Anatomia patologica - Pancreatite cronica

PANCREATITE CRONICA

Sono quadri anatomo-clinici di patologia infiammatoria del pancreas, responsabile di alterazioni

morfologiche, e quindi funzionali, del parenchima pancreatico che oltre a veder compromessa la sua

normale struttura si traducono sul piano clinico in dolore e perdita permanente della funzione esocrina ed

endocrina. L’incidenza stimata è di circa 50-70 casi ogni 100000 abitanti l’anno, mentre il tasso di mortalità

è di circa il 10-30% a distanza di 20 anni dalla diagnosi. Pur essendo una patologia relativamente rara, la

pancreatite cronica ha un forte impatto clinico, dal momento che molti pz richiedono frequenti indagini

strumentali e bioumorali e cure mediche, a causa dei ripetuti attacchi di dolore addominale invalidante.

EZIOPATOGENESI: la classificazione della pancreatite cronica rappresenta un problema. Quelli che venivano

considerati fattori eziologici oggi sono considerati fattori di rischio che predispongono alla cronicizzazione

della malattia. Essi sono l’alcol, la dieta, la dislipidemia, la calcemia, i farmaci. La pancreatite cronica non è

più considerata rigidamente distinta dalla pancreatite acuta. Quest’ultima nella sua forma necrotizzante,

clinicamente grave, può evolvere, con episodi ricorrenti, in cronica. Le pancreatiti croniche possono essere

suddivise in diverse entità nasografiche: 1. PANCREATITE CRONICA SECONDARIA A PATOLOGIA DELLA

PAPILLA DI VATER (1.disfunzioni dello sfintere di Oddi con o senza litiasi biliare; 2. Lesioni organiche 3.

Lesioni funzionali 4. Lesioni miste) 2. PANCREATITE ASSOCIATA A DISTROFIA CISTICA DELLA PARETE

DUODENALE (1. Variante solida 2. Variante cistica) 3. PANCREATITE CRONICA AUTOIMMUNE 4.

PANCREATITE CRONICA ASSOCIATA AD ALTERAZIONI GENICHE (mutazioni del gene della fibrosi cistica,

mutazioni del gene inibitore secretorio della tripsina, mutazione del gene de tripsinogeno, mutazione del

gene della cheratina 8, AT1, emocromatosi) 5. PANCREATITE CRONICA ASSOCIATA A NEOPLASIE DEL

PANCREAS A LENTA CRESCITA 6. PANCR. CRO. SECONDARIA AD ESITI DI PANCR. ACUTA. 7. PANCR. CRON.

SECONDARIA D ANOMALIE CONGENITE 8. ALTRE FORME ASSOCIATE A: iperparatiroidismo, farmaci,

dislipidemia, insettcidi.

La pancreatite cronica è quinde caratterizzata da diversità dei meccanismi del danno che si traducono in

precessi fibro-infiammatori del parenchima pancreatico, con conseguente rimaneggiamento della sua

struttura. Secondo un modello, detto di fibrogenesi, l’evento iniziante sarebbe rappresentato da un danno

a carico di ciascuna delle componenti del parenchima pancreatico con conseguente rilascio di citochine o

da parte di cell infiammatorie richiamate dal danno stesso, soprattutto macrofagi e/o da parte delle

preesistenti cell epiteliali/mesenchimali. Tali citochine stimolerebbero la proliferazione, l’attivazione e la

trasformazione dei fibroblasti/cell stellate, presenti nella sede del danno, in mio fibroblasti. Tali cell

sarebbero responsabili della produzione e deposito di matrice extracellulare in grado di sostituire l’infiltrato

infiammatorio e gradualmente prendere il posto del parenchima pancreatico danneggiato. Per facilitare il

deposito della matrice extracellulare, accanto ai macrofagi che fagocitano i detriti cellulari, i mio fibroblasti

produrrebbero enzimi particolari, come le metallo proteine, capaci di distruggere la preesistente matrice

extracellulare. La pancreatite cronica verrebbe così a rappresentare lo stadio finale comune di una serie di

eventi a cascata. Dal punto di vista anatomo-patologico essa è caratterizzata da un infiltrato infiammatorio

e da fenomeni di fibrosi inter-intralobulare, con perdita della normale architettura lobulare del parenchima

pancreatico, con distorsione dei dotti ed atrofia più o meno marcata della componente acinare e

modificazioni a carico delle insule. Il meccanismo patogenetico che porta alla fibrosi nel pancreas è sempre

lo stesso, quindi indipendentemente dall’eziologia; tuttavia i caratteri della fibrosi che ne derivano sono

diversi a seconda dell’agente eziologico. La sede diversa del danno, condizionata dai differenti fattori

eziologici, sarebbe responsabile di un diverso aspetto morfologico del danno e quindi di un diverso quadro

di fibrosi responsabile dei diversi quadri anatomo-clinici della pancreatite cronica: 1. Una fibrosi

prevalentemente inter o perilobulare sarebbe tipica della pancreatite cronica associata ad elevata

sssunzione di alcol; 2. Una fibrosi periduttale della pancreatite associata a mutazioni geniche; 3. Una fibrosi

periduttale ed interlobulare della pancreatite autoimmune 4. Una fibrosi diffusa inter-intralobulare della

pancreatite cronica ostruttiva. Ne consegue che, indipendentemente dalla causa che determina la malattia,

l’evoluzione è comune, con progressiva distruzione di parenchima pancreatico e comparsa dei segni-

sintomi clinci di insufficienza esocrina ed endocrina del pancreas. QUADRO ANATOMO-PATOLOGICO:

PANCR. CRON. ASSOCIATA AD ASSUNZIONE ECCESSIVA DI ALCOL (superiore ad 80 g al gg per almeno 5

anni). All’alcol non viene più attribuito un ruolo eziologico in senso stretto ma, associato al fumo di

sigaretta, rappresenta un potente fattore aggravante la malattia ed anche la litogenesi. Sarebbe cioè in

grado di amplificare i fenomeni infiammatori e di fibrosi che insorgono a seguito della ostruzione duttale

ma nondi determinare la malattia. Così il termine di pancreatite cronica alcolica non dovrebbe essere usato

per definire l’eziologia della pancreatite cronica. L’alcol infatti di per se è un potente fattore stimolante la

fibrogenesi attraverso l’attivazione anche diretta dei mio fibroblasti presenti in sede periacinare; sono

queste le cell che sotto l’azione stimolante dell’alcol verrebbero attivate per passare da una condizione di

quiescenza ad una caratterizzata dalla produzione di matrice extracellulare. La prima lesione

morfologicamente riconoscibile è rappresentata da focolai di necrosi del tessuto adiposo interstiziale con

coinvolgimento di piccoli vasi soprattutto venosi e del parenchima circostante. La sede di questo danno è

rappresentata dallo spazio interstiziale che circonda i lobuli ed in cui corrono i dotti interlobulari; si realizza

pertanto in un primo momento un quadro di fibrosi inter- peri lobulare. Tale fibrosi determina una graduale

stenosi e distorsione dei dotti interlobulari in grado di rallentare ed ostacolare il flusso del secreto

pancreatico con conseguente formazione di precipitati proteici, eventuale deposizione di calcio e

formazione di calcoli calcifici. La fibrosi, dapprima perilobulare, coinvolge progressivamente i lobuli

pancreatici delle regioni con difficoltoso deflusso con graduale fibrosi intralobulare e progressiva atrofia

della componente acinare. Il quadro morfologico finale si caratterizza per una marcata fibrosi inter-

intralobulare con sostituzione completa del parenchima acinare, trasformato in aree nodulari di tessuto

sclerotico inglobante duttili distoriti ed eventuali insule residue. PANCR. CRONIC. DA OSTRUZIONE

DUTTALE: l’ostruzione duttale riveste un ruolo patogenetico centrale nella genesi delle pancr. Croniche, in

quanto è stato dimostrato che l’ostruzione dei dotti è in grado di determinare le tipiche lesioni della

pancreatite cronica. Alla base dell’ostruione duttale ci sono sia le neoplasie che le patologie non tumorali:

neoplasie per lo più a lenta crescita del pancreas e della papilla di Vater, stenosi non neoplastiche da fibrosi

“cicatriziale” secondaria a pancreatite acuta, patologia non neoplastica, infiammatoria e/o funzionale della

papilla di Vater, patologia mal formativa del tipo pancreas divisum. Il quadro morfologico è quello della

pancreatite cronica caratterizzata da ostruzione del dotto pancreatico principale e/o dei dotti collaterali

fino alla stenosi, con dilatazione del sistema duttale a monte per rallentato deflusso del succo pancreatico

responsabile di una progressiva atrofia della componente acinare. Il quadro morfologico finale si

caratterizza per una marcata fibrosi pancreatica con atrofia totale della componente acinare con estasia dei

dotti a monte del danno ostruttivo. Alla base del danno c’è un processo di duttulinizzazione acinare con

progressiva scomparsa delle cell acinari, probabilmente per apoptosi, e trasformazione degli acini in duttili.

Poiché la reazione infiammatoria coinvolge sia gli spazi interlobulari che i lobuli pancreatici della porzione di

pancreas drenata dal dotto occluso, la fibrosi che si sviluppa, occuperà esattamente questa regione con

formazione di noduli sclerotici comprendenti duttili e cell endocrine, che rappresentano le vestigia dei

lobuli danneggiati, dreanti dal dotto occluso. PANCRE. CRONICA ASSOCIATA A DISTROFIA CISTICA DELLA

PARETE DUODENALE: alla base di questa pancreatite si trova un meccanismo di tipo ostruttivo associato a

un danno di tipo tossico, da alcol. La sede iniziale del danno sarebbe rappresentata dal parenchima

pancreatico intraduodenale, in corrispondenza della papilla minore. L’evento patogenetico iniziale sembra

essere rappresentato da un mancato drenaggio dei dotti escretori di questo distretto, causato da un difetto

anatomico e/o funzionale a livello della papilla minore con stasi del secreto pancreatico. Conseguenza

dell’ostacolato deflusso, sarebbe un estasia cistica del dotto di Santorini e dei dotti accessori del pancreas

intraduoenale. Evento che da solo non sarebbe sufficiente a giustificare lo sviluppo della flogosi. All’abuso

di alcol verrebbe così riconosciuto un ruolo concausale consistente soprattutto nell’aumento della viscosità

del succo pancreatico in grado di determinare un ulteriore rallentamento del deflusso del secreto. Il

processo infiammatorio del pancreas intraduodenale, con conseguente formazione di cisti da ritenzione e

pseudo cisti, determina un progressivo ispessimento della parete duodenale anche come conseguenza di

fenomeni di fibrosi e di iperplasia fibromuscolare reattiva della parete stessa, con conseguente ostruzione

meccanica, per compressione del sistema duttale della testa del pancreas. Meccanismo ostruttivo, questo,

che unitamente ad un rallentato deflusso di un secreto ispessito, determinerebbe un coinvolgimento

pancreatico del parenchima della testa combinando un danno ostruttivo con un danno da alcol. PANCR.

CRON. ASSOCIATA A MUTAZIONI GENICHE: alcuene forme di pancreatite acuta sono state identificate, negli

ultimi decenni, mutazioni di geni che comportano l’alterazione dei normali meccanismi di difesa del

pancreas, in grado di prevenire un attivazione prematura ed incontrollata della cascata enzimatica

all’interno del pancreas stesso. Tra queste mutazioni geniche, vanno ricordate quelle relative al gene del

tripsinogeno, dell’inibitore secretorio pancreatico della tripsina e della cheratina 8. Il venir meno di questi

meccanismi di difesa è alla base dell’autoattivazione del tripsinogeno in tripsina con conseguente

inappropriata attivazione degli altri pr