Alterazione dei test di funzionalità epatica

Sintomi aspecifici

• Astenia e anoressia

• Dispepsia e discomfort addominale

• Dolenzia in ipocondrio destro

• Artromialgie

• Febbricola

Altri sintomi

• Riduzione della libido

• Inversione ritmo sonno-veglia

• Dolore addominale

Test di laboratorio

I modelli generali dei test di funzionalità epatica alterati possono

essere divisi in due categorie:

4 • Modello di danno epatocellulare

• Modello di colestasi

La scelta nell’eseguire tests specifici deve essere guidata da:

• La probabilità pretest di una sottostante malattia epatica;

• Il modello di anormalità (danno epatocellulare e colestasi);

• I dati ottenuti dall’anamnesi e dall’esame obiettivo.

Le raccomandazioni sono basate sui dati epidemiologici e gli aspetti

clinici delle varie malattie, l’accuratezza dei tests diagnostici e

l’esperienza clinica.

Ipertransaminasemia cronica moderata

Nei pazienti con aumento cronico (almeno 6 mesi) e moderato

(circa 4 volte il limite massimo) di una o entrambe le transaminasi è

preferibile un approccio diagnostico step-by-step.

Cause di alterazioni di LFTs

NAFLD NAFLD = sindrome

steatosica non

• Steatosi con abuso alcolico alcolica

• NASH NASH =

• Epatite virale cronica (B o C) steatoepatite non

• Farmaci

• Emocromatosi

• Epatite cronica autoimmune

Altre cause meno frequenti sono la cirrosi biliare primitiva (CBP), la

colangite sclerosante primitiva, il deficit di α-1-antitripsina, il morbo

di Wilson e cause extraepatiche (celiachia, Crohn, miopatie ed

intensa attività fisica).

Step 1

• Indagare il possibile legame con farmaci, fitoterapia o droghe;

• Screening per l’abuso di alcool (AST/ALT>2:1)

5 • Sierologia per epatiti virali B e C (HBsAg, AntiHBs, AntiHBc e

AntiHCV)

• Screening per emocromatosi (Fe/TIBC>45%)

• Steatosi epatica (AST/ALT<1 ed ecografia)

Epatite tossica

Le sostanze che inducono danno epatico possono essere

classificati in prevedibili e non prevedibili. Per i prevedibili il danno

epatico è dose dipendente e interessa tutti i soggetti. Per gli

imprevedibili la reazione è idiosincrasica, può interessare una

minoranza di pazienti e non è dose dipendente.

Erbe epatotossiche

• The cinesi

• Pirrolizidina

Il danno è a carico dell’endotelio della vena centrale epatica e

determina una sindrome veno-occlusiva epatica. Questo risulta

dall’accumulo di metaboliti elettrofilici reattivi prodotti dal citocromo

P450 nella regione centrolobulare. Il danno è verosimilmente

dovuto all’esaurimento del glutatione. L’occlusione non trombotica

del lume delle piccole vene centrolobulari è dovuta alla deposizione

di fibrinogeno e fattore 8 all’interno dei sinusoidi e delle pareti

venulari. Si determina una congestione epatica con necrosi

parenchimale emorragica.

Circa il 10% dei pazienti con malattia acuta progredisce ad una

forma subacuta cronica e sviluppa in pochi anni cirrosi ed

ipertensione portale. La morte del paziente può sopraggiungere in

un lasso di tempo compreso tra due settimane e due anni

dall’avvelenamento. La clinica è caratterizzata dai sintomi

dell’insufficienza epatica. Nei casi più gravi l’unica terapia è il

trapianto.

Consumo di alcool

Dose massima consigliata: 0,6 gr di alcool/Kg

6

No rischio: 0 gr/die

1 bicchiere di vino (150 ml)

= 13-14 gr di alcool

• ♀;

Rischio basso: <20 gr/die <40

1 lattina di birra (350 ml) =

♂

gr/die 12 gr di alcool

• ♀;

Rischio elevato: >20 gr/die >40

♂

gr/die

La diagnosi può essere difficoltosa in quanto i pazienti tendono a

nascondere il dato (esistono dei questionari che possono aiutare).

Un rapporto AST/ALT di 2:1 o maggiore è indicativo; AST/ALT ratio

può essere elevato anche nei pz con NASH e frequentemente nei

pazienti con HCV e cirrosi. Un aumento >2 delle γGT con AST/ALT

ratio > di 2:1 è un forte indicatore di abuso alcolico (benché il dato

singolo di un aumento delle γGT non stabilisce la diagnosi).

Epatiti virali

Epatite B

Tests iniziali: HBsAg, HBsAb, HBcAb

• HBsAg+ e HBcAb+ = Pazienti cronicamente infetti (HBeAg,

HBeAb, HBVDNA sono indicati);

• HBsAb+ e HBcAb+ = Indica immunità per HBV (ricercare altre

cause di alterazione LFTs);

• HBVDNA+ e HBeAg+ = Indica replicazione virale;

• HBVDNA+ e HBeAg- = Mutante pre-core → (biopsia epatica);

• HBsAg+ e HBVDNA- = Stato di carrier (portatore sano) con un

HBV non replicante (ricercare altre cause di alterazione LFTs).

7

Epatiti virali C

Test iniziali: HCVAb

• AntiHCV+ (se rischio elevato: HCV-RNA quantitativo e

genotipo sono indicati con eventuale biopsia epatica, sulla

base del genotipo);

• AntiHCV+ (se rischio basso: RIBA o HCV-RNA qualitativo);

• AntiHCV- (se rischio elevato: HCV-RNA qualitativo).

Emocromatosi ereditaria (HHC)

Tests iniziali: Sideremia e total iron binding capacity (TIBC). Se

S/TIBC>45% è indicata ferritinemia.

8 • ♂

Valori di ferritinemia >400 ng/mL nel maschio e >300 ng/mL

♀ sono

nella femmina suggestivi di HHC;

• Biopsia epatica per valutare il carico di ferro nel fegato;

• Ricerca delle mutazioni più frequenti (C282Y e H63D).

NAFLD e NASH

Rappresentano la diagnosi istologica più probabile in pazienti con

markers virali negativi e senza storia di abuso alcolico. Sono la

causa più probabile di cirrosi criptogenetica.

AST/ALT<1

NASH è più comune nelle donne ed è spesso associata a diabete

mellito di tipo II ed obesità.

Tests iniziali: Ecografia per la presenza di steatosi nel fegato (meno

sensibile della TAC o RM, ma meno costosa).

La diagnosi differenziale tra NAFLD e NASH richiede la biopsia

epatica (in genere non necessaria considerata l’assenza di terapia

per la NASH, soprattutto per pazienti di età < 45 anni).

Fattori associati

• Metabolici → obesità, DM, dislipidemie, rapido calo ponderale,

NPT e SIBO;

• Farmacologici → amiodarone, glucocorticoidi, ormoni e

tetracicline;

• Interventi chirurgici → by-pass digiuno-ileale e gastroplastica.

Step 2

Considerare cause non epatiche

• Disordini muscolari

Errori congeniti del metabolismo muscolare subclinici;

o Disordini muscolari acquisiti: polimiosite, clonie ed

o esercizio fisico intenso (long distance running).

9 Se il muscolo striato è responsabile dell’aumento delle

transaminasi risulteranno aumentati anche i livelli sierici della

creatinchinasi (CK), LDH ed aldolasi.

• Disordini Tiroidei

• Malattia Celiaca

• Insufficienza surrenalica

• Anoressia nervosa

Step 3

Considerare cause meno comuni

• Epatiti Autoimmuni soprattutto in giovani donne con una storia

di altri disordini autoimmuni. All’elettroforesi nell’80% dei casi

si osserverà ipergammaglobulinemia; un aumento policlonale

>2 supporta la diagnosi.

Test aggiuntivi: antinuclear (ANA), anti-smooth muscle

(ASMA), liver-kidney microsomal antibodies (LKMA).

Se le gamma globuline sono elevate e c’è un alto titolo

anticorpale è consigliata la biopsia epatica;

• Malattia di Wilson. La malattia di Wilson è un disordine

genetico caratterizzato da un’alterata escrezione del rame nel

sistema biliare. È più frequente tra i 5 e 25 anni

Tests iniziali: ceruloplasmina (ridotta nel 85% dei casi) e

consulenza oculistica per l’anello di Kayser-Fleischer.

Se ceruloplasmina e anello di Kayser-Fleischer sono negativi

ma il sospetto di Wilson è elevato si effettua la raccolta urine

delle 24 ore per il dosaggio della cupruria (>100 μg/die).

La diagnosi è confermata dalla presenza nella biopsia epatica

di rame epatico >250 µg/g di peso secco;

• Deficienza di Alfa-1-antitripsina soprattutto nei giovani pazienti

con storia di enfisema e non fumatori. Bassi livelli di α-1-

antitripsina possono essere individuati sia con la misurazione

10 diretta delle concentrazioni sieriche sia con l’assenza del picco

α-1 all’elettroforesi delle proteine sieriche.

Step 4

Biopsia epatica

Bilirubina

La bilirubina è prodotta dalle cellule del sistema reticolo-endoteliale

e deriva:

• 70-90% dal catabolismo dell’emoglobina;

• 10-30% dal midollo: da gruppi eme prodotti per la sintesi

dell’Hb ma non utilizzati, da Hb derivante dall’emolisi

intramidollare degli eritrociti; in parte dal catabolismo della

mioglobina, dei citocromi, delle catalasi e di altre

cromoproteine.

Sangue (BILIRUBINA

NON CONIUGATA)

↓

FEGATO

↓

La quota prodotta, è riversata nel sangue, si lega all’albumina,

viene captata dall’epatocita, coniugata con acido glucuronico (UDP

glucuroniltransferasi) a livello del reticolo endoplasmico liscio ed

escreta nel canalicolo biliare e nell’intestino. La flora batterica

intestinale trasforma la bilirubina coniugata in bilinogeni, in parte

eliminati con le feci (stercobilinogeno) e in parte eliminata dal rene

sotto forma di urobilinogeno.

Mediante test colorimetrico (reazione di Van den Berg) viene

differenziata la bilirubina diretta dalla forma indiretta.

11

Iperbilirubinemia

Un aumento isolato della bilirubinemia può aversi principalmente in

due occasioni:

• Sovrapproduzione;

• Alterato uptake, coniugazione o escrezione.

Step 1 - Bilirubina coniugata o non coniugata?

• Aumenti della bilirubina non coniugata possono essere il

risultato di una sovrapproduzione, alterazione dell’uptake

o alterata coniugazione;

• Aumenti della bilirubina coniugata possono essere

determinati da una ridotta escrezione nei duttuli biliari o

una perdita dalle cellule.

12

Iperbilirubinemia indiretta

Cause più comuni nell’adulto:

• Aumentata produzione → Emolisi ed eritropoiesi inefficace.

Emolisi. Tests: livelli di Hb, conta dei reticolociti, aptoglobina e

striscio periferico. Può essere dovuta a:

Disordini ereditari (raramente si superano i 5 mg/dl):

o sferocitosi e G6PD carenza;

Disordini emolitici acquisiti: anemia emolitica

o microangiopatica (ad ex. da sindrome uremica) e

emoglobinuria parossistica notturna;

Eritropoiesi inefficace. Da carenza di ferro, folati e cobalamina

(vitamina B12);

• Alterazioni dell’uptake o coniugazione → Sindrome di Gilbert,