9 Biosintesi degli acidi grassi, reazioni chimiche, regolazione e funzioni

BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI

La biosintesi degli acidi grassi è un processo costoso dal punto di vista energetico che richiede una via metabolica

diversa dalla β- ossidazione percorsa a ritroso. Essa presenta le seguenti caratteristiche:

si verifica nel citosol (soprattutto in cellule epatiche, del tessuto adiposo e della ghiandola mammaria prima e

◦ dopo il parto)

può essere descritta come una serie ciclica di reazioni catalizzate da un complesso multienzimatico

◦ utilizza come molecola di partenza l’acetil CoΑ

◦ richiede la presenza di potere riducente fornito da molecole di NADPH e H+

◦ tutti gli intermedi della via sono legati alla proteina trasportatrice di acili

◦

L’acetil CoA è un intermedio chiave del metabolismo: esso è il prodotto comune del catabolismo di carboidrati, lipidi

e amminoacidi; a partire da questa molecola, oltre agli acidi grassi vengono sintetizzati colesterolo e corpi chetonici,

mentre essa viene degradata nel ciclo dell’acido citrico, una delle vie ossidative terminali localizzate entro i

mitocondri.

L’acetil CoA utilizzato per la biosintesi degli acidi grassi proviene principalmente dal piruvato prodotto nel

catabolismo degli zuccheri (e in minor misura degli amminoacidi). Il piruvato penetra nel mitocondrio attraverso un

sistema di trasporto di membrana che lo scambia con il citrato; qui, attraverso una reazione irreversibile di

piruvato deidrogenasi,

decarbossilazione ossidativa catalizzata dalla viene trasformato in acetil CoA. Dunque,

grazie alla decarbossilazione ossidativa del piruvato, i carboidrati possono essere convertiti in grassi per quella

frazione di acetil CoA da essi prodotto che non viene completamente ossidato a CO2 e H2O. Invece, a causa

dell’irreversibilità della reazione, l’acetil CoA, e dunque gli acidi grassi, non possono trasformarsi in piruvato e

quindi, attraverso la gluconeogenesi, in glucosio.

La maggior parte dell’acetil CoA cellulare viene prodotto nei mitocondri la cui membrana interna è impermeabile a

questa molecola (come a tutte le molecole contenenti nucleotidi dell’adenina); si pone pertanto il problema di come

l’acetil CoA può uscire dai mitocondri per essere utilizzato nella biosintesi degli acidi grassi (e del colesterolo), che

ha localizzazione citosolica. L’acetil CoA non fuoriesce dai mitocondri come tale, ma sotto forma di un derivato, il

citrato, citrato sintasi

prodotto dalla reazione tra acetil CoA e ossalacetato catalizzata dalla nel ciclo dell’acido

citrico, una via metabolica del metabolismo ossidativo terminale; i livelli intracellulari di acido citrico sono un segnale

dello stato energetico complessivo della cellula che regola anche il metabolismo del glucosio. Attraverso il

trasportatore che lo scambia con il piruvato, l’acido citrico attraversa la membrana mitocondriale interna e passa nel

citrato liasi acetil CoA ossalacetato

citosol. Qui l'enzima scinde il citrato rigenerando e con il consumo di ATP. La

reazione complessiva è tale che si accompagna anche al trasferimento di atomi di idrogeno dal NADH al NADP+. Il

NADPH così prodotto è necessario alla via biosintetica.

Questo complesso di reazioni si verifica solo quando la cellula dispone di un eccesso di energia metabolica, sotto

forma di citrato e di ATP, da depositare in molecole di acidi grassi neosintetizzate deviando verso il citosol una

frazione dell’acetil CoA disponibile nei mitocondri. malonil

La maggior parte dell’acetil CoA non viene utilizzato nella biosintesi degli acidi grassi come tale, ma come

CoA; questo è un derivato ,attivato' dell’acetil CoA prodotto in una reazione di carbossilazione catalizzata dall’acetil

CoA carbossilasi, il principale enzima regolatore dell’intera via, che utilizza come coenzima la biotina, una vitamina

del gruppo B, e richiede il consumo di una molecola di ATP.

Negli animali la biosintesi degli acidi grassi è catalizzata da sette proteine strettamente associate in una singola

complesso multienzimatico ACIDO GRASSO SINTASI.

unità, un noto come Come nella β-ossidazione, anche

nella biosintesi degli acidi grassi si verifica la ripetizione ciclica di una serie di reazioni che costruiscono la molecola

dell’acido grasso a partire da unità elementari di malonil CoA che a ogni ciclo si aggiungono al prodotto del ciclo

precedente, determinandone la crescita in lunghezza di un segmento pari a una unità bicarboniosa.

L’acetile iniziale, così come ogni gruppo acile prodotto da un ciclo di reazioni, si trova legato a un gruppo OSH di

proteina condensante,

una delle subunità del complesso, la mentre ogni successivo gruppo malonile e i vari

proteina

intermedi della via restano legati al gruppo SH di un altro componente del complesso multienzimatico, la

trasportatrice di acili (ACP). Pertanto in ciascun ciclo di allungamento si realizza lo spostamento della catena di

acido grasso in via di sintesi avanti e indietro tra l’ACP e la proteina condensante.

1) La prima reazione della via è una condensazione tra acetil-ACP e malonil-ACP che produce una molecola di

acetoacetil- ACP con liberazione di CO2 e del gruppo OSH della proteina condensante. Le successive reazioni di

riduzione avvengono sul gruppo acile legato all’ACP.

2) La seconda reazione è una riduzione NADPH-dipendente a gruppo ossidrile del gruppo chetonico in posizione β

dell’acetoacetil-ACP con la formazione di beta-idrossibutirril-ACP.

3) Nella terza reazione l’idrossiderivato così prodotto viene deidratato con formazione di un doppio legame CPC nel

prodotto, il crotonil-ACP.

4) La quarta reazione è un’altra riduzione NADPH-dipendente del doppio legame del crotonil-ACP con formazione

del prodotto del primo ciclo di reazioni, il butirril-ACP, contenente un acido grasso saturo a 4 atomi di carbonio.

A questo punto può iniziare un secondo ciclo di reazioni: il gruppo butirrile viene traslocato sul gruppo OSH della

proteina condensante mentre l’ACP accoglie il secondo gruppo malonile fornito dal malonil CoA. Il malonil-ACP

condensa con il butirril-ACP legato alla proteina condensante e sul prodotto della reazione, legato all’ACP, avviene la

stessa sequenza di reazioni vista in precedenza con la liberazione del gruppo OSH presente sulla proteina

condensante e la formazione dell’acido grasso a 6 atomi di carbonio. La sintesi si arresta dopo sette cicli, quando è

stata prodotta una molecola di palmitoil CoA (a 16 atomi di C), che si stacca dal complesso enzimatico, mentre

quest’ultimo, così liberato può iniziare la biosintesi di una nuova molecola di acido grasso.

La stechiometria del processo, che può essere così riassunta:

Acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14 H ———> palmitoil CoA + 7 CO2 + 14 NADP + 7 CoA + 7 H2O

+ +

=> la biosintesi degli acidi grassi richiede l’abbondante presenza

di molecole di NADPH, fornite in parte dal trasferimento

dell’acetil CoA dai mitocondri al citosol e in parte dalla via

dell’esoso monofosfato. Il risultato di tutto questo è che, in

presenza di quantità in eccesso di energia metabolica,

l’organismo immagazzina quest’ultima trasformando carboidrati

in lipidi attraverso la decarbossilazione dell’acido piruvico e la

biosintesi degli acidi grassi.

L’acido palmitico prodotto nella biosintesi degli acidi grassi può

essere successivamente modificato attraverso reazioni

catalizzate da sistemi enzimatici localizzati sulle membrane del

REL che portano al suo allungamento ad acido stearico e, in

alcuni casi, all’introduzione di doppi legami. Questi non possono

essere inseriti mai oltre l’atomo di carbonio in posizione 9; per

questo l’organismo non può sintetizzare acidi grassi insaturi

come l’acido linoleico e linolenico, che contengono doppi legami

oltre il C9 (acidi grassi essenziali).

La regolazione della biosintesi degli acidi grassi si realizza

attraverso un controllo allosterico positivo da parte del citrato e

dell’acetil CoA e un controllo negativo da parte del prodotto

finale della via, l’acido palmitico sull’acetil CoA carbossilasi;

l’enzima viene anche regolato per fosforilazione/defosforilazione

in risposta a stimoli ormonali. Per esempio, l’enzima in forma

fosforilata prodotta in risposta a glucagone e adrenalina è inattivo

mentre la forma defosforilata prodotta in risposta all’insulina è

attiva. Inoltre il malonil CoA presente nel citosol inibisce la

carnitina aciltrasferasi I impedendo che l’acido grasso appena

sintetizzato sia immediatamente trasferito nel mitocondrio per

essere degradato in quello che si configurerebbe come un ciclo

futile che dissiperebbe energia. In queste condizioni, infatti, la

cellula epatica deve esportare gli acidi grassi assemblati nelle

molecole dei trigliceridi presenti all’interno delle VLDL.

La sintesi degli ac.grassi avviene quando ci sono buone disponibilità di

glu, che entra nella glicolisi, viene convertito in pir, che entra nel

mitocondrio e viene convertito in acetilCoA mitocondrile. Questo

inizialmente va a soddisfare le richieste E entrando nel ciclo del TCA. Se

aumenta Glu, aumenta anche acetilCoA; per produrre però quantità di

citrato adeguate affinchè qnsti esca dal mitocondrio, devono aumentare

anche i livelli di ossalacetato –> attivazilne della Pir carbossilasi da parte

dell'acetilCoA stesso: il Pir viene cosí carbossilato ad Ossalacetato =>

aumentano i livelli di citrato. L'acetilCoA è inoltre inibitore allosterico

negativo della Pir DH => regolazione mlt fine per mantenere tutti i

metaboliti nel giusto equilibrio.

Sintesi degli acidi grassi Conversione del Glucosio ad acetil-CoA

- è un processo citoplasmatico citosolico

(principalmente nel fegato, ma anche in

minor misura nel tessuto adiposo e ghiandola

mammaria) citoplasma

- è irreversibile

- richiede disponibilità di acetil-CoA

(derivato principalmente dal glucosio, ma (C16:0)

anche in minor misura dal metabolismo degli

aminoacidi di origine alimentare)

e di NADPH acido

grasso

sintasi

Enzima malico Malato

Malato

deidrogenasi

Piruvato Piruvato citosolica

carbossilasi deidrogenasi Ossalacetato

Ciclo

TCA Citrato liasi

interamente citoplasmatico

Processo e molto attivo nell'epatocita, nel t.adiposo e nella gh.mammaria in fae di lattazione.

Fegato e t.adiposo però producono ac.grassi a lunga catena (>16 C); mentre nella gh.mammaria la sintesi si ferma quando

sono stati prodotti ac.grassi a corta-media catena (8-10 unità di C,max 12 C). Il complesso enzimatico è però lo stesso. È

irreversibile:

un processo dal substrato acetilCoA è possibile produrre ac.grassi, ma non è p