Anatomia Patologica - Patologia del connettivo

Neoplasie dei tessuti molli

Sono definiti tessuti molli i tessuti non epiteliali ed extrascheletrici, escludendo il sistema reticolo-endoteliale, la glia e la componente stromale degli organi; dunque risulta compresa anche la muscolatura volontaria, il tessuto adiposo, i vasi e i nervi. Tali tessuti possono andare incontro a trasformazione neoplastica.

Incidenza e tipologie

Tali lesioni sono abbastanza poco frequenti, infatti in assoluto le lesioni maligne più frequenti sono quelle dovute a cancro mammario, polmonare o del colon retto; al contrario i casi di tumori dei tessuti molli sono stimati in circa 8.000 su una popolazione di 300.000 abitanti: dunque sono più frequenti dei tumori ossei. Il primo dato importante che conviene ricordare dei tumori dei tessuti molli è che le forme benigne sono più frequenti di quelle maligne, almeno di 100 volte; la stima di incidenza delle prime è di circa 3.000 casi per milione di abitanti, mentre quella delle seconde (principalmente sarcomi) è di circa 30.

Il numero di nuovi casi per anno è rimasto d'altra parte sempre abbastanza stabile e non ci sono significative differenze geografiche (mentre si possono rilevare per i melanomi). I lipomi corrispondono alle lesioni neoplastiche più frequenti e sono di tipo benigno, corrispondono a circa un terzo dei tumori benigni o anche di più.

Un altro elemento da considerare circa le forme benigne è che il 99% sono superficiali e il 95% di dimensioni inferiori a 5 centimetri: se ne deduce che una lesione superficiale è con ampia probabilità benigna; per superficiale si intende una lesione che si sviluppi al di sopra del piano fasciale, dunque sottocutanea, mentre una che si sviluppi al di sotto di tale piano si definisce profonda.

Mentre poi per i tumori ossei si può definire un andamento bimodale, cioè c'è un picco nella seconda decade e uno in età più avanzata; al contrario i tumori dei tessuti molli vedono un aumento dell'incidenza man mano che si va avanti nell'età (la massima incidenza è nella VII-VIII decade): infatti forme come il liposarcoma sono frequenti in età avanzata, ma forme come il rabdomiosarcoma sono al contrario più frequenti in età infantile.

Localizzazione

Le neoplasie dei tessuti molli si localizzano con maggiore frequenza a livello dell'arto inferiore (quasi il 50%) e più precisamente a carico del gluteo e della coscia, mentre l'arto superiore risulta meno frequentemente interessato (con lesioni principalmente all'altezza dell'estremità prossimale); nel 20% dei casi viene interessato il tronco e con una certa frequenza lo spazio retroperitoneale; infine in meno del 10% dei casi la localizzazione è a livello della testa o del collo.

È importante considerare che un terzo dei sarcomi delle arti e del tronco sono superficiali e di piccola dimensione, mentre la maggior parte sono profondi e di dimensioni considerevoli (più di dieci centimetri); gli stessi sarcomi retroperitoneali possono raggiungere dimensioni molto importanti perché hanno a disposizione molto spazio per accrescersi prima di arrivare ad essere sintomatici (dunque manifestarsi sotto forma di tumefazione visibile). Lesioni superiori a 5 centimetri (anche superficiali) e profonde devono essere dunque viste sempre con sospetto!

Comportamento biologico e prognosi

Le forme maligne (sarcomi principalmente) spesso forniscono metastasi a distanza per via ematica, principalmente a carico del polmone e se ne possono identificare all'esordio della malattia nel 10% dei casi; circa un terzo dei pazienti con tali lesioni muore proprio per questo motivo. Per i sarcomi si rivela di particolare importanza il fatto che si riscontrano diversi tipi di comportamento biologico, così come si può vedere nei tumori ossei, cioè non tutti sono aggressivi allo stesso modo; per questo è possibile effettuare un grading istologico, che tiene conto della cellularità, del pleomorfismo, dell'attività mitotica e della presenza di necrosi. Si definiscono dunque forme a basso grado di malignità e altre ad alto grado, le prime hanno una scarsa tendenza a fornire metastasi a livello polmonare e le seconde un'alta tendenza. In genere si definiscono tre gradi, che si distinguono anche per la diversa sopravvivenza: una forma di grado III dimostra una sopravvivenza di circa il 40%, mentre le forme di grado I e II hanno una prognosi più favorevole. Una forma di basso grado può però aggravarsi se fornisce delle recidive locali, dunque aumentare la probabilità di disseminazione sistemica e diventare una forma di alto grado; un comportamento simile è stato dimostrato anche per il condrosarcoma.

Eziologia

Le informazioni circa l'eziologia di queste lesioni sono abbastanza scarse, si possono infatti dimostrare influenze da parte di:

• Fattori ambientali, come traumi, anche se questi costituiscono più che altro l'elemento che attira l'attenzione sulla regione corporea e che permette di smascherare una lesione preesistente, ormai è stata abbandonata l'idea che il trauma in sé possa determinare l'insorgenza di una neoplasia;
• Carcinogeni come pesticidi, clorofenoli e diossine; similmente a quello che si è visto per gli osteosarcomi anche le radiazioni ionizzanti terapeutiche possono stimolare la trasformazione neoplastica;
• Un altro agente eziologico può essere un virus, come è stato osservato anche nel sarcoma di Kaposi almeno nei pazienti HIV-positivi, dunque portatori di una alterazione dell'immunocompetenza;
• Fattori genetici ma interessano principalmente forme molto rare, come lipomi multipli ereditari, la sindrome di Gardner, la fibromatosi di tipo 1, la sindrome di Li-Fraumeni.

Classificazione dei tumori dei tessuti molli

Tornando alla classificazione dei tumori dei tessuti molli, si possono distinguere forme:

• Benigne,
• Intermedie (o borderline),
• Maligne;

le forme intermedie si distinguono in:

• Localmente aggressive,
• Raramente metastatizzanti.

a) Si definisce come tumore benigno quello che non fornisce recidiva locale e dunque può essere anche trattato facilmente mediante chirurgia, in alcuni casi piuttosto rari possono recidivare ma la nuova lesione non ha caratteristiche distruttive e anche in questo caso si può ricorrere all'intervento chirurgico che risolve in genere definitivamente la situazione.

b) La forma intermedia localmente aggressiva si caratterizza per una crescita infiltrativa e localmente distruttiva, sono più difficili da eliminare chirurgicamente a meno che non si faccia un intervento molto demolitivo e facilmente danno luogo a recidive locali; non hanno però la potenzialità di fornire metastasi a distanza. La forma intermedia raramente metastatizzante è capace di una crescita localmente aggressiva come la precedente ed è in grado di dare luogo a metastasi a distanza, anche se il rischio è molto basso (circa il 2%); tale rischio non si può determinare sulla base morfologica della lesione.

c) La forma maligna si distingue per una crescita localmente distruttiva, quindi dimostra tendenza alla recidiva locale se la neoplasia non è escissa in maniera corretta, che per la possibilità di dare metastasi a distanza con una frequenza che varia dal 20% alla 100% in relazione al tipo istologico e al grado di malignità: le forme di basso grado hanno una frequenza bassa, quelle di alto grado una alta.

Tale classificazione si basa sul tipo di differenziazione delle cellule neoplastiche, così come nelle neoplasie del tessuto osseo, dunque si possono distinguere neoplasie di tipo adipocitario, fibroblastico o miofibroblastico, fibroistiocitico, vascolare; le neoplasie di tipo nervoso vengono classificate come neuroectodermiche e non appartengono a quelle dei tessuti molli; all'interno di queste prime definizioni sono compresi dei sottogruppi, caratterizzati da forme benigne, intermedie e maligne.

Lipoma

Le neoplasie di tipo adiposo sono le più frequenti e sono caratterizzate dalla presenza di cellule simili ad adipociti.

• Tra queste il lipoma rappresenta la forma più comune ed è di natura benigna, è costituito da adipociti maturi; tale lesione è caratteristica dell'età adulta (40-60 anni) ed è raro vederla in bambini, talvolta si possono osservare forme multiple di queste lesioni e alcune sono di tipo familiare. Nella maggior parte dei casi le lesioni sono sottocutanee (dunque sovrafasciali), ma talvolta è possibile che si localizzino all'interno dei muscoli e dunque a livello profondo. Le zone più colpite sono quella del tronco, in particolare sulla superficie posteriore del collo e in corrispondenza del cingolo scapolare, e delle estremità, soprattutto sulla coscia. Le lesioni possono anche essere molto grandi e arrivare a 10-20 centimetri; macroscopicamente le loro caratteristiche sono tipiche del tessuto adiposo ma presentano un aspetto multi-lobulare.
• L'ibernoma rappresenta una variante di lipoma che presenta oltre ad adipociti maturi anche elementi di tessuto adiposo bruno multivacuolare, per il resto presenta le stesse caratteristiche degli altri lipomi compresa la localizzazione anatomica e l'aspetto macroscopico.
• Le lipomatosi si distinguono per la caratteristica crescita diffusa, mentre il lipoma è capsulato e dunque circoscritto rispetto ai tessuti circostanti, anche quando insorge nell'ambito del tessuto muscolare; raramente si riscontrano in bambini mentre sono tipici negli adulti che presentino una associazione con una malattia epatica (es. alcolismo), oppure abbiano assunto per lungo tempo farmaci corticosteroidei, o ancora soffrano di sindromi endocrine come l'ipercorticosurrenalismo; spesso le lesioni correlate a questa patologia sono multiple e simmetriche (es. su entrambi gli arti superiori).

Tumore lipomatoso atipico/liposarcoma ben differenziato

Tra le forme a malignità intermedia ne esiste una localmente aggressiva, definita come tumore lipomatoso atipico o liposarcoma ben differenziato; le relative lesioni possono insorgere elettivamente in due sedi: sull'arto inferiore (coscia) o nel retroperitoneo. Per spiegare il motivo di questa duplice denominazione si può cominciare a dire che dal punto di vista istologico questi tumori sono ben differenziati e presentano una tendenza alla recidiva locale, anche se non forniscono mai metastasi a distanza, dunque la definizione di tumore a malignità intermedia localmente aggressivo risulta appropriata; dal momento però che la recidività locale è comunque sempre relativa per i tumori che si localizzano sulla coscia, si preferisce usare la denominazione di tumore lipomatoso atipico, che non contempla la definizione di "sarcoma" (caratteristico di malignità ben più alte) ed evita anche fraintendimenti per il paziente: infatti si tratta solo di lesioni con una certa tendenza alla recidiva locale ma comunque non preoccupanti.

La denominazione di liposarcoma ben differenziato si riserva invece allo stesso tipo di lesione quando questa insorge a carico del retroperitoneo, infatti in questo caso la massa tende a crescere più velocemente e coinvolge con facilità anche gli organi vicini (rene, surrene, intestino, fegato...) risultando meno facile da asportare completamente. Inoltre la stessa posizione all'interno dell'organismo è indice di una tendenza alla recidiva locale di maggiore entità, senza contare il fatto che è più facile l'insorgenza di un processo di dedifferenziazione a carico della massa in crescita (come può accadere anche per i condrosarcomi).

Le lesioni diventano sintomatiche solo dopo che si sono espanse molto nell'addome e questo è indicativo di un potenziale di aggressività maggiore, che giustifica dunque il termine di liposarcoma ben differenziato.

Dunque tale neoplasia è di tipo adipocitario, presenta una componente cellulare che richiama quella degli adipociti maturi affiancata da una componente stromale con cellule atipiche. È il tipo di liposarcoma più frequente (50%) e insorge generalmente nell'età adulta mentre è rarissimo nei bambini. Si caratterizza per una particolare alterazione genetica, che consiste nella presenza di cromosomi ad anello e di cromosomi giganti, rappresentativi dell'amplificazione di una regione del cromosoma 12 (1-4, 1-5) contenente alcuni oncogeni che nella cellula neoplastica vengono espressi a ritmo molto elevato. Le lesioni sono molto differenziate, perciò assomigliano molto a un quadro di lipoma, si può notare però una componente fibrosa che fa da sfondo ad alcune cellule chiaramente atipiche, non adipogeniche perché non presentano vacuoli.

Forme maligne di liposarcoma

Esistono quattro forme maligne di liposarcoma:

• Il liposarcoma dedifferenziato,
• Il liposarcoma mixoide,
• Il liposarcoma rotondo-cellulare,
• Il liposarcoma pleomorfo;

la prima e la seconda forma possono essere considerate come appartenenti a una stessa categoria.

1. Il liposarcoma dedifferenziato è caratterizzato da una parte matura, riconducibile facilmente a un liposarcoma ben differenziato (o a un tumore lipomatoso atipico), e da una componente sarcomatosa non adipogenica. Nel 90% dei casi il liposarcoma ben differenziato è tale fin dall'inizio, cioè presenta entrambe le componenti, mentre nel 10% restante dei casi la dedifferenziazione è conseguente a recidive multiple di liposarcoma ben differenziato; in genere queste lesioni sono retroperitoneali, tre volte più frequenti rispetto a quelle alle estremità. Mentre il condrosarcoma dedifferenziato è un tumore molto aggressivo, con una mortalità vicina al 100%, nel caso del liposarcoma dedifferenziato la prognosi non è così negativa perché fornisce metastasi a distanza solo nel 10% dei casi, dunque la sua aggressività sistemica è bassa, ma la mortalità non poi tanto bassa, perché questa forma mostra una elevata tendenza alla recidiva locale e porta a una progressiva riduzione di funzione degli organi addominali con cui viene a contatto. Al microscopio ottico si nota chiaramente la distinzione fra la componente adipogenica e quella stromale atipica, che caratterizza questo tipo di neoplasia, la transizione tra le dure aree è brusca; questo si verifica perché in corso di liposarcoma ben differenziato retroperitoneale alcune cellule subiscono mutazioni a carico di oncogeni (es. p53) e si replicano non esprimendo il fenotipo adipogenico.
2. Il liposarcoma mixoide è la seconda forma per frequenza, dopo il liposarcoma ben differenziato, e rappresenta circa un terzo di tutti liposarcomi dell'adulto. Si definisce mixoide perché mostra una certa differenziazione adipogenica, sotto forma di cellule che ricordano gli adipoblasti (adipociti fetali), insieme a una componente primitiva non adipogenica: entrambe sono immerse in una matrice mixoide. È una neoplasia dei tessuti molli profondi, soprattutto delle estremità e in particolar modo della coscia; come gli altri liposarcomi mostra la massima incidenza nella IV-V decade; presenta una tendenza alla recidiva locale e a dare metastasi a distanza nel 30% dei casi.
3. Nella stessa categoria del liposarcoma mixoide va considerato il liposarcoma rotondo-cellulare perché rappresenta un aspetto meno differenziato del liposarcoma mixoide, infatti nella maggior parte delle lesioni si trova una coesistenza delle due forme; quando la componente rotondo-cellulare rappresenta più del 5% della neoplasia la prognosi peggiora. L'alterazione genetica alla base di questo tumore è una traslocazione t(12, 16) che si può riscontrare sia nella componente mixoide che in quella rotondo-cellulare, anche per questo queste due forme sono considerate come variazioni dello stesso tipo di neoplasia. Statisticamente si può vedere come meno del 60% dei pazienti con più del 5% di componente rotondo-cellulare sopravviva dopo cinque anni, contro il 90% degli altri.
4. Il liposarcoma pleomorfo è il più raro, rappresenta infatti il 5% di tutti i liposarcomi, è tipico dell'età avanzata (V-VI decade); presenta una componente di lipoblasti, ma anche un grado di atipia cellulare superiore agli altri; è un tumore aggressivo con una mortalità superiore al 50% a 5 anni; si localizza principalmente a livello della coscia.

Tumori dei tessuti molli nell'età pediatrica

I tumori dei tessuti molli nell'età pediatrica presentano delle differenze rispetto a quelli dell'età adulta, sia di prognosi che di distribuzione. Innanzitutto sono meno frequenti (meno del 6% mentre nell'adulto circa il 16%) al contrario di quello che si può osservare per i tumori vascolari.

I tumori mesenchimali dei bambini sono caratterizzati da caratteristiche istologiche che ricordano i tessuti mesenchimali di ogni sviluppo dell'embrione e del feto. L'unica neoplasia adipocitaria che si riscontra nel bambino è il lipoblastoma, mentre non si trovano mai liposarcomi e sporadicamente lipomi. Questa neoplasia è simile al lipoma dell'adulto, ma mentre quest'ultimo risulta dotato di una cellularità simile al tessuto adiposo maturo il lipoblastoma assomiglia a un tessuto adiposo fetale.

Ci sono anche delle differenze di distribuzione, non tanto per quanto riguarda le neoplasie benigne che sono sempre localizzate (sia nell'adulto che nel bambino) superficialmente, ma per quanto riguarda quelle maligne. Nei bambini risulta interessata soprattutto alla regione testa-collo (orbite, rinofaringe, orecchio medio e collo), a differenza del retroperitoneo o della coscia nell'adulto. I sarcomi nei bambini sono ancora più rari rispetto a quello che si può osservare per gli adulti, corrispondono a circa il 10%, ma è interessante notare come nel bambino questi rappresentino circa il 7% di tutte le neoplasie (mentre i sarcomi per gli adulti corrispondono al 1% circa) quindi vengono al quinto posto per frequenza dopo le leucemie, i linfomi, le neoplasie del sistema nervoso centrale e i neuroblastomi.

Le forme più frequenti di sarcoma in età pediatrica sono:

• Il rabdomiosarcoma;
• Il sarcoma di Ewing/PNET.