Anatomia Patologica - Patologia cutanea

Patologia cutanea

Lesioni pigmentate

La patologia generale classicamente divide le lesioni cutanee in malformazioni, tumori benigni, maligni, primitivi o secondari. Tuttavia, noi seguiremo il più moderno inquadramento di un patologo australiano, autore di un testo molto specialistico intitolato Skin Pathology:

• Lesioni con proliferazione basale dei melanociti
• Nevi melanocitici
• Lesioni melanocitiche dermiche
• Lesioni melanocitiche atipiche
• Lesioni melanocitiche maligne

Questo modo di inquadrare queste lesioni è legato al fatto che esse rappresentano un mondo particolare di lesioni che non è paragonabile a quello di altri organi e apparati.

I protagonisti di queste lesioni sono i melanociti. Essi si localizzano tra i cheratinociti basali dell'epidermide e di alcune mucose. Sono cellule che originano dalla cresta neurale. Si localizzano al di sopra della membrana basale. Sono cellule dendritiche che si caratterizzano per la presenza di questi corpiccioli rotondeggianti o ovalari, scuri, detti melanosomi. I melanociti producono melanina e il pigmento è sintetizzato nel melanosoma per l'azione della tirosinasi che ossida la tirosina.

I melanosomi, maturando, acquistano sempre più pigmentazione fino a diventare dei corpiccioli scuri. Questi vengono ceduti ai cheratinociti, oppure vengono liberati a livello dermico, captati dai macrofagi e poi accumulati all'interno dei lisosomi. Questi lisosomi che contengono molti melanosomi al loro interno prendono il nome di melanosomi composti. È una vecchia terminologia, il vero melanosoma è quello singolo contenuto nel melanocita. Quelli composti si ritrovano nei cheratinociti e nei macrofagi.

Lesioni con proliferazione basale dei melanociti

Vi parlerò solo di alcune lesioni tralasciando quelle più specialistiche.

Efelide

Le efelidi sono delle macule pigmentate a margini netti, di colore bruno-marrone, multiple, piccole, che si localizzano nelle sedi maggiormente esposte ai raggi solari, in particolare il volto ma anche le braccia e le spalle. Sono più frequenti negli individui con carnagione chiara, quindi pelle chiara, capelli biondi, occhi azzurri, verdi, piuttosto che nei soggetti con capelli scuri o carnagione olivastra, occhi marroni.

La loro pigmentazione varia ciclicamente durante l'anno con l'esposizione al sole: durante l'inverno queste macule sono più chiare, durante l'estate con l'esposizione al sole invece scuriscono, diventano più evidenti. Hanno un andamento ciclico come l'epidermide normale per quanto riguarda l'esposizione al sole, solo sono delle lesioni pigmentate. Compaiono certe volte a seguito di ustioni solari.

Dal punto di vista istopatologico queste lesioni sono caratterizzate da una iperpigmentazione dello strato basale: è una cute normale, soltanto lo strato basale dell'epidermide è più pigmentato della norma. In realtà non c'è neanche un vero aumento, un'iperplasia dei melanociti ma un’iperfunzione dei melanociti. Quindi producono più melanina di quanto non ne producano quelli vicini, sulla cute non lesionata.

Macula melanotica

È una lesione che si trova essenzialmente a livello delle mucose e quindi le sedi tipiche sono le labbra e i genitali esterni, quindi la vulva, il pene o lo scroto. Possono essere singole o multiple, le dimensioni sono variabili: molto piccola (di 2-3 millimetri) o anche abbastanza ampie, superiori al centimetro.

Le lesioni genitali sono molto più frequenti di quanto non si pensi, o di quanto non venga ritenuto normalmente, perché sono aree in cui il soggetto interessato non sempre è in grado di accorgersi della presenza di questa lesione. Generalmente il medico non controlla mai quelle zone, come se non facessero parte dell'organismo, dal dermatologo è la stessa cosa; l'unica persona che guarda che cosa c'è è il ginecologo nel sesso femminile, ma detto francamente alcune volte anche esso non ritiene di interesse la zona genitale esterna, e si concentra sulla vagina.

Si è visto in uno studio che l'incidenza di queste lesioni è del 5-10%; sono spesso misconosciute perché non si pone l'attenzione alle zone genitali. Comunque sono lesioni innocue quindi questo non è un grande problema.

Queste macule melanotiche possono essere caratterizzate o da un'iperfunzione o da un aumento dei melanociti basali, di conseguenza c'è un iperpigmentazione basale dell'epitelio, e questo si associa anche a alcune modificazione dell'epitelio che tende ad essere un po' più iperplastico e a minime infiltrazioni infiammatorie. Anche questa è sostenuta da un iperpigmentazione basale dell'epidermide.

Lentiggine semplice o giovanile

È la prima entità in questo ambito che va ricordata perché si inserisce in una sequenza, in una storia naturale che parte da questa lesione e finisce al nevo dermico. Vedremo che le lesioni neviche hanno una storia naturale: cioè il nevo comincia come il nevo giunzionale poi diventa nevo composto, nevo dermico, e poi il nevo dermico va incontro ai fenomeni di senescenza e involuzione, e può scomparire.

In realtà la storia naturale del nevo non comincia col nevo giunzionale ma con la lentiggine semplice: il termine nevo sta indicare questa lesione costituita da cellule neviche che non sono altro che delle modificazioni morfo-funzionali del melanocita.

Il melanocita è una cellula fisiologica che si ritrova nella cute e in certe mucose, ed è una cellula dendritica. Quando questa cellula cresce, si moltiplica, prolifera, anche se questo processo è benigno, tende a farlo in uno spazio abbastanza ristretto quindi va a creare una sorta di gruppetto di cellule che si chiama teca. Per motivi spaziali queste cellule dendritiche, crescendo a contatto e spingendosi l'una con l'altra, tendono a perdere progressivamente i prolungamenti dendritici. Quindi le cellule neviche sono melanociti che hanno perso i prolungamenti dendritici.

Perdendo i dendriti si modificano certe caratteristiche di queste cellule: una cellula melanocitica è una cellula che produce melanina. Attraverso i suoi dendriti, che sono come "canali commerciali", il melanocita smercia la melanina ai cheratinociti circostanti. Normalmente il melanocita è una cellula chiara mentre i cheratinociti sono cellule scure, quindi in una cute molto abbronzata quando uno vede cellule chiare sono o melanociti o cellule di Langherans.

Quando invece il melanocita perde i canali commerciali, continua a produrre, ma tiene tutto in magazzino, quindi diventa una cellula pigmentata e talvolta non si pigmentano più le cellule circostanti, i cheratinociti, perché non c'è più modo di passar loro melanina. Ovviamente questa non è una questione “tutto o nulla”, quindi in linea di principio anche nel nevo si pigmentano sia i cheratinociti che le cellule neviche; però mentre nella lentiggine semplice, ad esempio, c'è un aumento di cellule che sono isolate tra di loro e che mantengono carattere dendritico, vedremo che invece nei nevi questo carattere dendritico è perso, e le cellule certamente sono pigmentate.

Per quanto riguarda la prima fase di proliferazione della lentiggine semplice, bisogna precisare che non esiste una quantità precisa di melanociti: il numero di melanociti varia da razza a razza secondo alcuni, secondo altri non c'è una differenza di numero da razza a razza, ma varia la funzionalità dei melanociti. Però sicuramente sono cellule abbastanza isolate tra di loro: c'è un melanocita ogni 10-20 cheratinociti basali. Quando c'è l’iperplasia aumentano, quindi invece di essere ogni 10-20 diventano uno ogni cinque e così via fino ad arrivare ad avere a livello basale quasi soltanto melanociti. Poi andando ancora avanti questi cominciano a creare un nodo. Quindi è un continuum il passare da cellule singole a cellule che si raggruppano:

• Quando sono tutte singole siamo nella lentiggine semplice,
• Quando invece c'è un po' dell'uno un po' dell'altro siamo in quello che viene chiamato il nevo lentigginoso o nevo incipiens, cioè siamo in una lesione che sta passando da lentiggine a nevo.
• Quando si raggruppano siamo nel nevo giunzionale.

La lentiggine semplice quindi è una macula pigmentata non rilevata sul piano cutaneo, che è indistinguibile dal nevo lentigginoso e dal nevo giunzionale, per il semplice fatto che le differenze che ho detto si apprezzano soltanto al MO: quindi quando uno vede una lesione pigmentata non rilevata a livello cutaneo, nerastra, può definirla sia come nevo giunzionale, che come nevo lentigginoso, o come una lentiggine giovanile. Fa poca differenza dal punto di vista del clinico e del paziente. Una diagnosi differenziale può farla solo un istopatologo.

Rispetto alla efelide ha una localizzazione ubiquitaria. Nel parlare comune spesso si dice "quella persona ha le lentiggini"; è un uso improprio del termine lentiggine perché quella persona ha le efelidi, e non le lentiggini. Infatti le efelidi sono multiple mentre le lentiggini sono singole. Uno può avere più di una lentiggine come può avere più di un nevo giunzionale, come può avere più di un nevo dermico, ma normalmente il termine lentiggine è sempre stato utilizzato in modo scorretto per far riferimento alla efelide. È un quadro quindi caratterizzato da un aumento dei melanociti basali, con un iperpigmentazione basale; poi ci sono modificazioni secondarie dell'epidermide che è un leggermente acantosica, con un po’ di infiltrato infiammatorio dei melanofagi nel derma, cosa che può ricordare la macula melanotica.

Acantosi (da Weather): è il termine dato all'aumento di spessore dell'epidermide per ispessimento dello strato spinoso (strato delle cellule spinose), è di riscontro comune in numerose lesioni cutanee, specialmente nelle infiammazioni croniche. L’ispessimento dello strato di Malpighi è particolarmente marcato nelle creste epidermiche che sono espanse e allungate con prominenti papille dermiche interposte.

Lentiggine solare o senile

Un'altra lesione che viene scambiata con la lentiggine comunemente. È un tipo di lesioni che è provocata dalle radiazioni solari e che è per certi versi imparentata con la cheratosi seborroica, della quale può essere una fase iniziale, che è una patologia degenerativa dell'epidermide. Compare nella cute fotoesposta, è tipica dei soggetti anziani, e un tempo venivano chiamate da alcuni "macchie di fegato".

Sono quelle lesioni che spesso si vedono sul dorso delle mani o sul volto dei soggetti anziani e che venivano collegate, per qualche oscura ragione, con problemi dispeptici, quando invece non c'è alcuna correlazione tra i due fenomeni. C'è sì un aumento dei melanociti ma c'è anche una proliferazione dei cheratinociti basaloidi che rende un po' più complesso il quadro.

Le lesioni viste finora sono tutte le lesioni assolutamente benigne, la cui diagnosi differenziale riguarda più l'istopatologo che il medico.

Nevo lentigginoso

Detto anche nevo incipiens, come avevo già anticipato, è quella forma che rappresenta il passo successivo della lentiggine giovanile verso il nevo giunzionale. Dal punto di vista clinico, macroscopico è assolutamente sovrapponibile alla lentiggine giovanile e al nevo giunzionale. Sono lesioni pigmentate, con una pigmentazione generalmente omogenea anche se variabile: una lesione può essere più chiara, o marrone, o nera ma sempre omogeneamente colorata.

Un elemento importante sono le dimensioni: sono lesioni piccole, generalmente sotto i 6-8 millimetri. Imparate fin da ora che le dimensioni di una lesione hanno una certa importanza nella diagnosi differenziale tra lesioni benigne e maligne. in tempo si pensava che non ci fossero melanomi sotto il centimetro di grandezza oggi questa concezione è cambiata, anzi capita di vedere spessissimo melanomi al di sotto del centimetro. il criterio della dimensione rimane comunque importante per la diagnosi precoce e per identificare ed asportare la lesione maligna ai suoi esordi. Certo è che se si tratta di una lesione melanocitaria più grande del centimetro, a meno che non sia un nevo congenito, quasi sicuramente è un melanoma.

Il nevo lentigginoso istologicamente si presenta come una proliferazione intermedia perché c'è ancora il quadro della lentiggine ma anche il quadro di un nevo giunzionale.

Nevi melanocitici

Nevi comuni acquisiti

Essi rappresentano la stragrande maggioranza delle lesioni melanocitarie. Si utilizza questo aggettivo "acquisiti" per differenziarle dall'ultimo gruppo "congeniti", presenti fin dalla nascita. I nevi congeniti sono però rarissimi, la quasi totalità sono acquisiti. Si usa il termine “comuni” per far capire che non è uno di quest'altri nevi: non è un nevo con alone, non è un nevo di Spitz, non è un nevo di Reed, ecc.. È un aggettivo che qualifica questa lesione come "non essere di altro tipo".

Sono lesioni che hanno un aspetto macroscopico anche molto diverso l'una dall'altra, perché riflette l'aspetto microscopico. Possono essere delle lesioni maculari. La macula è una lesione pigmentata non rilevata sul piano cutaneo, quindi non percettibile da qualcuno che chiude gli occhi e tocca la superficie cutanea.

• Possono essere lesioni maculari quando sono giunzionali, quindi hanno l'aspetto macroscopico del nevo lentigginoso e della lentiggine giovanile. I melanociti, in questo caso le cellule neviche, sono soltanto a livello dell'epidermide
• Quando la lesione comincia a diventare esofitica è come minimo composta. In questo caso si parla di lesioni salienti sul piano cutaneo: cupoliformi, nodulari, polipoidi. In pratica è una lesione più o meno esofitica con morfologia variegata. Composta significa che le cellule neviche non sono soltanto accumulate a livello dell'epidermide, sono anche a livello del derma
• Si parla di Nevo dermico o intradermico quando invece sono solo a livello del derma.

Questo modello di maturazione, evoluzione della lesione melanocitaria è assolutamente unico: perché quando una cellula da un comparto in cui si trova fisiologicamente entra in un altro comparto in qualunque altro caso si parla di invasione, e quindi si dà un significato biologico maligno a quel tipo di comportamento. Si considera una lesione che aggredisce un tessuto, infiltra un tessuto che non è il suo e quindi questo fatto vuol dire che è un tumore maligno. Questo non è assolutamente vero per quello che riguarda le proliferazione dei melanociti, che possono rimanere anche soltanto a livello dermico e rimanere benigni. Il concetto di invasività per quanto riguarda la proliferazione melanocitaria non serve assolutamente per capirne la biologia: noi possiamo avere melanomi in situ, ed avere lesione assolutamente benigne che sono a livello del derma come il nevo dermico.

Per certi versi però questo rende un pochino più complessa e fallace la diagnosi. Oltretutto questo è anche oggetto di un contenzioso medico legale non indifferente per quanto riguarda la sottostima o la sovrastima delle lesioni. La loro sovrastima più difficilmente è identificabile perché nessuno mai fatto causa al medico perché non è morto dopo una diagnosi di cancro. Il problema è diverso nella sottostima. Poi vedremo che c'è tutto un quadro di lesioni melanocitarie che presentano displasia e questo rende la diagnosi ancora più difficile.

Vedete dal punto di vista istologico, le lesioni giunzionali con le famose teche (T), che sono queste "pallette" di melanociti; nel nevo composto ci sono melanociti nell'epidermide e nel derma; poi c'è il nevo dermico con i melanociti solo nel derma. Le cellule neviche, che sono cellule rotondeggianti od ovalari, si modificano un po' nella morfologia approfondandosi nel derma: sono un po' più grosse nella parte alta del derma, andando verso il basso tendono a diventare più piccole e ipercromatiche e poi un po' fusate. Sono fenomeni di maturazione: questi tre tipi di cellule vengono classificati con una lettera ma a voi interessa poco. In questa teca si notano delle cellule chiare, non pigmentate che quindi hanno probabilmente i loro buoni dendriti che mandano via il pigmento; infatti intorno ci sono molti cheratinociti pigmentati, a fianco di altre cellule neviche che invece sono pigmentate e probabilmente hanno perso i loro dendriti. Spesso si trovano insieme l'una e dell'altra cosa.

T= teca giunzionale; N=aggregati di cellule neviche nel derma superficiale.

Nevo con alone

Ve ne parlo soltanto perché c'è questo alone che è indice di una regressione, cioè del fatto che c'è una risposta immunitaria dell'ospite che aggredisce la proliferazione melanocitaria e la distrugge. La regressione è uno dei caratteri tipici del melanoma, quindi è molto più probabile che si tratti di un melanoma piuttosto che di un nevo.

Il nevo con alone si trova in età infantile, cioè in un range di età in cui il melanoma è assolutamente eccezionale, e questo deve pilotare verso il nevo. Spesso sono lesioni che si trovano sul dorso. Poi quella del nevo con alone è una regressione molto particolare, a bersaglio, perché c'è una lesione pigmentata al centro e poi c'è un alone abbastanza regolare intorno, come i cerchi concentrici di un bersaglio. Nel melanoma c'è una regressione molto più irregolare invece, asimmetrica. Dal punto di vista istopatologico c'è questo grosso infiltrato infiammatorio che, se uno non lo conosce, potrebbe deviare verso il melanoma; certe volte esso può essere così intenso, e le cellule...