Anatomia Patologica - Patologia dell'apparato digerente

Neoplasie del Colon Retto

Sono patologie frequenti nella realtà clinica.

Classificazione WHO del 2000

Primitivi

1)E 2)N

PITELIALI ON EPITELIALI

•Benigni: •

Adenoma Leiomioma,

•Maligni: •Schwannoma

Adenocarcinoma, tumori endocrini o più •Linfomi

amichevolmente Carcinoidi (li vedremo nel NH a cellule B

polmone e in altri distretti) Marginale

o Mantellare

o Diffuso a Grandi Cellule

o Burkitt

o Burkitt-Like

o

•Linfomi NH a cellule T

•GIST

Secondari

Sia nello stomaco che nel colon retto è prevista anche la possibilità delle neoplasie secondarie metastatiche ma

sono un evento veramente eccezionale, mentre nel fegato sono la neoplasia maligna più frequente.

Questo schema non è molto dissimile da quello delle neoplasie dello stomaco, a parte poche aggiunte: la

presenza di Linfomi Burkitt e Burkitt-like sono più tipici del colon retto e del tenue piuttosto che dello stomaco.

Poi per esempio l'adenoma nello stomaco è una rarità, mentre nel colon retto è una delle neoplasie più frequenti

in assoluto.

Tumori maligni epiteliali

E' la lesione più frequente insieme agli adenomi nel tratto gastroenterico. L'incidenza è di 60/100.000 abitanti,

e la mortalità è importante, 28/100.000 abitanti (quindi la sopravvivenza è del 50%!). C'è una leggera prevalenza

nel sesso maschile, ma non è eclatante: M:F=1,3:1.

Faccio notare come dal punto di vista di codificazione

nazionale e internazionale vengano separate le neoplasie del

colon da quelle del retto,sono infatti approcci chirurgici diversi.

Si vede come c'è questo trend dal 96-97 di continuo aumento o

comunque di stabilità in questi ultimi anni per l'incidenza sia nei

maschi nelle femmine, sia nel colon che nel retto, mentre la

mortalità è quasi una linea piatta, si è modificata poco nei dieci

anni presi in considerazione. Non abbiamo inciso molto sulla

sopravvivenza di questi pazienti, è questa l'accusa che ci

dobbiamo fare. Per il tumore della mammella invece la mortalità

sta calando, perché siamo in grado maggiormente di fare

diagnosi precoce. Conoscere i fattori di rischio per il cancro del

colon è quindi importante per attuare questa strategia di

diagnosi precoce.

Fattori di rischio:

1) Età: è un fattore di rischio molto importante negli screening

oncologici.

•raro entro i 50 anni di età (incidenza di 4 tumori ogni 100.000

abitanti).

•100/100.000 abitanti della fascia di età che va dai 50 ai

settant'anni.

•300/100.000 abitanti oltre settant'anni.

Quindi è un tumore età correlato, cioè aumenta in modo progressivo con

l'aumentare dell'età del soggetto. Con l'aumento della vita media è aumentata

anche l'incidenza.

2) Area geografica e dieta: vanno un po' di pari passo, con un trend Nord-Sud:

generalmente il nord del mondo, e il nord di ogni nazione è più colpito rispetto al

sud.

I picchi sono nel Nord Europa, in particolare in Scozia, ma anche negli Stati Uniti,

nell'Europa dell' ovest, Italia e così via, fino ad avere i valori più bassi nei paesi

meno sviluppati come l'Africa. Oltre che con l'aspettativa di vita diversa, questo fatto

si mette in correlazione con le abitudini alimentari (poche fibre, molti grassi animali).

3) Familiarità ed ereditarietà: per quanto riguarda la familiarità, maggiore è il

numero e più stretto è il grado dei parenti affetti da carcinoma del colon-retto in una

famiglia, maggiore è il rischio.

Rischio

1 parente affetto 1,2 volte il normale

1,8 volte il normale

1 parente di 1° grado

2 parenti di 1°grado 4 volte il normale

In molte famiglie almeno uno ha avuto un carcinoma del colon retto. Se il parente è di primo grado il rischio

quasi raddoppia rispetto a un parente alla lontana. Se ci sono due parenti di primo grado colpiti, allora il

problema diventa serio: vale la pena di pensare a uno screening, a uno studio specifico dei componenti di

questa famiglia perché hanno un rischio quattro volte maggiore di chi non ha questo problema.

Ci sono inoltre malattie ereditarie, geneticamente trasmesse, e due malattie costituiscono il prototipo del cancro

del colon retto ereditario: la più nota Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) (vedi immagine a fianco), legata a

mutazioni del gene APC, e poi la Hereditary Non Polyposis Colon Rectal Cancer (HNPCC), dovuta a

mutazioni di geni per la riparazione del DNA. Sono entrambe autosomiche dominanti, anche se legate a

mutazioni di geni diversi. In comune hanno un'altra cosa: questi soggetti, appartenenti a questi particolari

genotipi, sono sì disposti ad avere un'altissima incidenza del carcinoma del colon retto, ma hanno anche

associate altre patologie, maligne e non, riguardanti distretti extraintestinali. Sono quindi pazienti complessi, da

seguire con un'ottica più allargata, non limitata alla visione specialistica,cioè al singolo apparato. Nel HNPCC

quasi un paziente su due con il cancro del colon retto dovuto a questa sindrome sviluppa adenocarcinoma

dell'endometrio, oltre a carcinomi gastrici. Nella FAP abbiamo alta incidenza del carcinoma gastrico, tumori

cerebrali maligni, ma anche tumori strani che sono quasi sarcomi anche se vengono chiamati tumori “desmoidi”.

Un'altra caratteristica comune è che in questi soggetti il carcinoma del colon retto insorge prima di cinquant'anni,

con un picco intorno in genere ai quarant'anni o poco meno nella FAP, e intorno ai 50 anni o poco meno nella

HNPCC. Una differenza fra le due è che il carcinoma del colon-retto nella FAP colpisce nei due terzi dei casi

dopo la flessura splenica o sinistra, cioè è distale, mentre nel 30% dei casi è a monte di questa zona.

Esattamente il contrario accade nell'altra sindrome, dove nel 70% dei casi invece si trova a monte della flessura

splenica o sinistra.

FAP HNPCC

(Familiar adenomatous polyposis) (Hereditary non polyposis colorectal cancer)

Autosomica Dominante Autosomica Dominante

<40a; 70% distale <50a; 70% prossimale

Ca.gastrico, desmoide, Ca. endometrio e gastrico

t.Cerebrali,Epatoblastoma, Colangiocarcinoma

Criteri per la diagnosi di poliposi familiare:

Presenza di tantissimi adenomi (più di 100) nel Colon Retto , vecchio criterio di Bassey.

 Oggi si sa che ci sono poliposi attenuate, con pochissimi polipi ( anche solo 10-15), che

potrebbero sfuggire a questo criterio;

Mutazioni Germ-line del gene APC

 Storia familiare , che pone il sospetto

 Associazione di lesioni Extraintestinali ,anche non maligne che fanno parte del corteo

 sintomatologico-fenotipico:cisti epidermioidi, osteomi, tumori desmoidi.

Nella FAP gli adenomi si trovano in tutto il tratto gastroenterico, ma ci sono anche tumori cerebrali ,

medulloblastomi e glioblastomi, tumori rari come l’epatoblastoma o comuni come il colangiocarcinoma.In più si

trovano lesioni non neoplastiche ma patognomoniche rappresentate da macchie o chiazze retiniche, visibili con

esame del fondo oculare, e quando sono tante e bilaterali sono indicative.

Nella maggioranza dei casi (3/4) il carcinoma del colon retto è sporadico, cioè non c'è una trasmissione

genetica con una storia familiare importante dietro, nè c'è una malattia infiammatoria come la Retto Colite

Ulcerosa o il morbo di Crohn. Nel 15-20% dei casi invece presenta una storia familiare importante, quindi

l'anamnesi nel caso del carcinoma del colon retto è un atto dovuto. Solo il 5-6% dei pazienti fa parte del

carcinoma del colon retto ereditario.(5% HNPCC, e 1% FAP). Circa 1% del cancro del colon retto si sviluppa in

pazienti affetti da IBD.

4) Pregresso carcinoma del colon retto: nell'anamnesi di un paziente è importante indagare questo aspetto

perché circa 1 ogni 8 di questi pazienti ha già avuto un carcinoma del colon.

5) Malattie infiammatorie intestinali idiopatiche

6) Adenoma: tumore benigno che però può rischiare di evolvere in un cancro del colon retto. Forse è il fattore di

rischio più importante in quanto costituisce il precursore morfologico del cancro del colon retto; 7-8-9 volte su

dieci non diagnosticato e non asportato.

IBD: Malattie infiammatorie intestinali idiopatiche

Le malattie infiammatorie non idiopatiche non hanno questo rapporto con il cancro, quindi da questo punto di

vista è tutt'altra situazione. Le malattie infiammatorie intestinali si dividono in

a) Idiopatiche (IBD):

Con IBD in senso stretto si fa riferimento a tre entità, anche se in pratica sono due:

•Retto Colite Ulcerosa

•Morbo di Crohn

•Colite Indeterminata

b) Non idiopatiche, potremo dire secondarie, legate a una qualche causa che possiamo rimuovere curando il

paziente, e che non costituiscono in genere rischio di cancro.

•Infettive: sono le più comuni: virus, batteri, funghi, protozoi etc.

•Ischemiche: legate spesso all'aterosclerosi, dove abbiamo una riduzione di flusso più o meno acuta, ma

qualche volta anche dovute a vasculiti, molto più rare.

•Farmaci: NSAIDs, antibiotici, chemioterapici.

•Altre: diverticolosi, prolasso, raggi, colite collagenasica, colite linfocitica.

Retto colite ulcerosa

Malattia infiammatoria cronica con episodi acuti.

•Incidenza Stati Uniti-Europa: 4-20 su 100.000 abitanti all'anno. È

una Patologia quindi che ha una sua consistenza dal punto

di vista dell’ incidenza.

•Età: 20-25 anni, picco intermedio nei 40-45 anni, e poi nei 60-65

anni.

•M:F=1:1

•Maggiormente colpita la razza ebraica. Questo vedremo che vale

anche per il Crohn

25% dei casi ha familiarità.

•Diarrea con muco e sangue.

•Flogosi diffusa generalmente mucosa;

•Etiologia sconosciuta

Sede: -Solo il retto (proctite), 40% dei casi.

-Tutto il colon (pancolite) 20% dei casi

-Un tratto più o meno esteso del grosso intestino iniziando dal retto, 40%: per esempio retto, sigma e il

colon discendente, e così via.

Non colpisce quasi mai l'ileo terminale, e questo è un aspetto da valutare nella diagnosi differenziale non

sempre facile con il morbo di Crohn. Ci può tuttavia essere un coinvolgimento dell'ileo non legato alla

localizzazione della malattia a questo livello, ma a una sorta di reflusso di materiale dal cieco all'ileo (backwash

ileitis), ma questo è più un danno secondario.

Istologia: L'aspetto istologico, endoscopico, radiologico e clinico più importante è che è una malattia diffusa:

non ci sono "salti", tutta la mucosa è arrossata, fragile al pinzamento. Questo è provato dal fatto che se vengono

fatte più biopsie nello stesso tratto (tutte nel sigma, tutte nel retto e così via), avranno un pattern morfologico

molto simile.Dal punto di vista istologico si nota una flogosi spesso cronica, con molte plasmacellule, con queste

alterazioni dell'architettura epiteliale (sia dell'epitelio superficiale che di quello ghiandolare), con la presenza

spesso di granulociti neutrofili che danno origine a quel quadro (che non è assolutamente diagnostico!) degli

ascessi criptici e della criptite. Nè l'endoscopista nè l’anatomo-patologo che analizza il vetrino può fare da solo

diagnosi, ci vuole una stretta collaborazione tra i due.

Quindi è una flogosi cronica ma con aspetti acuti come gli ascessi criptici e la criptite che ricordano una storia

naturale peculiare.

Malattia di Crohn

Enterite regionale, ileite terminale sono i sinonimi; sono termini vecchi che fanno capire come sia una malattia

segmentale, che colpisce un segmento del tratto gastroenterico,

spesso il tratto terminale dell'ileo.

•Incidenza Stati Uniti-Europa: 5-20 su 100.000 abitanti all'anno,

sovrapponibili grossomodo a quella della colite ulcerosa,

anche se si pensava fosse molto più rara

•Età: 20-30 anni, 60-70 anni. Anche qui due picchi di età non molto

diversi quelle della colite ulcerosa.

•M:F=1:1

•Maggiormente colpita la razza ebraica.

•10% dei casi ha familiarità.

•Dolore che talvolta fa apparire la sintomatologia simile a quella di

un'appendicite, diarrea non sempre sanguinolenta, sintomi

sistemici come febbre, dimagrimento.

•Etiologia sconosciuta

Sedi principali: ileo, colon. L'ileo è il target principale: ci sono

malattie di Crohn che colpiscono soltanto ll colon, e questo rende difficile la

diagnosi differenziale con la retto colite ulcerosa. In realtà può colpire tutto il

tratto gastroenterico, dal cavo orale fino all'ano. Esistono alcune gastriti o

duodeniti da morbo di Crohn

Istologia: Flogosi locale, che alterna le zone interessate dalla malattia a

zone sane; è transmurale: talvolta colpisce fino agli stromi intestinali. Si

trovano granulomi formati da cellule giganti che non sono diagnostici del

morbo di Crohn ma che aiutano molto.

Tipiche sono le fissurazioni,cioè tagli, ulcere a coltello (knife) sulla mucosa

intestinale, importantissime per fare diagnosi, che possono esitare in stenosi

quando sclerotizzano, o in fistole se si approfondano nella parete. Talvolta macroscopicamente si ha un aspetto

acciottolato.

Diagnosi differenziale

Molte volte la diagnosi differenziale con la retto colite ulcerosa non è così facile come appare sui libri, dove le

differenze sono marcate. Ci sono degli overlapping che non fanno fare diagnosi se non con una collaborazione

stretta tra l'endoscopista e l’ anatomo-patologo. Ci sono soggetti che hanno la mucosa dal punto di vista bioptico

normale, ma hanno disturbi come l'intestino irritabile, e soggetti che hanno una mucosa patologica. Per questo

bisogna sempre considerare sia l'aspetto bioptico che quello clinico-endoscopico.

Colite indeterminata Classificazione WHO del Cancro del Colon-Retto

E' una diagnosi che non si fa quasi mai, perché

rappresenta una di quelle situazioni in cui siamo sicuri · Adenocarcinoma G1,G2, G3.

•

che si tratti di una malattia idiopatica infiammatoria, Adenocarcinoma mucinoso (colloide

•

ma c'è un tale overlapping endoscopico, clinico e maggiore del 50%)

bioptico fra retto colite ulcerosa e morbo di Crohn che

non si riesce fare diagnosi. Carcinoma a cellule castonate (cellule

•

castonate maggiore del 50%)

Rapporto IBD-Cancro Carcinoma adenosquamoso

•

Abbiamo visto che soltanto l'1% del cancro del colon

retto si instaura impazienti con IBD, con nessuna Carcinoma a cellule squamose

•

sostanziale differenza fra retto colite ulcerosa e morbo Carcinoma midollare

di Crohn. In realtà l’incidenza del carcinoma del colon è

•

funzione di due parametri: Carcinoma indifferenziato

•

1) la durata della malattia: più la malattia dura, più

aumenta il rischio di cancro. Incidenza del carcinoma: Carcinoma a piccole cellule

•

•2% dopo dieci anni

•8% dopo venti anni

•18% dopo trenta anni

2) l'estensione della malattia: il massimo della sfortuna è avere una pancolite che dura da molti anni: i processi

degenerativi, attraverso fenomeni genetici, possono dare origine alla lunga ad un clone neoplastico.

Si capisce come i non responders, avendo la malattia da tanto tempo e diffusa, abbiano un forte rischio di

sviluppare un cancro del colon.

Spettro morfologico del Cancro del Colon Retto

Non è molto diverso da quello del cancro gastrico; qui non c'è la distinzione tra intestinale e diffuso perché

ovviamente è intestinale per definizione, ma è sempre un adenocarcinoma; qui abbiamo alcuni esempi: viene

fatta un po' più di attenzione per quanto riguarda il grado di differenziazione.

Sono una serie di entità abbastanza poco frequenti, ad eccezione forse del carcinoma midollare, che

ritroveremo nella mammella per esempio. In realtà sono due tumori completamente diversi, ma sono accomunati

dal fatto che hanno un grandissimo infiltrato linfocitario all'interno del tumore, per cui assumono al contatto con

la pinza una consistenza molliccia. Si trova un po' di più nei pazienti affetti da HNPCC.

Stadiazione

Cuthbert Esquire Dukes (1890-1977) nel 1932 pubblicò nel "Journal of Pathology" il suo schema per una

classificazione del carcinoma del retto mettendo in luce il rapporto tra il livello di infiltrazione della parete

dell'organo con la prognosi. Questo è un concetto che si è affermato per tutti tumori, anche se variano alcuni

parametri,se non si tratta dell'infiltrazione si tratta delle dimensioni, ma praticamente è la stessa cosa. È una

classificazione che viene ancor usata oggi dopo settant'anni.

La parete intestinale non è molto diversa da quella gastrica: mucosa, sottomucosa, parete muscolare, grasso

periintestinale, ed eventualmente sierosa nella parte del colon retto ricoperta da sierosa (gli ultimi tratti del retto

sono speritonealizzati).

S A: Carcinoma del colon retto che non è andato oltre la muscolare propria (N0 perché i linfonodi sono

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negativi in questa fase).

S B: Il tumore ha superato la tonaca muscolare e ha preso il grasso periintestinale ed eventualmente la

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sierosa dove presente. (Anche qui N0)

S C: Indipendentemente dal livello di infiltrazione della parete, anche se generalmente questa segue l'iter

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muscolo-stromi-linfonodi, significa presenza di metastasi linfonodali.

S D: È stato aggiunto nel 1967 dal chirurgo Turnbull, significa presenza di metastasi a distanza. La prima

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sede è il fegato, poi il polmone e l'encefalo.

C'è una profonda differenza di sopravvivenza passando da uno stadio all'altro. Si parla di sopravvivenza a<