15 Metabolismo del colesterolo, biosintesi, reazioni chimiche e regoalzione e funzioni

ESTERIFICATA

soprattutto con acidi grassi polinsaturi

(es. acidi linoleico e linolenico)

Fonti di colesterolo nell‛organismo umano

I livelli di colesterolo dipendono da un apporto esogeno con la dieta, ma anche dalla quantità sintetizzata endogenamente

Via esogena Via endogena

Colesterolo

Dieta Biosintesi “de novo”

(300 mg/giorno) (1 g/giorno)

Colesterolemia a digiuno varia in funzione del sesso, dell‛età e dello stile di vita (alimentazione ed es.fisico)

Colesterolemia a digiuno

donna 15-20 anni: 130-210 mg/100 ml donna 55-60 anni: 170-300 mg/100 ml

◦ varia in funzione del sesso, dell‛età e dello stile di vita

maschio 15-20 anni: 120-200 mg/100 ml maschio 55-60 anni: 160-290 mg/100 ml

◦

I livelli effettivamente essorbiti dall'enterocita da quelli provenineti dalla dieta sono pari al 50-60%; il resto è

donna 15-20 anni: 130-210 mg/100 ml

costanti

escreto. È importante che i livelli siano mantenuti => l'apporto esogeno regola la biosintesi endogena: se

donna 55-60 anni: 170-300 mg/100 ml

aumenta la quantità assorbita, diminuisce la vel di biosintesi e viceversa. Il colesterolo:

maschio 15-20 anni: 120-200 mg/100 ml

membrane

A. influenza struttura e funzionalità delle (fluidità) in quanto è un componente fondamentale delle

maschio 55-60 anni: 160-290 mg/100 ml

membrane cellulari e delle guaine mieliniche delle fibre nervose

Funzioni acidi biliari

B. Importante per i processi digestivi dei lipidi alimentari perchè è precursore di

vitamina D,

C. Precursore della che deve essere ingerita con la dieta ma può anche essere biosintetizzata

Componente fondamentale delle membrane cellulari

•

dall'organismo, che la rende attiva

e delle guaine mieliniche delle fibre nervose

ormoni steroidei

D. Precursore di tutti gli Tessuto nervoso Pelle Surrenali

Ha una distribuzione tissutale ubiquitaria, ma prevalente in • (2%) • (0,3%) •

Precursore di acidi biliari

•

(10%) => Le quantità maggiori si trovano nel tessuto nervoso (membrane), nella cute perchè è qui che viene

Precursore di ormoni steroidei

•

attivato dalla luce UV per formare la vitamina D. È presente in oltre nelle gh.surrenali e nelle gonadi, dove si

Precursore di vitamina D

•

formano tutti gli ormoni steroidei.

NB: non esiste per il colesterolo una via catabolica perchè le cellule non hanno gli enzimi che demoliscono il

Distribuzione tissutale ubiquitaria, ma prevalente in

nucleo steroideo => l'unico modo per eliminarlo è quello di trasformarlo in acidi biliari (in parte eliminati con le feci)

e in ormoni steroidei (che una volta svolta la loro funzione vengono degradati) —> meccanismo con cui viene

Tessuto nervoso (2%)

•

eliminato in quanto non ci sono enzimi in grado di trasformarlo in molecole semplici (acetilCoA, CO2, H2O)

Pelle (0,3%)

•

BIOSINTESI DEL COLESTEROLO: Surrenali (10%)

•

• è un processo citoplasmatico (ubiquitario, ma maggiormente attivo nel fegato, intestino e surrene)

irreversibile

• è un processo che utilizza come precursore Acetato nella forma attivata di Acetil-CoA ed

equivalenti riducenti NADPH.

• Comprende 4 fasi. Acetato

Biosintesi del colesterolo Sintesi del mevalonato

Tutte le cellule possono sintetizzare colesterolo attraverso Mevalonato

una serie di reazioni che hanno sede CITOPLASMATICA,

- è un processo citoplasmatico

sintesi particolarmente attiva in fegato, intestino e surrene.

(ubiquitario, ma maggiormente attivo

Per sintetizzarlo le cellule devono avere acetato in forma Conversione del mevalonato in

NADPH biosintesi riduttiva

attiva (AcetilCoA) e => che

nel fegato, intestino e surrene) due unità isopreniche attivate

richiede glucosio come produttore di NADPH e AcetilCoA.

La sintesi consiste di 4 fasi

- è un processo irreversibile

Mevalonato,

1. Condensazione di 3 AcetilCoA a formare

un acido a 5 C metilato in 3 e idrossilato in 3 e 5 Unità isopreniche

unità isopreniche

2. Conversione del Mevalonato nelle

attivate = unità a 5C (famiglia dei terpeni), attivate attivate

- utilizza come precursore

perchè i C sono legati a 2 gruppi P nella forma di Condensazione delle unità isopreniche

pirofosfato Acetato

3. Condensazione di queste unità isopreniche per formare

una struttura apparentemente ciclica (ma è lineare!) =

nella forma attivata di

Squalene, che si dispone per i doppi leg presenti, in una

conformazione tale che possa essere permessa la 4ª

fase Acetil-CoA Squalene

4. Ciclizzazione dello squalene con formazione di legami

all'interno della molecola => si forma il nucleo steroideo

(Colesterolo)

ed equivalenti riducenti NADPH Ciclizzazione dello squalene

- comprende 4 fasi: Colesterolo

Trasporto degli acetil-CoA dal

Membrana Membrana

mitocondriale mitocondriale mitocondrio al citoplasma:

interna esterna “shuttle” del citrato

Trasportatore

del citrato

citrato citrato COLESTEROLO

citrato citrato

sintasi Acetil-CoA

Acetil-CoA liasi

ossalacetato ossalacetato

malato

malato deidrogenasi deidrogenasi

malato malato

piruvato

carbossilasi AcetilCoA,

La biosintesi citoplasmatica richiede che si forma solo ed esclusivamente nel mitocondrio (attraverso la β-ox

enzima

degli acidi grassi, l'azione della Pir-DH a partire da Pir, dalla degradazione di leucina e isoleucina) => fuoriesce attraverso lo

malico

shuttle del citrato (stessa via per la biosintesi degli acidi grassi): l'acetilCoA condensa con ossalacetato nel mitocondrio,

Shunt

Trasportatore

forma citrato che, quando raggiunge livelli tali da diventare affine al suo trasportatore, va nel citoplasma. Qui trova la citrato

dei

malato-

liasi che porta alla liberazione di AcetilCoA (utilizzato poi per il colesterolo) e di ossalacetato, che viene idrogenato a malato

pentosi

α-chetoglutarato l'enzima

che può rientrare direttamente nel mitocondrio per formare ossalacetato, ma in questo caso diventa substrato per

piruvato

piruvato fosfato

malico che catabolizza una decarbossilazione ossidativa NADP-dipendente a Pir. Questo entra nel mitocondrio, viene

Pir carbossilasi

carbossilato ad ossalacetato dalla per condensarsi con altre molecole di AcetilCoA. Questa strada che

prevede l'intervento dell'enzima malico è preferita perchè si genera NADPH, richiesto dalla biosintesi del colesterolo,

Trasportatore Glu

nonostante la maggior parte del NADPH provenga dallo shunt dei fosfati => è necessario sia per la sintesi di AcetilCoA

del piruvato

sia per lo shunt dei pentoso fosfato.

buona disponibilità E

È richiesta anche una perchè è richiesto ATP. Questa è sicuramente assicurata in quanto il citrato

Matrice

esce dal mitocondrio solo se in eccesso, quando il ciclo del TCA è soddisfatto (ovvero quando ci sono elevati livelli di

Citoplasma

mitocondriale

NADH e quindi di ATP e il ciclo rallenta). formazione del mevalonato

1 fase:

a

1) sintesi del mavalonato mediante condensazione di 3 molecole di AcetilCoA:

tiolasi

• La ne condensa 2 formando l'aceto-acetilCoA con liberazione di un CoA.

sintasi HMG-CoA,

• Questo, attraverso una condensa con un'altra molecola di acetilCoA formando acido bicarbossilico

Acetil-CoA

(sono le stesse reazioni della sintesi dei corpi chetonici, nonostante gli enzimi non siano gli stessi, ma sono isoforme: nei

corpi chetonici la reazione avviene nel mitocondrio, qui siamo nel citoplasma => localizzazioni differenti anche se gli

Tiolasi

enzimi sono gli stessi chimicamente = isoforme diverse). β-idrossi-

(Acetoacetil-CoA TAPPA LIMITANTE

• Questo HMG-CoA subisce la reazione dell'enzima che catalizza la (di regolazione della vel di

sintasi) β-metilglutaril-CoA

HMG-CoA reduttasi

biosintesi del colesterolo) = che utilizza 2 molecole di NADPH, che ossida a NADP+ –> promuove la

(HMG-CoA)

rimozione del CoA e la doppia riduzione dell'atomo di C attivato inizialmente dal CoA. Questo era un C carbossilico =>

deve prima essere ridotto a gruppo aldeidico e poi a gruppo idrossilico. Questo enzima catalizza quindi la riduzione di

Mevalonato

questo C affinchè leghi un gruppo OH nel e rimozione del CoA.

Acetoacetil-CoA

HMG-CoA HMG-CoA

sintasi reduttasi

*

Tappa limitante

β-idrossi-

β-metilglutaril-CoA

(HMG-CoA) Mevalonato

conversione del mevalonato in due unità isopreniche attivate

2 fase:

a

2) Doppia forilazione del mevalonato (che deve dare origine alle 2unità isopreniche attivate) ad opera di 2 molecole di ATP:

5-fosfotransferasi 5-fosfo

• Una trasferisce un P dall'ATP sull'OH in 5 (generato dalla HMG-CoA reduttasi) => si forma il

mevalonato con liberazione di ADP

chinasi

• Una trasferisce un altro fosfato da un ATP al P che era già stato aggiunto => si forma un leg fosfo-anidridico

5-pirofosfo mevalonato.

(gruppo pirofosforico che resta legato al Mevalonato) –> formazione di decarbossilasi

• La molecola ottenuta subisce una nuova fosforilazione catalizzata da una in grado anche di fosforilare:

5-pirofosfomevalonato

Mevalonato

fosforila l'OH presente sul C3 (β) –> spesa di un'altra molecola di ATP.

pirofosfomevalonato

3-fosfo-5-pirofosfo mevalonato

• Grazie a questa fosforilazione il può subire la decarbossilazione (rimozione del

decarbossilasi

gr.carbossilico) a dare una molecola a 5C (isopentenil-pirofosfato, con 2 grupoi fosfato, con un C a cui si legano 2 C,

mevalonato isomero

uno dei quali legato con doppio leg), che può isomerizzare nel corrispondente (si sposta il doppio legame).

5-fosfotransferasi

• Quelle che si ottengono

unità

sono le 2

isopreniche attivate, che

possono avere anche altri 3-fosfo-

destini metabolici come la

formazione del coenzima 5-pirofosfomevalonato

Q, del dolicolo (serve per

5-fosfomevalonato pirofosfomevalonato

formare le glicoproteine

nella sua forma fosforilata). decarbossilasi

Se vengono usate invece

fosfomevalonato

per sintetizzare il

chinasi

colesterolo, devono

condensare. Unità -isopentenil

3

Δ

isopreniche pirofosfato

La pirofosforilazione serve attivate

per poter attivare il C e

consentire la condensazione

con il CH2 dell'isopentenil.

5-pirofosfomevalonato dimetilallil pirofosfato

condensazione di sei unità isopreniche e formazione dello squalene

3 fase:

a

3) condensazione delle unità isopreniche

La avviene tramite una reazi