Anatomia patologica - il carcinoma

recettoriale positiva (penso intenda recettori per gli estrogeni), quindi sono abbastanza

differenziate. Veniamo al carcinoma duttale invasivo (questa è una domanda che spesso agli

esami non viene risposta), noi dividiamo il gruppo dei carcinomi duttali invasivi in base alla

prognosi e quindi abbiamo:

• Carcinoma NOS(not otherwise specified) che è il più frequente e viene preso come

riferimento, hanno due ripi di reazioni, una stromale che plasma il tumore, che è una

rezione fibrosa, fibroialina, desmoplastica, ricca di fibrociti, fibroblasti, e una reazione

citostromale, o reazione linfocitaria, che è caratterizzata da cellule immunocompetenti,

linfociti T CD4+ e CD8+ e poi anche linfociti B, la reazione linfocitaria, come in tutti gli

altri tumori, migliora la prognosi

A prognosi ottima(migliore rispetto al NOS)

• Carcinoma tubulare, costituito da 80% di strutture tubulari, a volte dotate anche di

membrana basale, molto ben differenziato, non si fa la chemioterapia

• cribriforme invasivo

• mucinoso, frequente nelle donne in post-menopausa, ben delimitato, cellule che navigano in

laghi di mucina A prognosi media(simile al NOS)

• Carcinoma midollare, ben delimitato, può essere confuso con un fibroadenoma, presenta

delle cellule che sono bruttissime, grosse, con un indice proliferativo molto alto( ki67 anche

al 60-70%), è scarsamente differenziato, però ha una reazione linfoide notevole (stroma

linfoide, in genere linfociti T CD8+). Può essere confuso con carcinomi duttali(NOS) con

intensa rezione linfoide (carcinoma midollare falso o spurio)

• papillare invasivo, con papille vere

A prognosi peggiore

• Carcinoma apocrino, secrezione apocrina marcata

• Giovanile (secretorio), aspetto eosinofilo caratteristico delle cellule secretorie

• Neuroendocrino, a piccole cellule, simile al carcinoma a piccole cellule del polmone,

hanno una caratteristica disposizione delle cellule ‘a palizzata’ o radiale intorno ai vasi

(aspetto neuroendocrino), positività della cromogranina

• Squamoso, bisogna distinguerlo dal carcinoma duttale NOS con foci di metaplasia

squamosa, nel carcinoma squamoso abbiamo l’ 80% di cellule squamose, si evidenzia con

le citocheratine ad alto peso molecolare, che caratterizzano le cellule squamose, mentre

quelle a basso peso molecolare caratterizzano le cellule ghiandolari

• Metaplastico, molto aggressivo

Queste sono delle forme anatomo-cliniche. Oggi, con l’ affinamento delle tecniche istochimice,

immunoistochimiche e di biologia molecolare, si è visto che in realtà l’ espressione neuroendocrina

non è rara anche in tumori normali che neuroendocrini non sono. Noi saggiamo l’ assetto

neuroendocrino con l’ immunocolorazione per la cromogranina, la sinaptofisina, l’ enolasi neurono-

specifica. Sembrerebbe che l’ espressione neuroendocrina aggravi la prognosi. Il carcinoma

duttale invasivo va distinto anche in base a delle varianti collegate al pattern di crescita, qualsiasi

pattern istologico può avere un pattern di crescita (aspetto di crescita), i pattern di crescita sono

essenzialmente due:

• Carcinoma infiammatorio, con una notevole componente infiammatoria, ma soprattutto si

diffonde con aspetto digitiforme, anche a distanza, proprio come un processo infiammatorio

• Malattia di Paget, caratterizzato dalla presenza di cellule epiteliali (intende naturalmente

neoplastiche) intraepidermiche che danno alla cute un aspetto bucherellato (aspetto

pagetoide), dal punto di vista clinico è una lesione eczematosa che non tende a guarire,

trattata con varie terapie (cortisonici), non guarisce e a questo punto il dermatologo si

insospettisce e fa fare l’ esame istologico. Possiamo avere il Paget del capezzolo, che è

dovuto ad una diffusione per via canalicolare di un carcinoma areolare, sia esso in situ o

invasivo, e il Paget extramammario, localizzato in corrispondenza delle ghiandole

sudoripare apocrine, in sede ascellare e perineale-genitale, anche qui dovuto a carcinomi dei

dotti delle ghiandole sudoripare. Il termine ‘pagetoide’ lo usiamo anche nel melanoma

pagetoide, in questo caso le cellule che troviamo in sede intraepidermica sono cellule

neuroectodermiche, ovvero melanociti atipici

Il carcinoma lobulare invasivo viene classificato in:

• Carcinoma lobulare classico(forma più frequente) che presenta a sua volta due pattern:

alveolare e tubulo-lobulare

• Carcinoma a cellule ad anello con castone

• Carcinoma istiocitoide

Spesso abbiamo problemi di diagnosi differenziale tra il carcinoma lobulare invasivo e il carcinoma

duttale invasivo. Il carcinoma lobulare invasivo si differenzia da quello duttale per le cellule più

piccole e per un pattern istologico caratteristico con cellule in fila indiana inframezzate da stroma

collagene che si dispongono a volte circolarmente intorno al dotto, il carcinoma duttale forma

invece dei dotti, anche se nel carcinoma duttale scarsamente differenziato il pattern può simulare

quello del carcinoma lobulare, quindi si ricorre all’ immunocolorazione per l’ E-caderina, proteina

di membrana espressa dalle cellule duttali che manca nelle cellule lobulari(credo solo in quelle

neoplastiche). Quando il tumore è E-caderino-positivo vuol dire che è duttale, altrimenti è lobulare.

Il tipo istiocitoide però esprime l’ E-caderina. Il carcinoma a cellule ad anello con castone e quello

istiocitoide sono più aggressivi di quello classico(a prognosi peggiore).Bisogna distinguere il

carcinoma mucinoso(variante a prognosi ottima del carcinoma duttale invasivo) che è caratterizzato

da laghi di mucina in cui navigano le cellule(sembra che questa espressione gli piaccia

particolarmente) dal carcinoma a cellule ad anello con castone, costituito invece da cellule con

vacuoli PAS positivi pieni di muco che spostano il nucleo alla periferia. Il carcinoma mucinoso è

più differenziato e le cellule riescono a secernere il muco, mentre il secondo è meno differenziato e

il muco non viene secreto.il ca. mucinoso ha margini netti, tende poco a infiltrare, mentre quello a

cellule ad anello con castone ha una crescita di tipo francamente infiltrante. Il carcinoma lobulare

invasivo inoltre non esprime un’ altra proteina di membrana collegata con la capacità di

metastatizzazione, che è il c-erb o Her2/neu.Purtroppo però le cose non sono cosi semplici, oltre al

carcinoma duttale e lobulare dobbiamo considerare un gruppo di tumori, definiti una volta tumori

misti, che originano da quella porzione definita duttulo intralobulare le cui cellule hanno le

caratteristiche dei dotti e dei lobuli,che hanno aspetti duttali accanto ad aspetti lobulari, le cui

cellule durante la loro storia naturale si differenziano in cellule duttali o lobulari. Infine abbiamo il

gruppo raro dei carcinomi di tipo salivare-sudoriparo :

• Tumore misto(adenoma pleomorfo) simile al tumore misto salivare

• Spiroadenoma

• Carcinoma adenoidocistico

• Mucoepidermoide

• Mioepitelioma maligno

Sono tumori rari poco importanti.

Torniamo a parlare del carcinoma duttale invasivo NOS.Il clinico vorrà sapere dall’ anatomo-

patologo qual’ è la prognosi e quali sono i PARAMETRI in base ai quali lui può modulare la

terapia. Noi dobbiamo innanzitutto fare quello che è il grading di anaplasia del tumore, che

viene valutato con un sistema di score, che prende in considerazione tre parametri:

• Attività tubulo-formatrice: >75%, lo score è 1;

>10% e <75%, lo score è 2;

<10%, lo score è 3.

• Pleomorfismo nucleare: cellule piccole ed uniformi, lo score è 1;

moderata variabilità, lo score è 2;

marcata variabilità (cellule grosse e voluminose), lo score è 3.

• Attività mitotica: 0-9 per 10 HPF, lo score è 1;

10-19 per 10 HPF, lo score è 2;

oltre i 20 per 10 HPF, lo score è 3.

n.b. HPF, sta per high power fields, campi ad alto ingrandimento.

I parametri vanno valutati singolarmente e poi si sommano gli score ottenuti da ciascun parametro.

Se lo score totale è incluso tra 3 e 5, tumori G1 (ben differenziati);

se è tra 6 e 7, tumori G2 (mediamente differenziati);

se è tra 8 e 9, tumori G3 (scarsamente differenziati).

I parametri chiesti al patologo dal clinico sono: tipo istologico, grading e staging, che può essere

clinico, cTNM, oppure patologico pTNM. Il TNM è un sistema di stadiazione che si usa per tutti i

tumori, dove T sta per dimensione del tumore, N sta per metastasi linfonodale e M sta per

metastasi a distanza. Quando possiamo assegnamo un numero, pT1, pT2,etc., quando non si può

utilizziamo una x, pTx,pNx, etc..In genere per tutti i tumori vale che per T1 e T2 il tumore è nell’

organo, per T3 ha invaso i tessuti circostanti, per T4 ha invaso gli organi vicini(contigui). In genere

la differenza tra T1 e T2 è una differenza di dimensione. Per la mammella la stadiazione è molto

importante, e abbiamo il pT:

• TIS- CDIS, CLIS.

• T1- tumore di dimensioni 2cm che a sua volta si divide in:

≤

1. T1mic: microinvasivo con focolaio d’invasione 0.2cm;

≤

2. T1a: tumore invasivo con dimensioni 0.5 cm;

≤

3. T1b: le dimensioni sono tra 0.5cm e 1cm;

4. T1c: le dimensioni sono > 1cm.

• T2- tumore di dimensioni tra 2 e 5cm.

• T3- tumore di dimensioni>5cm.

• T4- tumore di qualsiasi dimensione che abbia infiltrato la parete toracica o la cute. Si divide

in:

1. T4A: estensione alla parete toracica esclusi i muscoli pettorali;

2. T4B: edema con cute a buccia d’arancia;

3. T4C: entrambe le caratteristiche di T4A e T4B;

4. T4D: carcinoma infiammatorio.

Per quanto riguarda invece le metastasi linfonodali abbiamo:

Bisogna fare una premessa, la tecnica del linfonodo sentinella e l’ utilizzo di tecniche di

immunoistochimica, e mi riferisco alla tecnica delle panCK(pancitocheratine), ha evidenziato una

serie di lesioni che sono prima delle metastasi, ovvero le ITC(isolated tumor cells), che sono delle

cellule epiteliali (nido di cellule 0,2mm) che navigano nei seni dei linfonodi che sono considerate

≤

di passaggio, non si fermano, quindi non sono delle vere e proprie metastasi, poi ci sono

ovviamente le micrometastasi (dimensioni comprese tra 0,2mm e 2mm), che sono delle metastasi

piccole(ma va?). Per le metastasi dimensioni > 2mm.

• N0, nessuna metastasi ai linfonodi regionali , che sono i linfonodi ascellari (che si dividono

in linfonodi di I, II e III livello, o anche in linfonodi ascellari bassi(I e II livello),più vicini

alla mammella, e in linfonodi ascellari alti (III livello)) e i linfonodi intramammari.

Nell’ambito di questa N0 se troviamo delle micrometastasi con metodiche istochimiche o di

biologia molecolare, dobbiamo segnalarle. Allora distinguiamo:

1. N0i-(i sta per ‘immunoistochimica’): assenza di metastasi ai linfonodi regionali all’esame

istologico e all’immunoistochimica;

2. N0i+ : nessuna metastasi all’esame istologico routinario, ma c’è una positività

all’immunoistochimica (o con la biologia molecolare) con nidi che non superano 0.2 mm (si

tratta di singole cellule o ITC, isolated tumoral cells, cellule tumorali che circolano).