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Quindi è un tumore età correlato, cioè aumenta in modo progressivo con

l'aumentare dell'età del soggetto. Con l'aumento della vita media è aumentata

anche l'incidenza.

2) Area geografica e dieta: vanno un po' di pari passo, con un trend Nord-Sud:

generalmente il nord del mondo, e il nord di ogni nazione è più colpito rispetto al

sud.

I picchi sono nel Nord Europa, in particolare in Scozia, ma anche negli Stati Uniti,

nell'Europa dell' ovest, Italia e così via, fino ad avere i valori più bassi nei paesi

meno sviluppati come l'Africa. Oltre che con l'aspettativa di vita diversa, questo fatto

si mette in correlazione con le abitudini alimentari (poche fibre, molti grassi animali).

3) Familiarità ed ereditarietà: per quanto riguarda la familiarità, maggiore è il

numero e più stretto è il grado dei parenti affetti da carcinoma del colon-retto in una

famiglia, maggiore è il rischio.

Rischio

1 parente affetto 1,2 volte il normale

1,8 volte il normale

1 parente di 1° grado

2 parenti di 1°grado 4 volte il normale

In molte famiglie almeno uno ha avuto un carcinoma del colon retto. Se il parente è di primo grado il rischio

quasi raddoppia rispetto a un parente alla lontana. Se ci sono due parenti di primo grado colpiti, allora il

problema diventa serio: vale la pena di pensare a uno screening, a uno studio specifico dei componenti di

questa famiglia perché hanno un rischio quattro volte maggiore di chi non ha questo problema.

Ci sono inoltre malattie ereditarie, geneticamente trasmesse, e due malattie costituiscono il prototipo del cancro

del colon retto ereditario: la più nota Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) (vedi immagine a fianco), legata a

mutazioni del gene APC, e poi la Hereditary Non Polyposis Colon Rectal Cancer (HNPCC), dovuta a

mutazioni di geni per la riparazione del DNA. Sono entrambe autosomiche dominanti, anche se legate a

mutazioni di geni diversi. In comune hanno un'altra cosa: questi soggetti, appartenenti a questi particolari

genotipi, sono sì disposti ad avere un'altissima incidenza del carcinoma del colon retto, ma hanno anche

associate altre patologie, maligne e non, riguardanti distretti extraintestinali. Sono quindi pazienti complessi, da

seguire con un'ottica più allargata, non limitata alla visione specialistica,cioè al singolo apparato. Nel HNPCC

quasi un paziente su due con il cancro del colon retto dovuto a questa sindrome sviluppa adenocarcinoma

dell'endometrio, oltre a carcinomi gastrici. Nella FAP abbiamo alta incidenza del carcinoma gastrico, tumori

cerebrali maligni, ma anche tumori strani che sono quasi sarcomi anche se vengono chiamati tumori “desmoidi”.

Un'altra caratteristica comune è che in questi soggetti il carcinoma del colon retto insorge prima di cinquant'anni,

con un picco intorno in genere ai quarant'anni o poco meno nella FAP, e intorno ai 50 anni o poco meno nella

HNPCC. Una differenza fra le due è che il carcinoma del colon-retto nella FAP colpisce nei due terzi dei casi

dopo la flessura splenica o sinistra, cioè è distale, mentre nel 30% dei casi è a monte di questa zona.

Esattamente il contrario accade nell'altra sindrome, dove nel 70% dei casi invece si trova a monte della flessura

splenica o sinistra.

FAP HNPCC

(Familiar adenomatous polyposis) (Hereditary non polyposis colorectal cancer)

Autosomica Dominante Autosomica Dominante

<40a; 70% distale <50a; 70% prossimale

Ca.gastrico, desmoide, Ca. endometrio e gastrico

t.Cerebrali,Epatoblastoma, Colangiocarcinoma

Criteri per la diagnosi di poliposi familiare:

Presenza di tantissimi adenomi (più di 100) nel Colon Retto , vecchio criterio di Bassey.

 Oggi si sa che ci sono poliposi attenuate, con pochissimi polipi ( anche solo 10-15), che

potrebbero sfuggire a questo criterio;

Mutazioni Germ-line del gene APC

 Storia familiare , che pone il sospetto

 Associazione di lesioni Extraintestinali ,anche non maligne che fanno parte del corteo

 sintomatologico-fenotipico:cisti epidermioidi, osteomi, tumori desmoidi.

Nella FAP gli adenomi si trovano in tutto il tratto gastroenterico, ma ci sono anche tumori cerebrali ,

medulloblastomi e glioblastomi, tumori rari come l’epatoblastoma o comuni come il colangiocarcinoma.In più si

trovano lesioni non neoplastiche ma patognomoniche rappresentate da macchie o chiazze retiniche, visibili con

esame del fondo oculare, e quando sono tante e bilaterali sono indicative.

Nella maggioranza dei casi (3/4) il carcinoma del colon retto è sporadico, cioè non c'è una trasmissione

genetica con una storia familiare importante dietro, nè c'è una malattia infiammatoria come la Retto Colite

Ulcerosa o il morbo di Crohn. Nel 15-20% dei casi invece presenta una storia familiare importante, quindi

l'anamnesi nel caso del carcinoma del colon retto è un atto dovuto. Solo il 5-6% dei pazienti fa parte del

carcinoma del colon retto ereditario.(5% HNPCC, e 1% FAP). Circa 1% del cancro del colon retto si sviluppa in

pazienti affetti da IBD.

4) Pregresso carcinoma del colon retto: nell'anamnesi di un paziente è importante indagare questo aspetto

perché circa 1 ogni 8 di questi pazienti ha già avuto un carcinoma del colon.

5) Malattie infiammatorie intestinali idiopatiche

6) Adenoma: tumore benigno che però può rischiare di evolvere in un cancro del colon retto. Forse è il fattore di

rischio più importante in quanto costituisce il precursore morfologico del cancro del colon retto; 7-8-9 volte su

dieci non diagnosticato e non asportato.

IBD: Malattie infiammatorie intestinali idiopatiche

Le malattie infiammatorie non idiopatiche non hanno questo rapporto con il cancro, quindi da questo punto di

vista è tutt'altra situazione. Le malattie infiammatorie intestinali si dividono in

a) Idiopatiche (IBD):

Con IBD in senso stretto si fa riferimento a tre entità, anche se in pratica sono due:

•Retto Colite Ulcerosa

•Morbo di Crohn

•Colite Indeterminata

b) Non idiopatiche, potremo dire secondarie, legate a una qualche causa che possiamo rimuovere curando il

paziente, e che non costituiscono in genere rischio di cancro.

•Infettive: sono le più comuni: virus, batteri, funghi, protozoi etc.

•Ischemiche: legate spesso all'aterosclerosi, dove abbiamo una riduzione di flusso più o meno acuta, ma

qualche volta anche dovute a vasculiti, molto più rare.

•Farmaci: NSAIDs, antibiotici, chemioterapici.

•Altre: diverticolosi, prolasso, raggi, colite collagenasica, colite linfocitica.

Retto colite ulcerosa

Malattia infiammatoria cronica con episodi acuti.

•Incidenza Stati Uniti-Europa: 4-20 su 100.000 abitanti all'anno. È

una Patologia quindi che ha una sua consistenza dal punto

di vista dell’ incidenza.

•Età: 20-25 anni, picco intermedio nei 40-45 anni, e poi nei 60-65

anni.

•M:F=1:1

•Maggiormente colpita la razza ebraica. Questo vedremo che vale

anche per il Crohn

25% dei casi ha familiarità.

•Diarrea con muco e sangue.

•Flogosi diffusa generalmente mucosa;

•Etiologia sconosciuta

Sede: -Solo il retto (proctite), 40% dei casi.

-Tutto il colon (pancolite) 20% dei casi

-Un tratto più o meno esteso del grosso intestino iniziando dal retto, 40%: per esempio retto, sigma e il

colon discendente, e così via.

Non colpisce quasi mai l'ileo terminale, e questo è un aspetto da valutare nella diagnosi differenziale non

sempre facile con il morbo di Crohn. Ci può tuttavia essere un coinvolgimento dell'ileo non legato alla

localizzazione della malattia a questo livello, ma a una sorta di reflusso di materiale dal cieco all'ileo (backwash

ileitis), ma questo è più un danno secondario.

Istologia: L'aspetto istologico, endoscopico, radiologico e clinico più importante è che è una malattia diffusa:

non ci sono "salti", tutta la mucosa è arrossata, fragile al pinzamento. Questo è provato dal fatto che se vengono

fatte più biopsie nello stesso tratto (tutte nel sigma, tutte nel retto e così via), avranno un pattern morfologico

molto simile.Dal punto di vista istologico si nota una flogosi spesso cronica, con molte plasmacellule, con queste

alterazioni dell'architettura epiteliale (sia dell'epitelio superficiale che di quello ghiandolare), con la presenza

spesso di granulociti neutrofili che danno origine a quel quadro (che non è assolutamente diagnostico!) degli

ascessi criptici e della criptite. Nè l'endoscopista nè l’anatomo-patologo che analizza il vetrino può fare da solo

diagnosi, ci vuole una stretta collaborazione tra i due.

Quindi è una flogosi cronica ma con aspetti acuti come gli ascessi criptici e la criptite che ricordano una storia

naturale peculiare.

Malattia di Crohn

Enterite regionale, ileite terminale sono i sinonimi; sono termini vecchi che fanno capire come sia una malattia

segmentale, che colpisce un segmento del tratto gastroenterico,

spesso il tratto terminale dell'ileo.

•Incidenza Stati Uniti-Europa: 5-20 su 100.000 abitanti all'anno,

sovrapponibili grossomodo a quella della colite ulcerosa,

anche se si pensava fosse molto più rara

•Età: 20-30 anni, 60-70 anni. Anche qui due picchi di età non molto

diversi quelle della colite ulcerosa.

•M:F=1:1

•Maggiormente colpita la razza ebraica.

•10% dei casi ha familiarità.

•Dolore che talvolta fa apparire la sintomatologia simile a quella di

un'appendicite, diarrea non sempre sanguinolenta, sintomi

sistemici come febbre, dimagrimento.

•Etiologia sconosciuta

Sedi principali: ileo, colon. L'ileo è il target principale: ci sono

malattie di Crohn che colpiscono soltanto ll colon, e questo rende difficile la

diagnosi differenziale con la retto colite ulcerosa. In realtà può colpire tutto il

tratto gastroenterico, dal cavo orale fino all'ano. Esistono alcune gastriti o

duodeniti da morbo di Crohn

Istologia: Flogosi locale, che alterna le zone interessate dalla malattia a

zone sane; è transmurale: talvolta colpisce fino agli stromi intestinali. Si

trovano granulomi formati da cellule giganti che non sono diagnostici del

morbo di Crohn ma che aiutano molto.

Tipiche sono le fissurazioni,cioè tagli, ulcere a coltello (knife) sulla mucosa

intestinale, importantissime per fare diagnosi, che possono esitare in stenosi

quando sclerotizzano, o in fistole se si approfondano nella parete. Talvolta macroscopicamente si ha un aspetto

acciottolato.

Diagnosi differenziale

Molte volte la diagnosi differenziale con la retto colite ulcerosa non è così facile come appare sui libri, dove le

differenze sono marcate. Ci sono degli overlapping che non fanno fare diagnosi se non con una collaborazione

stretta tra l'endoscopista e l’ anatomo-patologo. Ci sono soggetti che hanno la mucosa dal punto di vista bioptico

normale, ma hanno disturbi come l'intestino irritabile, e soggetti che hanno una mucosa patologica. Per questo

bisogna sempre considerare sia l'aspetto bioptico che quello clinico-endoscopico.

Colite indeterminata Classificazione WHO del Cancro del Colon-Retto

E' una diagnosi che non si fa quasi mai, perché

rappresenta una di quelle situazioni in cui siamo sicuri · Adenocarcinoma G1,G2, G3.

che si tratti di una malattia idiopatica infiammatoria, Adenocarcinoma mucinoso (colloide

ma c'è un tale overlapping endoscopico, clinico e maggiore del 50%)

bioptico fra retto colite ulcerosa e morbo di Crohn che

non si riesce fare diagnosi. Carcinoma a cellule castonate (cellule

castonate maggiore del 50%)

Rapporto IBD-Cancro Carcinoma adenosquamoso

Abbiamo visto che soltanto l'1% del cancro del colon

retto si instaura impazienti con IBD, con nessuna Carcinoma a cellule squamose

sostanziale differenza fra retto colite ulcerosa e morbo Carcinoma midollare

di Crohn. In realtà l’incidenza del carcinoma del colon è

funzione di due parametri: Carcinoma indifferenziato

1) la durata della malattia: più la malattia dura, più

aumenta il rischio di cancro. Incidenza del carcinoma: Carcinoma a piccole cellule

•2% dopo dieci anni

•8% dopo venti anni

•18% dopo trenta anni

2) l'estensione della malattia: il massimo della sfortuna è avere una pancolite che dura da molti anni: i processi

degenerativi, attraverso fenomeni genetici, possono dare origine alla lunga ad un clone neoplastico.

Si capisce come i non responders, avendo la malattia da tanto tempo e diffusa, abbiano un forte rischio di

sviluppare un cancro del colon.

Spettro morfologico del Cancro del Colon Retto

Non è molto diverso da quello del cancro gastrico; qui non c'è la distinzione tra intestinale e diffuso perché

ovviamente è intestinale per definizione, ma è sempre un adenocarcinoma; qui abbiamo alcuni esempi: viene

fatta un po' più di attenzione per quanto riguarda il grado di differenziazione.

Sono una serie di entità abbastanza poco frequenti, ad eccezione forse del carcinoma midollare, che

ritroveremo nella mammella per esempio. In realtà sono due tumori completamente diversi, ma sono accomunati

dal fatto che hanno un grandissimo infiltrato linfocitario all'interno del tumore, per cui assumono al contatto con

la pinza una consistenza molliccia. Si trova un po' di più nei pazienti affetti da HNPCC.

Stadiazione

Cuthbert Esquire Dukes (1890-1977) nel 1932 pubblicò nel "Journal of Pathology" il suo schema per una

classificazione del carcinoma del retto mettendo in luce il rapporto tra il livello di infiltrazione della parete

dell'organo con la prognosi. Questo è un concetto che si è affermato per tutti tumori, anche se variano alcuni

parametri,se non si tratta dell'infiltrazione si tratta delle dimensioni, ma praticamente è la stessa cosa. È una

classificazione che viene ancor usata oggi dopo settant'anni.

La parete intestinale non è molto diversa da quella gastrica: mucosa, sottomucosa, parete muscolare, grasso

periintestinale, ed eventualmente sierosa nella parte del colon retto ricoperta da sierosa (gli ultimi tratti del retto

sono speritonealizzati).

S A: Carcinoma del colon retto che non è andato oltre la muscolare propria (N0 perché i linfonodi sono

TADIO

negativi in questa fase).

S B: Il tumore ha superato la tonaca muscolare e ha preso il grasso periintestinale ed eventualmente la

TADIO

sierosa dove presente. (Anche qui N0)

S C: Indipendentemente dal livello di infiltrazione della parete, anche se generalmente questa segue l'iter

TADIO

muscolo-stromi-linfonodi, significa presenza di metastasi linfonodali.

S D: È stato aggiunto nel 1967 dal chirurgo Turnbull, significa presenza di metastasi a distanza. La prima

TADIO

sede è il fegato, poi il polmone e l'encefalo.

C'è una profonda differenza di sopravvivenza passando da uno stadio all'altro. Si parla di sopravvivenza a

cinque anni dall'intervento chirurgico, perché la terapia del cancro del colon retto è chirurgica.

•Stadio A: 80-100% di sopravvivenza, prognosi eccellente.

•Stadio B: 60-85% prognosi discreta,

•Stadio C: 20-40%.

•Stadio D: 0-20%. Anni fa la sopravvivenza era 0%. Oggi si intende essere più ottimisti perché sono

presenti strategie terapeutiche risolutive sulle metastasi epatiche del carcinoma del colon retto.

Distribuzione statistica degli stadi:

Purtroppo lo stadio a prognosi eccellente è quello meno frequente.

•Stadio A: 15-20%

•Stadio B: 0-50 %

•Stadio C: 30-40%

•Stadio D: 0-25%

Non considerando gli stadi D, che sono situazioni a parte, la percentuale di stadi A negli anni sono aumentati

pochissimo: dal 16 -17% degli anni '80 sono passati al 20% non di più. È un po' diminuita la percentuale di casi

con metastasi tumorali ed è aumentata pochissimo la percentuale di stadi B. Oggi abbiamo delle tecniche

endoscopiche magnifiche, sappiamo tutto su questo cancro ma siamo ancora carenti sulla diagnosi precoce!

La Terapia è chirurgica ma esiste oggi una terapia adiuvante post-chirurgica con chemioterapici da prescrivere

solo in pazienti con stadio C, N+, quindi la stadiazione del patologo discrimina i pazienti che beneficeranno in

maniera importante di un trattamento chemioterapico post-chirurgico, che funziona molto bene anche sulle

Metastasi. Per lo stadio A basta e avanza la chirurgia; per lo stadio B, se ne può parlare: i protocolli

internazionali non rendono obbligatorio il trattamento perché i vantaggi sono minimi, e quindi si equiparano ai

danni.

Per il cancro del retto a Firenze viene fatta non tanto una chemioterapia post chirurgica, ma una radioterapia

locale unita ad un trattamento chemioterapico sistemico in fase preoperatoria, nei pazienti almeno in stadio B

con ottimi risultati. Nella terapia di un cancro del retto nello stadio B il chirurgo poteva anche lavorare in maniera

impressionante nello scavo pelvico portando via il mesoretto, quella fascia che c'è tra l'osso e il grasso

periintestinale: tuttavia c'era un altissimo numero di recidive una volta fatto l'intervento chirurgico, mentre con

questo tipo di trattamento viene "bonificato l'ambiente" prima dell'intervento e l’incidenza di queste recidive locali

è ampiamente diminuita. Adenoma

È il fattore di rischio di maggiore importanza. È una delle categorie

istologiche con cui si presenta una lesione esofitica in un lume, cioè un

polipo.

Il termine polipo letteralmente significa "lesione dai molti piedi" e nel suo

significato originale indica genericamente qualsiasi neoformazione che

aggetta nel lume di un organo cavo; è una definizione macroscopica ma

solo l'esame istologico può identificarne la natura. Non è una diagnosi ma

una descrizione, in genere endoscopica. Possono essere singoli, o multipli;

quando sono tantissimi (non c'è un cut off preciso) si preferisce parlare di

poliposi. Possono avere un peduncolo, cioè un qualcosa che li solleva dalla

mucosa, oppure possono essere "seduti, appoggiati" cioè sessili.

Ci sono due categorie principali di polipi del colon retto:

1) Polipi non neoplastici

2) Polipi neoplastici

Polipi non neoplastici

•I : nelle IBD sono frequentissimi, e anche nella diverticolosi . La flogosi può sollevare con una specie

NFIAMMATORI

di lesione "a vulcano" la mucosa intestinale.

•L : ci può essere un'iperplasia della struttura MALT per esempio per un'infezione virale che solleva

INFOIDI BENIGNI

la mucosa. È una specie di follicolo reattivo.

•A : amartoma significa tessuto patologico legato a una non normale distribuzione delle strutture, dei

MARTOMATOSI

tessuti che fanno parte di quell'organo. La mucosa è fatta di epitelio, componente muscolare, e così via,

in un certo ordine. Se queste componenti sono aggrovigliate, disposte in maniera irregolare si parla di

lesione amartomatosa.

a) Giovanile: Sono polipi di 1-3 cm,rotondeggianti con un peduncolo fino a 2 cm. La superficie può

 essere liscia o ulcerata e congesta per l’infiammazione. Istologicamente presenta ghiandole

cisticamente dilatate, con uno stroma edematoso e con molta flogosi. Un esempio è un'iperplasia

della muscolaris mucosae che sovverte l'architettura (aspetto ad Albero di Natale). Entità

assolutamente benigna, una volta tolta non dà problemi; abbastanza frequente (una delle più

frequenti tra i polipi del bambino sotto i 5 anni). Si può avere anche nelle fasce di età extra

pediatriche( polipi da ritenzione). Se però questi polipi giovanili sono tantissimi e associati a difetto

genetico, anche se l'aspetto istologico è completamente identico, si parla di poliposi familiare

giovanile. Se il polipo giovanile sporadico non ha nessun rapporto con il cancro,la poliposi giovanile

è un fattore di rischio per il cancro del colon retto.

b) Peutz-Jeghers: malattia ereditaria importante. È sempre un polipo amartomatoso associato a

 una poliposi (4-5-6 polipi). Questi polipi tendono ad essere grandi, con superficie lobulata,

peduncolati.Questi pazienti hanno anche delle stigmate: pigmentazione peribuccale, a livello

dell'orifizio anale e degli orifizi genitali. Pur avendo il polipo un aspetto innocente e non dando

problemi, in questa sindrome c'è associazione con tumori maligni del tratto gastroenterico che

insorgono non sull’amartoma, ma su un polipo adenomatoso associato:quindi sono pazienti da

seguire. Questa malattia è distribuita in tutto il tratto gastroenterico, colpisce più il tenue rispetto al

colon, quindi abbiamo un alto rischio di fare un cancro del tenue, ma anche del colon, dello

stomaco, dell'esofago; inoltre si possono sviluppare cancri in distretti al di fuori dell'apparato

gastroenterico: pancreas, ovaio, utero, mammella, polmone ecc.

•I : c'è una aumentata proliferazione (non neoplastica). Sono lesioni abbastanza frequenti, benigne. Si

PERPLASTICI

formano piccole papille con aspetto a stella. Nessuna potenzialità maligna.

Riassumendo al dilà dei diversi aspetti morfologici, tutti questi polipi non hanno nessun rapporto con il cancro ,

fatta eccezione per gli amartomatosi quando sono nel contesto di una delle due poliposi.

Polipi neoplastici

A) Epiteliali:

1) A : lesione precancerosa più importante per il carcinoma del colon retto , il suo tempo di raddoppio è

DENOMA

10 anni. Ci sono dei dati che rendono forte questo rapporto tra il tumore benigno e il suo corrispettivo maligno,

l’adenocarcinoma, e che sono riassunti nella cosiddetta sequenza adenoma-carcinoma: essa non è obbligatoria

ovviamente, ma rappresenta il modo più frequente in cui vanno le cose. Le prove sono sia dirette che indirette:

∗aree geografiche di incidenza che hanno un parallelismo stretto con quelle del cancro del colon retto

(con trend Nord-Sud);

∗distribuzione topografica simile , con maggior incidenza di adenomi nelle sezioni sinistre del colon

(70%);

∗età d’insorgenza diversa , l’adenoma viene intorno ai 40 anni o anche prima e il cancro intorno ai 50 e

oltre .Questo combacia perfettamente con il tempo di latenza di trasformazione di una lesione benigna in

un cancro (10-15 anni a volte anche 20).

∗Esiste poi una sorta di esperimento naturale ( che oggi si vede sempre meno grazie agli interventi

mirati che interrompono questa sequenza sul nascere) e che è la FAP, pazienti con tantissimi adenomi,

e che hanno la certezza di sviluppare un carcinoma del colon-retto intorno ai 35-40 anni. Questa

malattia inoltre tira in ballo il problema della genetica: in effetti le alterazioni genetiche tra le due forme

sono molto simili, come se la somma delle mutazioni genetiche porti la mucosa normale a diventare

prima un adenoma e poi un cancro.In realtà la situazione è molto più complessa, non è obbligatorio che

si sviluppi il cancro,ma certamente la probabilità che insorgano altre mutazioni è aumentata.

∗Infine un altro dato importante è che là dove sia stata fatta una attenta politica di sorveglianza

endoscopica , la bonifica dei polipi adenomatosi interrompe la sequenza. Nei paesi dove è stato fatto

questo l’incidenza del cancro del colon è diminuita.

I fattori di rischio sono sicuramente rappresentati dal

A. numero dei polipi,

B. dalla grandezza dei polipi (maggiori di 1cm),

C. dalla morfologia villosa ,

D. dalla presenza di displasia d’alto grado,

E. accumulo di mutazioni genetiche.

Manco a farlo apposta sono tutte quelle condizioni che si ritrovano all’interno delle poliposi familiari, è

una chiave di lettura trasversale della connessione tra adenomi e carcinomi. Non è infrequente ,

1:30.000 nati nei paesi occidentali.

Gli Adenomi dal punto di vista istologico possono essere:

Tubulare : Composto da più dell’ 80% da ghiandole tubulari, tonde, senza salienze sul lume, più che altro

 peduncolato, raramente supera i 2,5cm.La testa è rivestita di epitelio adenomatoso e il peduncolo di mucosa

normale. È il più frequente.

Villoso : Caratterizzato da protrusioni villose in più del 80% , grande(fino a 10cm) e sessile, appena l’1%. Ha

 una maggior tendenza a sviluppare il cancro rispetto agli altri tipi , anche se non si sa qual è il motivo

esatto.Sopra i 4 cm il rischio di cancro è elevato,e quando la trasformazione avviene il carcinoma invade

rapidamente la parete del colon, non essendoci una “zona tampone” come può essere il peduncolo.

Tubulovilloso : 20-80% di componente villosa e ghiandole tubulari.Sta in mezzo tra le due forme.

 Rappresenta un 5-10%.

2) A C : C’è un continuum morfologico, è una lesione

DENOMA ANCERIZZATO

polipoide che scaturisce dall’adenoma e che presenta contemporaneamente

una componente benigna e una componente maligna. La rimozione

endoscopica di un adenoma cancerizzato peduncolato può essere risolutiva a

patto che:

Sia superficiale e non raggiunga il margine di resezione

 Non sia presente invasione vascolare o linfatica

 Il carcinoma non sia scarsamente differenziato.

Se è invasivo ed è insorto su un polipo sessile non può essere rimosso

endoscopicamente ma richiede un intervento chirurgico più esteso.

3) A :il cancro in tutto il tratto gastroenterico può presentarsi

DENOCARCINOMA

come lesione esofitica polipoide più o meno regolare, o come ulcera, o

come lesione infiltrante.

4) C : un polipetto giallastro del retto è quasi sempre un

ARCINOIDE

carcinoide.

B) Non epiteliali: non frequenti, ma un polipo si può presentare anche

così; la maggior parte è rappresentata dai GIST.

•L IPOMA

•A NGIOMA

•L EIOMIOMA

•S CHWANNOMA

•GIST

•L INFOMA GIST

Sono tumori stromali gastrointestinali, si trovano in tutto il tratto gastrointestinale e

non solo nel Colon Retto. I primi che ci hanno capito qualcosa in più sono stati

Mazur e Clark nell’ 83. Con studi di microscopia elettronica si resero conto che si

trattava di lesioni non epiteliali, ma che non erano né linfomi né tumori di origine

nervosa come schwannomi, né leiomiomi, che andavano per la maggiore a quei

tempi. Questo criterio da allora è diventato un criterio per una diagnosi di

esclusione: si parla di GIST quando quel polipo non epiteliale ha cellule fusate ma

non è nessuna delle forme conosciute( nervosa o muscolare liscia). A livello intestinale si presenta come una

lesione sottomucosa biancastra, con un piccolo nodulo satellite, che all’endoscopista appare come una lesione

che fa salienza , ovvero un polipo. Gli aspetti morfologici sono

in realtà più complicati di quanto apparvero al momento della scoperta: possono avere aspetti fusati, come nella

maggior parte dei casi, ma anche epitelioidi , oppure bifasici, misti.

Lo stomaco, dove vediamo il GIST nella figura precedente, è la sede di maggior insorgenza di queste lesioni

(60% e anche di più); il 30% compare nel tenue, il 10% nell’esofago ma

non si vedono quasi mai.

Inoltre sono tumori dell’età adulta 50-70 anni , anche se esistono, pure

in questo caso, forme familiari. Se ne vedono al massimo 12-15 l’anno,

è in corso uno studio che ne ha raccolti 300 in tutta Italia in quest’anno

e che ha chiarito molto le idee. La cosa importante è che secondo la

nostra casistica, la maggior parte dei GIST arriva dal pronto soccorso,

dalla chirurgia d’urgenza. Infatti queste lesioni sono silenti per molto

tempo e poi, improvvisamente, in quasi il 50% dei casi danno un

sanguinamento importante, dando a volte una sintomatologia tipo

addome acuto, e quindi vengono drenati in prima battuta al pronto

soccorso.

Rimangono un paio di problemi: 1)Qual’ è la loro origine se non sono né muscolari né nervosi? La loro origine

si può intuire dal fatto che questi tumori esprimono un marcatore che è il CD117 o c-kit, prodotto di un proto-

oncogene, presente anche nelle Mast-cell , con le quali ha poco a che fare , ma soprattutto nelle cellule

interstiziali di Cajal. Queste cellule sono i Pacemaker della motilità intestinale, hanno un aspetto morfo-biologico

a metà strada tra elementi nervosi e muscolari, sono localizzate peraltro nella sottomucosa e si ipotizza che

questi tumori derivino da esse. L’aspetto importante è che si può far diagnosi

con più cognizione di causa grazie al CD117.

2) Come evolvono e che prognosi hanno? Sono tumori che hanno un

andamento imprevedibile,sono chiamati stromali , che non significa né

benigni né maligni. Spesso erano diagnosticati come leiomiomi benigni e poi

si ritrovavano inconcepibilmente metastasi epatiche. Nessuno dei parametri

prognostici è veramente definitivo, sono tutti tumori potenzialmente maligni, è

l’atteggiamento medico-legale e deontologico che va per la maggiore. Il

tumore non è tranquillizzante, molti patologi ritengono pessimisticamente che

in questa categoria non esistano forme benigne. Infine siamo giunti al concetto che le dimensioni del tumore e

l’attività mitotica, cose che si trovano anche in altri tumori, siano indicatori di prognosi in questo tumore. Ogni

volta si misurano quindi le dimensioni e si osservano le mitosi per 50 campi microscopici e si costruiscono

categorie di rischio.

- Low Risk: si possono quasi considerare benigni;

- High Risk: muoiono invece quasi tutti.

Un altro motivo per cui si parla di questi tumori è che il signor Jensu, ha pubblicato sul New England Journal of

Medicine la storia di una sua paziente con GIST da lui trattata con un inibitore del CD117: il Glivec. Oggi si usa

nelle leucemie mieloidi e poco altro, ma questo medico di famiglia curò questa paziente con una massa del

tenue e metastasi epatiche multiple, una forma high risk, per cui non esisteva terapia. Mettendo insieme le sue

conoscenze ha provato su questa paziente, che sarebbe morta in pochi mesi, il Glivec: a distanza di anni il

tumore era sempre presente ma le metastasi erano regredite sensibilmente consentendole una sopravvivenza di

altri 4 anni.Da questa storia è partita la Target Therapy, in cui in parole povere si va a colpire il prodotto genico

specifico di quel tumore, e ogni 2-3 anni si fanno congressi per parlare di quanto questo trattamento con il Glivec

possa essere efficace: in effetti è abbastanza efficace, stabilizzando la malattia a volte, regredendo le metastasi

altre volte, altre volte ancora non fa niente. Purtroppo stanno cominciando a comparire dei casi di resistenza.Già

aver capito la natura morfo-biologica di questo tumore ha permesso la messa in atto di strategie terapeutiche

quando non ce n’erano fino a poco tempo fa.

Neoplasie e lesioni pseudo neoplastiche

epatiche

Nei paesi occidentali e in Italia il 90% degli epatocarcinomi insorge su cirrosi epatica

Classificazione dei tumori del fegato WHO,2000

1) Tumori primitivi:

a)epiteliali

•benigni

•maligni

b)non epiteliali

•benigni

•maligni

2) Lesioni pseudo neoplastiche o tumor-like: è una categoria che non si trova in tutti gli organi. Simulano la

neoplasia dal punto soprattutto di vista clinico e strumentale: si vede un nodulo epatico su pazienti che

magari hanno già altri disturbi. Sono lesioni benigne che assumono connotati neoplastiformi, nodulari, che

creano problemi di diagnosi differenziale radiologica e spesso anche Istologica. Non sono assolutamente

lesioni neoplastiche. Si classificano in:

a) Epiteliali:Iperplasia Focale Nodulare,Nodulo rigenerativo,Amartoma Biliare

b) Non epiteliali :Nodulo necrotico,Pseudotumore Infiammatorio

3) Tumori secondari.

Tumori primitivi e lesioni pseudo-neoplastiche epiteliali del fegato

Qui tra i tumori benigni sono state inserite sia le lesioni

Tumori Primitivi e lesioni pseudo- neoplastiche che le pseudoneoplastiche. Questi due gruppi di

neoplastiche Epiteliali del Fegato WHO, 2000 lesioni sono stati messi insieme perché da punto di vista clinico,

Maligni strumentale e bioptico, (non biologico però) si sovrappongono e

Benigni Epatocarcinoma

Grande nodulo rigenerativo danno problemi nella diagnostica differenziale. In generale, ci

Colangiocarcinoma

Nodulo Displastico può essere una differenziazione in due direzioni:

Forme combinate HCC/CC

Adenoma Epatocellulare 1) Epatocitaria: adenoma epatocellulare

Cistoadenocarcinoma Biliare

Iperplasia focale Nodulare Adenocarcinoma Papillare 2) Biliocitica, biliare: adenoma dei dotti biliari.

Adenoma Biliare Epatoblastoma Poi questi due tipi di differenziazione si articoleranno in vario

Amartoma Biliare Altri

Cistoadenoma Biliare modo tra sè, ma la chiave di lettura di questo lungo elenco è

Papilloma Biliare questa. È importante perché dà un minimo di orientamento:

Altri serve ai fini dell'esame (le classificazioni s'improvvisano

ragionando!) ma soprattutto davanti al paziente.Vediamo

questo grafico, che dà un'idea dell'importanza che ha questo tipo di patologia neoplastica nella chirurgia e

anatomia patologica di Careggi.

Le Metastasi sono di gran lunga più frequenti, e in continuo crescendo. Questo è ciò che vediamo livello

bioptico o chirurgico. Poi molto importante l'epatocarcinoma, con un rapporto di 2 a1. Tutto il resto quasi si

"sdraia" sul

grafico, ma va

comunque

considerato

calandolo nel

contesto clinico.

Bisogna sempre

interpretare se i

reperti che

vengono trovati

sono di natura

neoplastica o

meno: un piccolo

nodulo, un grosso

nodulo, o tanti

noduli possono

143

essere sospetti per quanto riguarda una patologia neoplastica epatica, ed un valido aiuto viene dato

dall'analisi del fegato sottostante, se è cirrotico o non cirrotico.

a) Fegato cirrotico:

Possiamo trovare sia lesioni neoplastiche che pseudo

neoplastiche. Al 99% il paziente cirrotico con nodulo oltre i 3

cm ha sviluppato un epatocarcinoma. Poi ci sono anche esami

bioumorali, che spesso oggi sostituiscono l'esame bioptico. Un

esempio è l'α-fetoproteina, che può essere mossa, alta,o

altissima. Ci sono inoltre anche aspetti più raffinati che vi

diranno in radiologia; con l'aspetto clinico e dimensionale infatti

si può gia fare diagnosi senza bisogno di una biopsia che farebbe più danni che benefici.

Tuttavia, il problema si apre per i noduli più piccoli, perché lo spettro diagnostico è maggiore: non si parla

sempre di lesioni che ruotano intorno alla cirrosi, che è di per sé un processo nodulare, micro e

macronodulare. In particolare è bene valutare se i noduli cirrotici hanno variato la loro forma o dimensione

nel tempo. Può succedere che ci siano dei noduli non neoplastici, non maligni, e cioè noduli rigenerativi,

tipici della cirrosi. Il sospetto può esserci se è un po' più grande rispetto agli noduli che caratterizzano lo

sfondo cirrotico, oppure se presenta caratteristiche istologiche di pre-malignità.

b) Fegato non cirrotico:

Sul fegato non cirrotico lo spettro diagnostico si apre moltissimo.Ovviamente si sta parlando di lesioni

primitive, lasciando perdere le Metastasi. Riferendosi alle lesioni di differenziazione epatocitaria, troviamo

anche l'epatocarcinoma, ma meno del 10% degli epatocarcinomi insorge su fegato non cirrotico. L'adenoma

epatocellulare è una lesione neoplastica benigna( adenoma significa tumore ghiandolare benigno, ad

differenziazione in questo caso epatocellulare). Inoltre troviamo l'iperplasia focale nodulare che è una

lesione pseudo neoplastica abbastanza frequente.

Queste sono le lesioni a differenziazione epatocellulare, poi c’è un gruppetto di lesioni a differenziazione

biliare molto meno frequente.

Iperplasia focale nodulare

E’ costituita da un nodulo fatto da epatociti assolutamente normali, che può essere anche molto grande

(fino a 10cm) che spesso ha al centro una cicatrice stellata più o meno vistosa al cui interno è presente una

struttura vascolare arteriosa. Talvolta i vasi sono parzialmente occlusi. Presenta sempre dotti biliari. Questa

lesione è quasi sempre in fegato non cirrotico, sano. È una lesione pseudoneoplastica, assolutamente

benigna, riguarda il sesso femminile F:M=10:1, colpisce i giovani, quasi sempre è un reperto occasionale,

per esempio in un'ecografia di controllo per altri motivi oppure

durante un intervento per carcinoma del colon retto, quindi bisogna

fare diagnosi differenziale con una metastasi epatica. È una lesione

che non dà mai problemi, difficilmente sanguina, non si trasforma;

era collegata ai contraccettivi orali di vecchio stampo (quelli ad alto

dosaggio, ma oggi sembra non esistere più questo rischio).

Comunque questo non è un rapporto esclusivo, essendo stata

ritrovata anche nei bambini (maschi e femmine), e si spera che a

cinque anni ancora non facciano uso di contraccettivi.

Probabilmente è una lesione di natura vascolare; la riprova di

questo sarebbe che è associata in maniera importante a lesioni

cerebrali: aneurismi cerebrali, talvolta neoplasie cerebrali. Quindi sarebbe meglio, più che preoccuparsi del

nodulo, indagare le strutture cerebrali del paziente, che potrebbe anche morire di emorragia subaracnoidea

a causa della rottura di un aneurisma cerebrale. È una lesione molte volte unica, e questo ci può

tranquillizzare, ma in una certa percentuale (20-25%) è multipla; si può immaginare che trovare due o tre

noduli in una donna di 53 anni, magari operata di cancro del colon destro un anno prima, non mette certo di

buonumore!

Con gli elementi morfologici in una biopsia epatica si fa tranquillamente diagnosi in fase preoperatoria;

queste lesioni potrebbero anche non esser operate: potrebbero infatti scomparire da sole. Talvolta sono

maggiori i rischi dell'intervento rispetto a cosa comporterebbe non operare. Rispetto a qualche anno fa c'è

stata infatti una diminuzione del numero di interventi perché la diagnostica è precisa, specialmente la

radiologica e, a meno che non ci sia una compressione di dotti biliari, non si opera. Generalmente si opera

se la diagnosi preoperatoria non è convincente: per esempio se cambia dimensioni nel tempo, non è stabile,

o (come mi è successo!) se il chirurgo non si fida dell’anatomo patologo.

144

La faccenda si complica se è associata a lesioni benigne e maligne di base. Inoltre lesioni tipo l'iperplasia

focale nodulare si possono trovare anche in corso di cirrosi epatica, ma sono rare e vengono menzionate

solo per dovere di cronaca, inoltre non siamo neanche sicuri di che cosa siano esattamente.

Nodulo rigenerativo

Un nodulo rigenerativo, chiamato anche cirrotico, è un

nodulo che spicca rispetto alla cirrosi di sfondo. È una

lesione di mezzo centimetro o poco più, quando la cirrosi

generalmente è micronodulare. I pazienti cirrotici vengono

seguiti ogni sei mesi radiologicamente per cogliere in fase

iniziale un epatocarcinoma; se viene trovato un nodulo che

spicca rispetto agli altri questo mette subito in allarme il

radiologo e il clinico e si procede alla biopsia. Se a livello

istologico gli epatociti sono normali, non atipici, si fa

diagnosi di nodulo rigenerativo epatico. Quindi si usano

questi due parametri: 1)assenza di displasia e 2)sfondo

cirrotico. Una buona regola sarebbe fare due biopsie: una

TAC guidata sul nodulo e l'altra nel fegato circostante, per poter confrontare i due reperti istologicamente. In

questo caso si continua il follow up del paziente e basta.

Nodulo displastico

Anche questo nodulo spicca nel contesto della cirrosi, e presenta a livello istologico atipie citologiche.

Ovviamente questo viene visto soltanto se viene fatta una biopsia: abbiamo visto che il criterio dimensionale

conta fino a un certo punto nel fare diagnosi, quindi la biopsia è importante. Ci vuole anche una gradazione

di queste atipie che noi vediamo: in parole povere, sono poche o tante? Se sono poche si parla di nodulo

displastico di basso grado, se invece sono marcate, importanti, si parlerà di nodulo displastico di alto grado.

Sono due mondi profondamente diversi.

Nodulo displastico di basso grado: normalmente in cirrosi, cominciano comparire delle atipie, ma

l'architettura resta intatta. Si tratta quasi di raffinatezze. Impone soltanto un follow up più stretto del paziente,

restringendo il numero di mesi tra una esame di controllo e l'altro ed eseguendo biopsie. Non c'è indicazione

all'ablazione, perché si ritiene ancora un qualcosa che può regredire.

Nodulo displastico di alto grado : compaiono ghiandole con strutture strane, dall'architettura alterata,

sembra quasi un cancro, per dirla brutalmente. Compaiono microacini, c'è una sorta di clusterizzazione di

questa zona, completamente diversa dal resto del tessuto, quasi fosse un clone diverso, e in effetti così è.

In questo caso bisogna intervenire eliminando il nodulo. Oggi i metodi sono tantissimi: non importa ricorrere

all'intervento chirurgico, ci sono metodiche meno invasive, per esempio l'alcolizzazione, per chi la usa

ancora, o si chiude la circolazione con l'embolizzazione,oppure si usa la radiofrequenza,la criochirurgia, e

così via. Va così distrutto quel nido, magari di 6 millimetri, che va mentalmente considerato come un

epatocarcinoma anche se non lo è. In realtà s'è visto in uno studio eseguito su pazienti che avevano

ricevuto un trapianto di fegato (e nei quali l'organo asportato veniva studiato istologicamente) che in oltre

70% dei casi di noduli displastici di alto grado si trovano aree di epatocarcinoma, anche se molto piccole.

Questo è stato possibile perché avendo il nodulo intero a disposizione era più facile trovarle. In un altro

studio eseguito su pazienti con displasia di alto grado in follow up si è visto che un'alta percentuale variabile,

sviluppava epatocarcinoma in una zona lontana dal nodulo. Sono quindi sempre segnali di "movimento" nel

fegato cirrotico, o nel nodulo stesso o altre zone. Vi ricordo comunque che la cirrosi è una condizione

precancerosa.

Epatocarcinoma

Presenta delle differenze rispetto al nodulo displastico di alto grado: aumentano le atipie architetturali, che

trabecole sono più spesse, ci sono molti microacini, atipie citologiche marcate. È una Neoplasia maligna a

differenziazione epatocellulare. I piccoli carcinomi epatocellulari sono singole lesioni di diametro minore o

uguale a 2cm. Sono quelli che hanno le maggiori chances terapeutiche.

Forse la tappa intermedia tra la cirrosi epatica e l'epatocarcinoma è proprio il nodulo displastico di alto

grado, diagnosticato o no. Si ipotizza una sorta di sequenza cirrosi→ nodulo displastico di alto

grado→epatocarcinoma. Molte volte invece non si vede assolutamente la tappa intermedia. Talvolta invece

si verifica che vi sia una displasia a piccole cellule, cioè un qualcosa che non fa nodulo, e che è

un'alterazione degli epatociti in senso preneoplastico. In pratica è contrapposta al nodulo, ma il concetto

della sequenza dello stesso. 145

Epidemiologia

L'epatocarcinoma è un tumore veramente frequente. In una visione napoleonica, mondiale, esso si colloca

ai primi posti come incidenza (600.000 nuovi casi all'anno) tra i tumori più frequenti. La sua incidenza è

profondamente diversa da area geografica ad area geografica:

quindi questo range è la media di valori molto diversi tra loro.

Questa è la sua peculiare distribuzione geografica: le aree in

scuro sono quella maggiore incidenza.

Le zone a bassa incidenza come si può vedere sono il Nord

Europa,gli Stati Uniti, il Canada e l'Australia. L'Italia fino a

qualche anno fa era una zona base incidenza; oggi la ritroviamo

tra i paesi ad incidenza intermedia. Le zone a frequenza elevata

sono il sud-est asiatico, il Giappone, e l'Africa Subsahariana, in

particolare il Mozambico dove l'incidenza è altissima: 25-26 anni

fa questo dato epidemiologico è stato messo il rapporto con

l'infezione da virus B dell'epatite. Vi parlo di epidemiologia perché

il patologo è una fonte attendibile e inesauribile di dati per

Incidenza N°casi per 100.000 abitanti/anno Area geografica

Bassa < o = 5 Nord Europa, USA, Canada,

Australia

Intermedia 6-20 Italia, Francia, Germania,

Inghilterra, Spagna, Grecia,

Brasile, Argentina, Sudan, Senegal

Elevata 21-150 Mozambico, Zimbabwe, Sud-Est

Asia, Giappone, Cina

valutare l'incidenza dei tumori in una certa area

geografica, e questo viene sfruttato per dirigere la ricerca

verso le patologie più frequenti.

In Italia l'epatocarcinoma rientra nei primi dieci tumori

ma abbastanza lontano dai grandi killers: polmone, colon

retto, mammella ecc.

Ancora peggiore è questo dato: la mortalità per questo

tumore è più che raddoppiata nel periodo che va dal 1970

al 1998: da 4-5 per 100.000 abitanti si arriva 10-12; quindi

è un tumore in cuisi è avuto una crescita importante.

Inoltre:

1) l'incidenza e la mortalità per epatocarcinoma sono

circa tre volte più alte nei maschi rispetto alle femmine. Il

sesso maschile infatti è un fattore di rischio per l'epatocarcinoma.

2) La curva dell'incidenza e quella della mortalità sono quasi sovrapposte, questo significa che questa

neoplasia ha una mortalità altissima per entrambi i sessi.

Questo grafico invece è un dato del Registro Tumori

toscano: si nota una crescita di questo tumore con un

picco intorno agli anni '94-95. Sono passati da 6,1 casi

nell'85 a 9-10/100.000casi nel 2001, comunque rispetto ai

dati di una decina di anni fa sembra un pochino attenuato.

Il picco del 94 riguarda soprattutto il sud d'Italia ed è

imputato all'infezione del virus C contratta quando da

bambini questi soggetti si facevano le iniezioni con quelle

siringhe terrificanti che venivano bollite e usate per più

persone. Quest'ipotesi abbastanza accreditata ed è

coerente con i dati epidemiologici.

Fattori di Rischio per Epatocarcinoma

Cirrosi

 Emocromatica

o HCV, HBV

o alcolica

o deficit di α1- antitripsina

o

HBV

146 Aflatossine

 Farmaci (anabolizzanti)

 M : F = 4-8 : 1

Oltre al virus C ci sono altri fattori di rischio: ci si aspetta l'epatocarcinoma nei cirrotici innanzitutto.

L'emocromatosi e l'HCV sono le cause più importanti, l'una per i calcoli e l'altra per l'incidenza. Agiscono in

maniera indiretta predisponendo l'individuo all'epatocarcinoma. Importante l'HBV, che abbia dato cirrosi o

no, che è un virus oncogeno diretto, essendo un virus a DNA che si integra nel genoma. Micidiali sono le

aflatossine, prodotte da miceti che inquinano gli alimenti, soprattutto i cereali ma non solo: c'è una catena

alimentare complessa che le trasmette ai mangimi di pesci, ai mangimi di bovini e ovini, e costituiscono

sostanze cancerogene. Per fortuna questi due cancerogeni diretti (l'HBV e le aflatossine) da noi non ci sono

o quasi. Le aflatossine sono ,guarda caso, molto frequenti nei paesi ad altissima incidenza. Anche farmaci

anabolizzanti assunti dagli atleti possono essere fattori di rischio. Analizziamo il peso dei vari fattori di

rischio: HCV…………….……71,1%

o HBV…………….……11,5%

o Alcool………………....5,5%

o HBV+HCV……………5,3%

o Alcool+HV………….…3,9%

o M. dismetaboliche.…..0.9%

o Altro……………………1,8%

o

Un altro aspetto interessante è che l'epatocarcinoma ha delle caratteristiche diverse in base all'area

geografica che si considera.

Nei paesi a bassa incidenza o intermedia incidenza, quasi

sempre è associato a cirrosi epatica, e quasi sempre (tre

volte su quattro, e anche di più) HCV correlato; invece nei

paesi ad alta-altissima incidenza questo rapporto con la

cirrosi è molto più sfumato (anche meno del 40%) e l’agente

principale sono le aflatossine e l'infezione da virus B. Sono

soggetti che hanno un'infezione molte volte neonatale,

trasmessa dalla madre; questo spiega perché l'età di

insorgenza dell' epatocarcinoma in chi è esposto questi fattori

di rischio è decisamente più bassa. Mentre nei paesi a

incidenza bassa e intermedia c'è una lunga storia di cirrosi

prima della comparsa dell'epatocarcinoma, nei paesi a

frequenza elevata si ha a che fare con agenti estremamente più cancerogeni che , anche se i tempi sono

sempre lunghi, iniziano ad agire in una età neonatale.

Classificazioni:

Aspetto macroscopico

AFIP, 2001. Classificazione di Eggel:

•Nodulare: noduli solitari/multipli (b)

•Massivo: grandi masse (>10 cm) (a)

•Diffuso: cirrhosis-like (c)

Questa classificazione è basata non tanto sull'aspetto macroscopico

ma sull'aspetto radiologico dell'epatocarcinoma. Ci sono tantissime

classificazioni, vi consiglio quella di Eggel che ha più di 100 anni, ma

rispecchia molto bene la realtà. L'aspetto classico dell'epatocarcinoma

che si vede nei pazienti che sono normalmente seguiti, è quello di

presentarsi come un nodulo unico o come un noduli multipli di varie

dimensioni, in genere sullo sfondo di cirrosi epatica. Quando le

dimensioni superano un certo range non si fa nemmeno la biopsia; se

è una lesione molto grande, 10cm o più, costituita fondamentalmente

dalla massa che occupa spazio, si parla di epatocarcinoma nodulare

massivo. Si dice invece diffuso se tutto il fegato è tempestato da noduli

di cirrosi e di epatocarcinomi :è il vero cancro-cirrosi. Molte volte

l'espressione cancro-cirrosi viene utilizzata per indicare un

epatocarcinoma che si sviluppa su fegato cirrotico; in realtà si

dovrebbe usare per indicare questa commistione di noduli cirrotici e di

epatocarcinoma. 147

Istologia

è facile da ricordare se si pensa alla normale struttura del fegato

Trabecolare: la più classica forma dell'epatocarcinoma. Le

trabecole sono neoplastiche, più spesse, atipiche.Facile da

diagnosticare.

Pseudoghiandolare: più difficile invece da diagnosticare,

perché in questo caso l'epatocarcinoma va a costituire delle

ghiandole. Queste ghiandole producono bile, e questo aiuto molto

la diagnosi perché è l'unico tumore in grado di fare ciò.

Anaplastico: ancora più difficile da diagnosticare perché non

ricorda alcuna struttura, nè le ghiandole nè le trabecole.(" va un

po' per conto suo",cit)

Poi ci sono altre forme come il carcinoma cellule chiare, o a

cellule fusate, che si trovano anche in altri organi come il rene, il polmone, la tiroide. Il melanoma per

esempio è una lesione a cellule fusate, così come il sarcoma, quindi si crea un problema di diagnosi

differenziale con una metastasi. Ci sono comunque molte altre forme in cui l'epatocarcinoma si può

presentare, ben differenziate, non differenziate e così via.

Epatocarcinoma Fibrolamellare:

presenta lamelle fibrose, cellule poligonali epatocitarie.

età: 25-40 anni; è giovanile.

M:F= 1,2:1, rapporto quasi periferico

Mi preme sottolineare che non è associato a cirrosi; prognosi migliore degli

altri istotipi.

2-3% di tutti gli epatocarcinomi;

Totalmente l'opposto dell'epatocarcinoma tradizionale, associato cirrosi,60

anni, sbilanciamento del rapporto maschi-femmine ecc.

Caratterizzazione patologica

•Grading di Edmondson

•presenza di capsula peritumorale

•presenza di noduli satelliti: se non ci sono è meglio.

•presenza di trombosi neoplastica: l'epatocarcinoma è un tumore difficile da gestire, ad alta mortalità. E' un

tumore che ha uno spiccato tropismo per il distretto vascolare, in particolare per la vena porta: la trombosi

neoplastica aiuta a fare diagnosi e prognosi. Spesso un cirrotico muore per rottura delle varici esofagee

(anemia metemorragica): molte volte un epatocarcinoma ha trombizzato con cellule neoplastiche un ramo

più o meno grande della vera porta; l’ ipertensione portale che fino a quel momento era stata compensata ha

improvvisamente un picco e le varici si rompono.Le altre caratteristiche hanno valore relativo. Molte volte un

paziente con trombosi neoplastica radiologicamente evidente non si opera nemmeno, anche se si cerca di

intervenire in altri modi.

•Lesioni associate: lo stesso epatocarcinoma che insorge su un fegato non cirrotico ha una chance

terapeutica decisamente migliore. Esiste l' aforisma: “l'epatocarcinoma sono due malattie: il cancro e la

cirrosi”. Se con la chirurgia posso rimuovere anche piccoli noduli, e lascio il fegato cirrotico, è come se

lasciassi una bomba innescata perché mantengo una lesione precancerosa. Quindi questi stessi pazienti

dopo 1-3 anni, sviluppano un altro o più epatocarcinomi. In un paziente senza cirrosi questo rischio non

esiste. Inoltre fare un intervento su un paziente con cirrosi è difficile: è un paziente spesso scoagulato, con

deficit proteici, con un'ipertensione portale elevata, quindi ha alti rischi operatori.

Epatocarcinoma: Lesioni Associate (203 casi chirurgici, 1980-2002 DPUO Fi)

148 Nel grafico successivo sono riportati pazienti che, pur

con diagnosi di epatocarcinoma, non si sono trattati. In

parole povere, muoiono tutti.

Per questo è importantissimo riuscire a trovare la

strategia adeguata: interventi per distruggere le lesioni

nodulari, o intervento chirurgico, o trapianto. In realtà

secondo l'aforisma "l'epatocarcinoma sono due malattie",

solo con il trapianto potrei avere la sicurezza di averle

curate tutte e due, ma con tutti problemi che ci sono si

devono selezionare molto bene i pazienti.

Adenoma epatocellulare

E’ una neoplasia epiteliale benigna costituita da

epatociti, in un fegato essenzialmente normale, dunque non cirrotico. Il suo quadro patologico risulta però

abbastanza complesso, infatti in analogia con l'iperplasia focale nodulare epatica (FNH) il sesso più colpito è

quello femminile (8-10:1) in età giovanile (20-50 anni): per questo motivo è stata proposta un'associazione

con i contraccettivi di vecchia generazione, ma oggi non è sostenibile. Può essere associato a patologie

complesse come il diabete o la glicogenosi; si può fare anche un'associazione con lesioni vascolari

encefaliche. Molte volte tale patologia risulta asintomatica, ma è più sintomatica dell'iperplasia focale

nodulare (con cui va quasi sempre in diagnosi differenziale!), infatti si riscontra spesso un dolore a volte

molto intenso e in più di un terzo dei pazienti si ha anche sanguinamento spontaneo o talvolta indotto dalla

stessa biopsia epatica; il sanguinamento può essere anche molto più

grave, tanto che si possono descrivere dei casi di emoperitoneo (che

costituisce un'urgenza chirurgica!). L'adenoma può essere singolo o

multiplo (meno frequente), può essere dotato di una capsula, non

presenta una cicatrice centrale (attorno ad un vaso arterioso, come

nell'FNH); è costituito solo da epatociti e dunque non sono

rappresentati i dotti biliari. Tale lesione neoplastica benigna, a

differenza dell'FNH, può però dare luogo a trasformazione in una

forma maligna (anche se con minore frequenza di quanto succede per

le neoplasie del colon-retto); dunque risulta molto importante l'esame

istologico, che suggerisce le modalità con cui trattare il paziente.

Tutte le lesioni nodulari a differenziazione epatocitaria, neoplastiche

o pseudoneoplastiche, devono essere messe in diagnosi differenziale

con le lesioni maligne tipiche di un fegato cirrotico, come

l'epatocarcinoma. La sua diagnosi si basa sulla biopsia epatica,

anche se in alcune condizioni non è consigliabile farla, come nel caso

di lesioni talmente grosse da essere visibili radiologicamente: un

nodulo di tre centimetri o più grande che insorga in un fegato cirrotico

è quasi sicuramente un epatocarcinoma; inoltre si può documentare un

aumento del titolo di α-fetoproteina e a tali condizioni la biopsia risulta

naturalmente inutile, se non dannosa. Non stupisce più al giorno d'oggi

il rischio di una disseminazione neoplastica lungo il percorso della

sonda bioptica.

Neoplasie Epiteliali a differenziazione Biliare

Colangiocarcinoma

Tra le neoplasie a differenziazione biliare maligne si ricorda il colangiocarcinoma, principalmente a causa

della sua frequenza (1:10 rispetto all'epatocarcinoma); non si

descrive un'incidenza differente fra i sessi, con picco fra i

50-70 anni. C'è un'associazione con patologie particolari,

non direttamente correlate al fegato, come la rettocolite

ulcerosa e poliposi familiare adenomatosa (che dà spesso

interessamenti multiorgano, come lesioni ossee, epatiche,

tiroidee); dunque si può anche avanzare un'ipotesi di

familiarità. C'è poi una strana associazione, soprattutto nei

Paesi del Sud-Est asiatico, con infezioni parassitarie,

responsabile dunque di un aumento dell'incidenza di una

patologia grave come questa. Del colangiocarcinoma si

descrivono 149

• Forma centrale (detta anche ilare o tumore di Klatskin), che interessa i dotti biliari principali,

• Forma periferica, che invece che interessa i

dotti biliari di piccolo calibro ed è spesso a

noduli multipli.

Istologicamente risulta una neoplasia maligna di un

epitelio ghiandolare, dunque si può definire

un'adenocarcinoma dell'epitelio biliare.

Per quanto riguarda la prognosi, è importante

ricordare che le forme di tipo Klatskin sono suscettibili

di eradicazione chirurgica radicale e qualunque

neoplasia con tale caratteristica è associata a una

prognosi decisamente migliore, mentre le forme

periferiche hanno spesso noduli satelliti invisibili all'atto

operatorio e la prognosi dopo intervento chirurgico è

peggiore, proprio perché è più difficile un intervento

radicale (la sopravvivenza a 2-3 anni è inferiore al

10%); la sopravvivenza (cinque anni in media) e la

mortalità (50%) correlate alla forma ilare sono invece

più favorevoli.

Cistoadenoma Biliare

Esistono anche neoplasie benigne biliari, come il cistoadenoma biliare, che rientra nella patologia cistica

del fegato; di questa forma è utile ricordare che lo stroma è definito "ricco di cellule, tipo ovaio".

Lesioni Pseudoneoplastiche Biliari

Le lesioni pseudoneoplastiche a differenziazione biliare si possono confondere con metastasi, dunque con

un tumore maligno; infatti si possono vedere ghiandole in uno stroma fibroso, di forma un po' irregolare ma

sicuramente non maligne. È il caso dell'amartoma biliare, che appunto è una lesione benigna ma può

essere confusa con qualcosa di maligno, soprattutto se il prelievo bioptico non è stato fatto correttamente; di

queste forme bisogna tenere conto in caso di follow up per un tumore ad esempio del colon-retto, oppure

della mammella. Risultano infatti sotto forma di noduli in un fegato non cirrotico, dunque possono essere

confusi con metastasi.

Tumori Primitivi e Lesioni Pseudoneoplastiche Non epiteliali del Fegato

Tra le forme di lesioni neoplastiche non epiteliali, mesenchimali, ci sono tutte quelle proliferazioni che

presentano caratteri di differenziazione tipici del sistema vascolare, oppure del tessuto adiposo, o ancora gli

stessi linfomi; inoltre si possono descrivere anche lesioni mesenchimali ma non neoplastiche, che possono

simulare un tumore, come lo pseudotumore infiammatorio e il nodulo solitario necrotico.

Emangioma Epatico

L'emangioma epatico è una lesione che attualmente si

vede molto poco spesso, nel senso che non viene più

operato per un sospetto di neoplasia maligna mentre la

diagnosi viene fatta facilmente con esami strumentali. È

una lesione benigna, costituita da spazi vascolari delimitati

dall'endotelio che contengono sangue; non dà luogo mai a

sanguinamento eccetto che in casi eccezionali, al

massimo può provocare dolore se di dimensioni

considerevoli, infatti è sottocapsulare e può dare luogo a

fenomeni di distensione. Nel caso di un emangioma

gigante, che può raggiungere dimensioni anche di quindici

centimetri e occupare gran parte del fegato, si possono

avere fenomeni di compressione. Costituisce l'esempio di frequente di tumore benigno non epiteliale epatico.

Se per qualche motivo tale lesione viene giudicata non benigna si può effettuare una biopsia, che rivela un

quadro un po' meno rassicurante rispetto a quello dell'emangioma epatico: si può trattare di un

emangioendotelioma epitelioide epatico, cioè una lesione epiteliale a bassa malignità.

150

Angiosarcoma

Un'ultima entità può essere riconosciuta

nell'angiosarcoma, che invece esprime un'alta malignità

pur essendo a differenziazione vascolare, cioè le cellule

derivano dall'endotelio (ciò si può dimostrare mediante

marcatori specifici vascolari); la malignità è tale che la

sopravvivenza spesso non arriva a 6 mesi. Questo

tumore insorge principalmente tra 60-80 anni, nei

maschi; costituisce una malattia professionale (da

ricordare!) in cui si documenta un'associazione con il

cloruro di vinile (lavorazione della plastica e affini) e

alcuni pesticidi (agricoltura). Linfomi Extranodali

Forme che rappresentano circa un quarto della patologia

neoplastica linfoide. Per escludere che un linfoma epatico sia

derivato da un linfoma nodale, magari a localizzazione addominale

o cervicale, bisogna rilevare:

• L'assenza di tale linfoma primitivo,

• Oppure un gap tra la diagnosi del linfoma nodale e quella di

quello extranodale di almeno sei mesi o un anno.

La localizzazione epatica non è molto frequente, però si ricorda

per il fatto che linfomi in questa sede sono quasi sempre di tipo B (a

parte la cute sono tutti linfomi B!) e poi perché nel tratto

gastroenterico può verificarsi un linfoma del MALT (sempre di tipo

B). È interessante osservare che esiste un rapporto, soprattutto per

quelli del MALT, con un'infezione da HCV, secondo alcuni correlata anche ad alcuni linfomi nodali.

Pseudotumore Infiammatorio

Si possono osservare le lesioni da parte di componenti linfocitari, come plasmacellule, frequenti al

polmone, nell'ambito di un quadro noto come pseudotumore infiammatorio; questa è una lesione

preoccupante dal punto di vista clinico, si può registrare una febbricola e una perdita di peso non attribuibile

ad una causa ben definita, poi si riscontrano noduli epatici o polmonari; può essere unico o multiplo, quasi

sempre sul fegato non cirrotico. Ormai non accade più, però il patologo può riscontrare nell' agobiopsia

linfociti e pensare che si tratti di un linfoma. La causa è ignota, si sono registrati casi in pazienti che hanno

trascorso un periodo di tempo in Oriente, dunque si potrebbe ipotizzare una causa infettiva.

Nodulo Necrotico

È rappresentato da una zona di necrosi circondata da elementi infiammatori; non se ne conosce la causa,

forse è parassitaria, forse vascolare. Tutti i soggetti che hanno sviluppato un nodulo necrotico avevano

subito un intervento chirurgico addominale, molti per una colecistectomia (pratica molto frequente), oppure

per un carcinoma del colon o dello stomaco o per un leiomioma uterino. È una lesione benigna.

Tumori Secondari del Fegato

La neoplasia più frequente di tipo epatico sono le metastasi; nel materiale bioptico risultano le lesioni

neoplastiche a carico del fegato più frequenti (56%), subito

dopo c'è l'epatocarcinoma; le lesioni pseudoneoplastiche

costituiscono il 7%; quelle benigne sono una minoranza

(3%) da quando non si fanno più biopsie per diagnosticare

un emangioma. Quando si parla di metastasi epatiche si

identifica nella maggior parte dei casi una sede primitiva

corrispondente:

Carcinoma del colon-retto (40%):la vena porta

 rappresenta una via privilegiata per la

disseminazione epatica

Sede polmonare

Questi sono i tumori più frequenti..

Altre sedi di tumore primitivo possono essere

Pancreas

 151

Colecisti

 Stomaco

 Mammella.

 Sede ignota: 7% dei casi

È da ricordare inoltre che rapporto tra lesioni metastatiche e lesioni da tumore primitivo epatico è di 30:1,

almeno nel materiale autoptico; perché nella maggior parte dei casi (1 su 2) un paziente che va incontro

morte per neoplasia maligna generica ha metastasi al fegato, che possono anche non essere state

diagnosticate.

 Le metastasi epatiche possono precedere la scoperta del tumore primitivo e questo è importante ai

fini della terapia; una volta conosciuto il tumore primitivo le metastasi epatiche possono risultare

anche suscettibili di guarigione completa.

 Possono invece essere sincrone, cioè scoperte insieme al tumore primitivo ed eventualmente

escisse in sede operatoria.

 Infine possono essere metacrone, cioè possono manifestarsi durante il follow up (come spesso

accade nel carcinoma del colon-retto).

Nel fegato cirrotico le metastasi risultano meno frequenti, almeno relativamente. Per quanto riguarda

quelle metastasi a provenienza ignota, spesso l'origine non si può trovare nemmeno al tavolo autoptico;

questo si spiega col fatto che probabilmente il tumore primitivo è stato escisso ma non analizzato: classico

esempio può essere un nevo escisso ma non classificato come melanoma, un altro caso può essere

rappresentato da un tumore in una colecisti escissa ma non analizzata, un altro ancora da un tumore

nell'appendice; nel caso del carcinoma della mammella o dei tumori del testicolo può verificarsi talvolta una

risposta immunitaria talmente forte che il tumore viene eliminato ma non abbastanza tempestivamente per

impedirgli di dare metastasi; stesso discorso per un melanoma soggetto all'involuzione spontanea.

Qualche volta l'esame istologico permette di riconoscere le specie cellulari e indirizzare l'intervento

chirurgico, ad esempio mediante marcatori specifici: questo si può fare per un tumore del colon oppure per

un tumore del polmone.

152 Patologia Gastrica

Neoplasie Gastriche

Il cancro gastrico è sicuramente la neoplasia più importante, può dare metastasi epatiche, anche se

tipicamente lo si ricorda per la sua espansione all'interno dell'addome mediante infiltrazione massiva del

peritoneo e del grasso associato: una caratteristica che lo rende spesso poco soggetto ad intervento chirurgico.

Rappresenta il 90% di tutte le neoplasie gastriche, epiteliali e non epiteliali; la maggior parte è rappresentata da

adenocarcinomi gastrici, circa il 6% è rappresentato da linfomi. Le neoplasie gastriche sono quasi sempre

maligne.

Inquadramento WHO del 2000

Neoplasie epiteliali

Benigne

Adenoma gastrico

o Neoplasia intra-epiteliale (detta anche displasia

o gastrica).

Maligne Adenocarcinoma: il più importante

o Adenocarcinoma colloide, o Carcinoma a

o cellule "ad anello con castone” caratterizzato da

grande produzione di muco contenuto all'interno

delle stesse cellule;

Carcinoma anaplastico:condizioni in cui le cellule

o perdono la loro caratteristica ghiandolare e si

dispongono in forma di un tappeto completamente

amorfo, con cellule indifferenziate e senza alcun pattern istologico;

Carcinoide: tumore che produce sostanze neuroendocrine, quasi ubiquitario e particolarmente

o importante nell'ambito delle neoplasie polmonari.

Neoplasie non epiteliali

a differenziazione muscolare, nervosa o vascolare

Angiomi,

o Schwannomi;

o GIST: (Gastro-Intestinal Stromal Tumors) che sembrano provenire dalle cellule del Cajal e costituiscono

o circa il 90% di tali neoplasie non epiteliali, ad eccezione di quelle di tipo linfoide;

Linfomi:quasi sempre MALT-linfomi.

o

Carcinoma Gastrico

È l'entità più importante, il Registro Tumori Italiano rivela che l'incidenza è in netta diminuzione in entrambi i

sessi e ,come conseguenza, anche la mortalità è

drammaticamente in calo; il sesso maschile risulta più colpito di Carcinoma Gastrico WHO 2000

quello femminile. Questo trend in calo ha origini non del tutto

chiare, probabilmente è dovuto all'alimentazione. La Toscana è Adenocarcinoma Tubulare

stata spesso considerata come una regione ad alto tasso di Adenocarcinoma Papillare

incidenza, subito dopo viene l’ Emilia Romagna; ciò si pensava Adenocarcinoma Mucinoso

dovuto alla tradizionale consumazione di carne arrostita, che Carcinoma a Cellule Castonate

sembra abbia un maggior contenuto di cancerogeni; comunque Carcinoma Adenosquamoso

anche in Toscana si può osservare questo trend in declino Carcinoma Squamoso

dell'incidenza. Carcinoma a Piccole Cellule

Istologia:l’istologia di questo tumore è estremamente Carcinoma Indifferenziato

Altro

eterogenea, dunque esistono svariate classificazioni.

- La classificazione WHO è principalmente su base

morfologica;

- la classificazione di Lauren si basa invece sulla storia naturale del cancro, quindi si definisce

istogenetica;

- la classificazione di Ming infine fornisce indicazioni sulla modalità di crescita del tumore. 117


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5.52 MB

AUTORE

Sara F

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Anatomia Patologica - Patologia dell'apparato digerente. Nello specifico gli argomenti trattati sono i seguenti: Neoplasie del Colon Retto, Classificazione WHO del 2000, Tumori maligni epiteliali, IBD: Malattie infiammatorie intestinali idiopatiche, ecc.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in Biotecnologie mediche e farmaceutiche
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Sara F di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Anatomia patologica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Bianchi Simonetta.

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