Anatomia patologica - linfomi non Hodgkin

proliferazione reattiva è piuttosto difficile;

− Possono essere presenti elementi cellulari di svariate dimensioni (centrociti, centroblasti

elementi linfoplasmocitoidi, plasmacellule);

Dato che sia l’aspetto immunofenotipico, sia quello citologico sono abbastanza vari, la diagnosi, in

genere, è più una diagnosi di tipo strutturale: in base alla localizzazione, in base all’infiltrato, la

positività a CD43.

Tra i linfomi della Zona Marginale il più frequente è il Maltoma, meno frequenti sono quelli della

Zona Marginale dei Follicoli Splenici e ancor meno quelli della Zona Marginale Linfonodale.

Il linfoma della Zona Marginale Linfonodale prima veniva chiamato Linfoma Monocitoide.

Diapositive

Maltoma con presenza di elementi cellulari piuttosto vari: elementi centrocitici, centroblastici,

immunoblastici e quant’altro

Linfoma della Zona Marginale Linfonodale: presenza nelle venule epitelioidi della zona

interfollicolare di elementi monocitoidi di media e grossa taglia (ecco perché Linfoma

Monocitoide

Per concludere il discorso sul linfoma della zona marginale abbiamo detto:

− Tre varianti: Maltoma, Zona Marginale Splenica e Zona Marginale Linfonodale

− Tumore poco aggressivo che tende a virare verso forme più aggressive

Linfoma a Cellule Capellute (Tricoleucemia)

È una rara forma leucemica, poco aggressiva che insorge in maschi di età media (penso che intenda

mezz’età, forse sui 40 anni).

È caratterizzata da pancitopenia, splenomegalia e costante interessamento midollare.

La caratteristica principale di questa forma è la presenza in circolo di elementi cellulari con villosità

(estroflessioni citoplasmatiche) che somigliano a dei capelli (ecco perché L. a “cellule capellute”).

Qualche volta queste cellule possono trovarsi anche nei seni linfonodali.

Linfomi a Grandi Cellule

Si parla di Linfoma a Grandi Cellule B Diffuso, quindi è scomparso il termine Linfoma

Immunoblastico, Linfoma Centroblastico ecc…infatti, possiamo notare nella classificazione Kiel

che il Linfoma a Grandi Cellule B comprende il Linfoma Immunoblastico, Centroblastico

Anaplastico e quant’altro.

I Linfomi a Grandi Cellule B Diffusi sono caratterizzati dal pattern diffuso e dalla proliferazione di

cellule grandi, cioè con diametro superiore a 8µ.

Hanno carattere aggressivo e rappresentano quelli che venivano classificati, una volta, nella Kiel

come Linfomi ad Alto Grado di Malignità.

Sono tutti raggruppati perché hanno tutti lo stesso decorso prognostico e la stessa terapia.

Se ne distinguono alcuni sottotipi:

∼ Linfoma con prevalenza di immunoblasti (simile al vecchio Linfoma Immunoblastico)

∼ Linfoma con prevalenza di centroblasti, con elementi cellulari grandi a nucleo non clivato

(simile al vecchio Linfoma Centroblastico)

∼ Linfoma ricco in Linfociti T (forma che nella vecchia classificazione non era presente), dove

c’è una notevole proliferazione reattiva di linfociti T, a prevalenza di fenotipo CD8

∼ Linfoma B Anaplastico, dove le cellule B si identificano e sono profondamente anaplastiche,

cioè pleomorfe (parole esatte del prof) (una volta veniva identificato come Linfoma

Centroblastico Pleiomorfo [o pleomorfo, è la stessa cosa])

È un linfoma che colpisce in età avanzata.

Può insorgere come tale o come trasformazione maligna di un linfoma precedente:

− La variante centroblastica può insorgere come trasformazione di un linfoma follicolare

− La variante immunoblastica può insorgere come trasformazione di una Sindrome di Richter

− Un Maltoma può sfociare in un Linfoma a Grandi cellule B di tipo immunoblastico

− Un Linfoma Plasmocitoide può evolvere verso un Linfoma Immunoblastico

− Possono insorgere anche in seguito a Linfoadenopatie Speciali: da una Linfoadenopatia

Angioimmunoblastica può insorgere un linfoma di tipo immunoblastico

Si può, quindi, instaurare su processi linfoproliferativi neoplastici e non.

Da un punto di vista immunofenotipico possiamo dire che questi linfomi sono positivi per CD20,

CD79a e per le immunoglobuline prodotte: IgG, IgA e IgM.

È caratterizzato da un alto indice mitotico (numero di mitosi) ed un alto indice proliferativo

(numero di cellule proliferanti intorno al 70-80%).

Presenta il cosiddetto aspetto a Starry-sky, cioè, presenza di macrofagi contenenti nel citoplasma

detriti nucleari il risultato dei processi di catabolismo nucleare di queste neoplasie (parole esatte del

prof…cmq c’è qualcuno che tossisce e non aiuta a capire meglio).

Diciamo che, per definizione, circa il 70-80% di questi linfomi deriva dal viraggio in senso più

aggressivo di una precedente lesione linfoproliferativa neoplastica o non.

Spesso le forme Centroblastica e Immunoblastica sono mischiate, con prevalenza di una o dell’altra

Diapositive: fa vedere l’immagine e dice il nome, nient’altro

Una caratteristica importante di queste cellule è la produzione di reticolina, il tumore ha pattern

diffuso e produce molte fibre reticolari. Nelle vecchie classificazioni (pre-immunoistochimica)

venivano chiamati Reticolosarcomi; nella classificazione di Rappaport venivano classificati come

Linfomi Istiocitici, perché queste cellule così grandi somigliavano vagamente a dei macrofagi.

Domanda: quali cellule producono la reticolina?

Prof.: probabilmente è prodotta da elementi reattivi, non dalle cellule tumorali; l’impalcatura

reticolare del linfonodo è limitata ai seni ed alle venule ad alto endotelio, che si trovano

nella zona interfollicolare, nel follicolo non c’è

Anche il Linfoma Immunoblastico fa parte dei linfomi immunosecernenti, può causare sindromi

quali Macroglobulinemia di Waldenstrom, crioglobulinemia e quant’altro.

Linfoma Anaplastico a Larghe Cellule

Questo è un linfoma che non presenta antigeni B né antigeni T: è un linfoma con un alto grado di

anaplasia. Somiglia molto ad una metastasi di carcinoma anaplastico, quindi, per prima cosa,

andiamo a vedere la positività per le panCK (le panCK sono negative per il linfoma).

Un’altra diagnosi differenziale va fatta col melanoma, in quanto queste cellule sembrano dei

melanociti atipici, quindi andiamo a vedere la positività per HMP45, Malt1 o per la proteina S-100.

Andiamo a fare l’antigene Ki-1 (key one), che è un antigene proliferativo. L’antigene CD30 (è lo

stesso antigene che può essere denominato in entrambi i modi) è espresso anche dalle cellule di

Reed-Stendberg e , guarda caso, questi linfomi presentano delle cellule plurinucleate (o plurilobate)

che vvengono definite Stendberg-simili (non sono cellule di Stendberg).

Questo linfoma viene chiamato Linfoma Anaplastico Ki-1 (o CD30).

Ricordiamo che il CD30 (o Ki-1) non è una Immunoglobulina, ma, probabilmente è un antigene di

proliferazione, è una proteina espressa da cellule che hanno un alto indice proliferativo.

Questo linfoma presenta due forme:

∼ Forma Cutanea: in cui c’è una prevalente localizzazione cutanea

∼ Forma Sistemica: in cui la localizzazione è sistemica

È sempre lo stesso tumore che ha queste due localizzazioni.

Linfoma di Burkitt

È un linfoma periferico (un tempo era detto Linfoma Linfoblastico, ma questa dizione è stata

totalmente abbandonata).

Si presenta in due forme anatomocliniche:

∼ Forma Epidemica: colpisce i bambini di 4-8 anni, soprattutto del Centro Africa.

L’istogenesi è controversa (non si capisce se origini dal follicolo o dal mantello).

Ha localizzazione extralinfonodale: osso della mandibola, linfoghiandole intestinali, linfonodi

retroperitoneali, fegato, rene e qualche volta anche il grosso intestino. È una patologia

frequentemente associata ad alterazioni cromosomiche, come la traslocazione 8-14, oppure la

traslocazione q23-q21. È correlata nell’80% dei casi a EBV (come la Mononucleosi ed il

Carcinoma del Rinofaringe). Spesso può essere associato a carattere leucemico (credo voglia

dire che qualche volta può presentarsi in forma di leucemia). La popolazione cellulare è

monomorfa e caratterizzata da piccoli linfociti con elevato indice mitotico (superiore a 10 mitosi

per 10 HPF) e, soprattutto, alto indice proliferativo (a volte può raggiungere il 90-100%: il

Linfoma di Burkitt è la neoplasia con il più elevato indice proliferativo), pattern diffuso, aspetto

a starry-sky (spiccano, tra i piccoli linfociti, dei macrofagi con detriti nucleari nel citoplasma;

come in tutti i linfomi ad alto grado).

Ha decorso estremamente aggressivo ma è sensibile alla chemioterapia.

∼ Forma Endemica: frequente anche nelle nostre zone, non ha la stessa distribuzione geografica

dell’altra forma; è correlata nel 20-25% dei casi a EBV. Per quanto riguarda l’età di incidenza,

questa forma si può avere in età pediatrica o nei giovani adulti (molto raro in età avanzata). Ha

localizzazione linfonodale, soprattutto linfoghiandole mesenteriche, retro peritoneali, insomma,

linfoghiandole profonde. Il quadro morfologico è lo stesso della forma precedente; questa forma

è meno frequentemente associata alle anomalie cromosomiche citate per quella epidemica.

Plasmocitoma

Tumore costituito da plasmacellule neoplastiche atipiche e anomale che, comunque, mantengono

caratteri quali l’ampio citoplasma contenente materiale PAS+. κ λ),

Si associa a Proteinuria di Bence-Jones (presenza nelle urine di catene e catene quindi

possiamo identificare il Plasmocitoma, oltre che tramite i markers delle plasmacellule, anche

κ λ.

e

tramite i markers per le catene

Linfomi a Cellule T

Sono tumori molto meno frequenti. I linfomi a cellule T interessano la zona interfollicolare. In tutti i

linfomi a cellule T c’è un’iperplasia delle venule ad alto endotelio, che rappresentano la porta

attraverso cui i linfociti T vanno in circolo.

Linfomi Periferici

Analogamente ai linfociti B abbiamo e .

Leucemia Prolinfocitica T Leucemia Linfatica Cronica

Spesso hanno localizzazione extralinfonodale, cutanea. Hanno fenotipo T, e quindi i markers sono

CD3, CD4 e CD8 (più spesso CD8, infatti, spesso li chiamano NK). (questo è quello che ha detto il

prof, l’interpretazione sta a voi).

Diapositive

LLC, che può essere associata a linfociti T o T suppressor. Spesso è associata a linfocitosi

h

3 ). C’è, quindi, una forma CD4 e una CD8.

periferica (oltre i 100.000/mm

Per quanto riguarda la LLC l’età di incidenza è di 40-50 anni.

Micosi Fungoide

Linfoma a cellule T più frequente e più importante.

Linfoma cutaneo (quindi a localizzazione extralinfonodale) con successivo interessamento dei

linfonodi. Ha un’evoluzione a stadi:

√ Stadio Premicotico: infiltrato di linfociti T sia nel derma papillare (derma sub-epidermico a

livello della giunzione dermo-epidermica, che non è altro se non la membrana basale

dell’epidermide), sia intraepidermici; lo stadio premicotico è lo stadio della macula, si tratta di

macule di tipo eritematoso; è totalmente aspecifico (non presenta cellule di Lutzner o altro)

√ Stadio della Papula: si cominciano a vedere cellule di Lutzner e a delineare i caratteri della

micosi fungoide

√ Stadio Nodulare: è uno stadio avanzato; solitamente, quando si è in questo stadio c’ è anche un

coinvolgimento dei linfonodi.

Lo stadio della Papula e Nodulare rappresentano due fasi di uno stesso stadio che è lo Stadio

Micotico, quindi, abbiamo uno stadio Premicotico ed uno stadio Micotico (che a sua volta è

caratterizzato da due momenti: formazione della papula e stadio nodulare).

Questa, comunque, è una suddivisione dal punto di vista clinico.

Da un punto di vista istologico-morfologico, la caratteristica è la cellula di Lutzner.

La cellula di Lutzner è un linfocita T atipico, che presenta un nucleo con notevoli incisure; il più

delle volte è CD8+, ma può essere anche CD4+. È intraepiteliale, ma vi è un’infiltrazione massiva

anche nel derma papillare.

Gli infiltrati linfocitici intraepidermici vengono anche detti Ascessi di Pautrie (in realtà non sono

ascessi perché non sono granulociti, ma linfociti T neoplastici).

Diapositiva

epidermide con presenza di cellule di Lutzner, linfociti CD4 e CD8 nel suo spessore

: micosi fungoide in cui c’è la presenza di questi linfociti T in circolo, quindi è

Sindrome di Sezary

la forma leucemica della micosi fungoide.

Linfomi a cellule T Non Specificati

Gruppo di linfomi a cellule T più rari. Tra questi l’unico che merita una menzione, giusto perché fu

scoperto da Lennert, che è il padre della classificazione dei linfomi è il

Linfoma Linfoepitelioide a cellule T

Particolare tipo di linfoma a localizzazione mediastinica anteriore, caratterizzato da cellule di media

e grossa taglia che hanno una fisionomia epitelioidea. Colpisce, in genere, i giovani e va in diagnosi

differenziale con i Timomi, con il Linfoma di Hodgkin, o con le forme tubercolari in genere (che

sono ricche di cellule epitelioidi).

Sono compresi anche Linfomi a Localizzazione Nasale, ma hanno scarsa importanza e sorvoliamo.

Diapositiva

Linfoma Immunoblastico a cellule T: somiglia più ad un Linfoma Anaplastico che ad un Linfoma

Immunoblastico a cellule B, perché rispetto a questo le cellule sono molto più pleomorfe e

anaplastiche; lo tipizziamo mediante la positività verso gli antigeni T.

Linfoma Immunoblastico a cellule T; ricordiamo che colpisce in età avanzata: 60-70 anni.

Un altro che merita di essere citato è il

Linfoma Angioimmunoblastico a Cellule T

La linfadenopatia può evolvere in un Linfoma Immunoblastico di tipo B, ma anche T.

Mantiene la sua caratteristica: la presenza di numerosi vasi (che non è altro che la proliferazione

delle venule ad alto endotelio, delle venule epitelioidee) e, in più, presenta elementi cellulari atipici.

Appunti di Anatomia patologica del professor Agozzino sui linfomi non Hodgkin e sui seguenti argomenti: classificazione REAL, linfomi delle Cellule Precursori, linfomi periferici, metodiche di studio del tessuto linfatico, Linfomi Immunosecernenti, Linfomi Follicolari, Linfoma a Cellule Capellute (Tricoleucemia), Linfoma di Burkitt, Plasmocitoma, Micosi Fungoide.