniche, visibili con esame del fondo oculare, e quando sono tante e bilaterali sono indicative.

Nella maggioranza dei casi (3/4) il carcinoma del colon retto è sporadico, cioè non c'è una trasmissione genetica con una storia familiare importante dietro, né c'è una malattia infiammatoria come la Retto Colite Ulcerosa o il morbo di Crohn. Nel 15-20% dei casi invece presenta una storia familiare importante, quindi l'anamnesi nel caso del carcinoma del colon retto è un atto dovuto. Solo il 5-6% dei pazienti fa parte del carcinoma del colon retto ereditario (5% HNPCC, e 1% FAP). Circa 1% del cancro del colon retto si sviluppa in pazienti affetti da IBD.

• Pregresso carcinoma del colon retto: nell'anamnesi di un paziente è importante indagare questo aspetto perché circa 1 ogni 8 di questi pazienti ha già avuto un carcinoma del colon.
• Malattie infiammatorie intestinali idiopatiche
• Adenoma: tumore benigno che però può rischiare di evolvere in un cancro del colon retto. Forse è il fattore di rischio più importante in quanto costituisce il precursore morfologico del cancro del colon retto; 7-8-9 volte su dieci non diagnosticato e non asportato.

IBD: Malattie infiammatorie intestinali idiopatiche

Le malattie infiammatorie non idiopatiche non hanno questo rapporto con il cancro, quindi da questo punto di vista è tutt'altra situazione. Le malattie infiammatorie intestinali si dividono in:

• Idiopatiche (IBD): Con IBD in senso stretto si fa riferimento a tre entità, anche se in pratica sono due:
  • Retto Colite Ulcerosa
  • Morbo di Crohn
  • Colite Indeterminata
• Non idiopatiche, potremo dire secondarie, legate a una qualche causa che possiamo rimuovere curando il paziente, e che non costituiscono in genere rischio di cancro.
  • Infettive: sono le più comuni: virus, batteri, funghi, protozoi etc.
  • Ischemiche: legate spesso all'aterosclerosi, dove abbiamo una riduzione di flusso più o meno acuta, ma qualche volta anche dovute a vasculiti, molto più rare.
  • Farmaci: NSAIDs, antibiotici, chemioterapici.
  • Altre: diverticolosi, prolasso, raggi, colite collagenasica, colite linfocitica.

Retto colite ulcerosa

Malattia infiammatoria cronica con episodi acuti.

• Incidenza Stati Uniti-Europa: 4-20 su 100.000 abitanti all'anno. È una Patologia quindi che ha una sua consistenza dal punto di vista dell’incidenza.
• Età: 20-25 anni, picco intermedio nei 40-45 anni, e poi nei 60-65 anni.
• M:F=1:1
• Maggiormente colpita la razza ebraica. Questo vedremo che vale anche per il Crohn

25% dei casi ha familiarità.

• Diarrea con muco e sangue.
• Flogosi diffusa generalmente mucosa;
• Etiologia sconosciuta
• Sede:
  • Solo il retto (proctite), 40% dei casi.
  • Tutto il colon (pancolite) 20% dei casi
  • Un tratto più o meno esteso del grosso intestino iniziando dal retto, 40%: per esempio retto, sigma e il colon discendente, e così via.

Non colpisce quasi mai l'ileo terminale, e questo è un aspetto da valutare nella diagnosi differenziale non sempre facile con il morbo di Crohn. Ci può tuttavia essere un coinvolgimento dell'ileo non legato alla localizzazione della malattia a questo livello, ma a una sorta di reflusso di materiale dal cieco all'ileo (backwash ileitis), ma questo è più un danno secondario.

Istologia: L'aspetto istologico, endoscopico, radiologico e clinico più importante è che è una malattia diffusa: non ci sono "salti", tutta la mucosa è arrossata, fragile al pinzamento. Questo è provato dal fatto che se vengono fatte più biopsie nello stesso tratto (tutte nel sigma, tutte nel retto e così via), avranno un pattern morfologico molto simile. Dal punto di vista istologico si nota una flogosi spesso cronica, con molte plasmacellule, con queste alterazioni dell'architettura epiteliale (sia dell'epitelio superficiale che di quello ghiandolare), con la presenza spesso di granulociti neutrofili che danno origine a quel quadro (che non è assolutamente diagnostico!) degli ascessi criptici e della criptite. Né l'endoscopista né l’anatomo-patologo che analizza il vetrino può fare da solo diagnosi, ci vuole una stretta collaborazione tra i due. Quindi è una flogosi cronica ma con aspetti acuti come gli ascessi criptici e la criptite che ricordano una storia naturale peculiare.

Malattia di Crohn

Enterite regionale, ileite terminale sono i sinonimi; sono termini vecchi che fanno capire come sia una malattia segmentale, che colpisce un segmento del tratto gastroenterico, spesso il tratto terminale dell'ileo.

• Incidenza Stati Uniti-Europa: 5-20 su 100.000 abitanti all'anno, sovrapponibili grossomodo a quella della colite ulcerosa, anche se si pensava fosse molto più rara
• Età: 20-30 anni, 60-70 anni. Anche qui due picchi di età non molto diversi quelle della colite ulcerosa.
• M:F=1:1
• Maggiormente colpita la razza ebraica.
• 10% dei casi ha familiarità.
• Dolore che talvolta fa apparire la sintomatologia simile a quella di un'appendicite, diarrea non sempre sanguinolenta, sintomi sistemici come febbre, dimagrimento.
• Etiologia sconosciuta

Sedi principali: ileo, colon. L'ileo è il target principale: ci sono malattie di Crohn che colpiscono soltanto il colon, e questo rende difficile la diagnosi differenziale con la retto colite ulcerosa. In realtà può colpire tutto il tratto gastroenterico, dal cavo orale fino all'ano. Esistono alcune gastriti o duodeniti da morbo di Crohn.

Istologia: Flogosi locale, che alterna le zone interessate dalla malattia a zone sane; è transmurale: talvolta colpisce fino agli stromi intestinali. Si trovano granulomi formati da cellule giganti che non sono diagnostici del morbo di Crohn ma che aiutano molto. Tipiche sono le fissurazioni, cioè tagli, ulcere a coltello (knife) sulla mucosa intestinale, importantissime per fare diagnosi, che possono esitare in stenosi quando sclerotizzano, o in fistole se si approfondano nella parete. Talvolta macroscopicamente si ha un aspetto acciottolato.

Diagnosi differenziale

Molte volte la diagnosi differenziale con la retto colite ulcerosa non è così facile come appare sui libri, dove le differenze sono marcate. Ci sono degli overlapping che non fanno fare diagnosi se non con una collaborazione stretta tra l'endoscopista e l’anatomo-patologo. Ci sono soggetti che hanno la mucosa dal punto di vista bioptico normale, ma hanno disturbi come l'intestino irritabile, e soggetti che hanno una mucosa patologica. Per questo bisogna sempre considerare sia l'aspetto bioptico che quello clinico-endoscopico.

Colite indeterminata

E' una diagnosi che non si fa quasi mai, perché rappresenta una di quelle situazioni in cui siamo sicuri che si tratti di una malattia idiopatica infiammatoria, ma c'è un tale overlapping endoscopico, clinico e bioptico fra retto colite ulcerosa e morbo di Crohn che non si riesce fare diagnosi.

Rapporto IBD-Cancro

Abbiamo visto che soltanto l'1% del cancro del colon retto si instaura in pazienti con IBD, con nessuna sostanziale differenza fra retto colite ulcerosa e morbo di Crohn. In realtà l’incidenza del carcinoma del colon è funzione di due parametri:

• La durata della malattia: più la malattia dura, più aumenta il rischio di cancro.
  • Incidenza del carcinoma:
    • 2% dopo dieci anni
    • 8% dopo venti anni
    • 18% dopo trenta anni
• L'estensione della malattia: il massimo della sfortuna è avere una pancolite che dura da molti anni: i processi degenerativi, attraverso fenomeni genetici, possono dare origine alla lunga ad un clone neoplastico.

Si capisce come i non responders, avendo la malattia da tanto tempo e diffusa, abbiano un forte rischio di sviluppare un cancro del colon.

Spettro morfologico del cancro del colon retto

Non è molto diverso da quello del cancro gastrico; qui non c'è la distinzione tra intestinale e diffuso perché ovviamente è intestinale per definizione, ma è sempre un adenocarcinoma; qui abbiamo alcuni esempi: viene fatta un po' più di attenzione per quanto riguarda il grado di differenziazione. Sono una serie di entità abbastanza poco frequenti, ad eccezione forse del carcinoma midollare, che ritroveremo nella mammella per esempio. In realtà sono due tumori completamente diversi, ma sono accomunati dal fatto che hanno un grandissimo infiltrato linfocitario all'interno del tumore, per cui assumono al contatto con la pinza una consistenza molliccia. Si trova un po' di più nei pazienti affetti da HNPCC.

Stadiazione

Cuthbert Esquire Dukes (1890-1977) nel 1932 pubblicò nel "Journal of Pathology" il suo schema per una classificazione del carcinoma del retto mettendo in luce il rapporto tra il livello di infiltrazione della parete dell'organo con la prognosi. Questo è un concetto che si è affermato per tutti tumori, anche se variano alcuni parametri, se non si tratta dell'infiltrazione si tratta delle dimensioni, ma praticamente è la stessa cosa. È una classificazione che viene ancor usata oggi dopo settant'anni.

La parete intestinale non è molto diversa da quella gastrica: mucosa, sottomucosa, parete muscolare, grasso periintestinale, ed eventualmente sierosa nella parte del colon retto ricoperta da sierosa (gli ultimi tratti del retto sono speritonealizzati).

• Stadio A: Carcinoma del colon retto che non è andato oltre la muscolare propria (N0 perché i linfonodi sono negativi in questa fase).
• Stadio B: Il tumore ha superato la tonaca muscolare e ha preso il grasso periintestinale ed eventualmente la sierosa dove presente. (Anche qui N0)
• Stadio C: Indipendentemente dal livello di infiltrazione della parete, anche se generalmente questa segue l'iter muscolo-stromi-linfonodi, significa presenza di metastasi linfonodali.
• Stadio D: È stato aggiunto nel 1967 dal chirurgo Turnbull, significa presenza di metastasi a distanza. La prima sede è il fegato, poi il polmone e l'encefalo.

C'è una profonda differenza di sopravvivenza passando da uno stadio all'altro. Si parla di sopravvivenza a 5 anni. ...