Biosintesi degli Acidi grassi

A seguito della liasi, l'ossalacetato viene convertito in piruvato, che può essere utilizzato per la sintesi degli acidi grassi. L'acetil-CoA, invece, viene convertito in malonil-CoA, che è il precursore per la sintesi degli acidi grassi. Durante la sintesi degli acidi grassi, il malonil-CoA viene condensato con l'acetil-CoA per formare un acido grasso a catena lunga. Questo processo richiede l'energia fornita dall'ATP e l'azione di enzimi specifici. Una volta sintetizzato, l'acido grasso può essere modificato ulteriormente per formare diversi tipi di lipidi, come trigliceridi, fosfolipidi e colesterolo. La sintesi degli acidi grassi è un processo fondamentale per l'organismo, in quanto fornisce i lipidi necessari per la formazione delle membrane cellulari e per la produzione di energia.A.L'ossalacetato deve ritornare nel mitocondrio. Non lo può fare direttamente:

1. Convertito in malato, passa nella matrice mitocondriale e ritorna ossalacetato.
2. Non interviene la malato deidrogenasi ma l'enzima malico. Già visto nella via dei pentosi: sintesi di NADPH, il malato viene trasformato in piruvato e produce NADPH. Problemi alla glucosio 6 p IDROGENASI.

Quando la cellula deve sintetizzare acidi grassi usa questa via alternativa perché l'enzima malico produce NADPH, molecola che viene utilizzata durante la sintesi degli acidi grassi. È una biosintesi riduttiva e quindi utilizza NADPH: deriva dalla via dei pentosi o da questa reazione catalizzata dall'enzima malico: una volta che si forma l'ossalacetato, viene convertito in malato per effetto della malato deidrogenasi. Il malato viene convertito in piruvato per effetto dell'enzima malico e il piruvato può entrare nella matrice mitocondriale e dare origine allareazione anaplerotica che rigenera ossalacetato. Nel bilancio energetico devo tenere conto che la sintesi degli acidi grassi consuma molecole energetiche ATP e NADPH, ma alcune reazioni utilizzano ATP. Quelle con l'asterisco. Considero sia i costi di sintesi ma anche i costi di trasporto delle molecole. Lo stesso discorso vale per la sintesi del colesterolo: parte dalla molecola di acetilcoenzima A. Una volta nel citosol, intervengono due enzimi: - L'acetil coenzima A carbossilasi: va a carbossilare l'acetil CoA e si forma un composto con un gruppo carbossilico in più che si chiama malonil coenzima A. Per questa reazione serve ATP. - L'acido grasso sintasi, enzima più complesso del primo: costituito da diverse subunità, catene polipeptidiche numerate da 1 a 6. Ognuna ha una funzione specifica. L'acetil coenzima A viene trasformato in citrato nel ciclo di Krebs e poi il citrato viaggia nel citosol e qui viene scisso nelle due molecole da una.

• liasi: acetil coenzima a e ossalacetato.
• L'acetil coenzima a può essere usato per la sintesi degli acidi grassi mentre l'ossalacetato deve rientrare dentro: usa il malato.
• Se l'acetil coenzima a viene utilizzato nella sintesi di acidi grassi, il malato non entra direttamente ma viene convertito in piruvato in modo da produrre la molecola di NADPH necessaria per produrre acidi grassi.
• L'acetil coenzima A deve essere attivato: deve essere trasformato in MALONILCOENZIMA A.
• L'enzima in questione è l'acetil coA carbossilasi perché viene inserito un gruppo carbossilico mediante CO2, serve ATP e serve della biotina.
• L'acetil CoA carbossilasi è l'enzima simile alla piruvato carbossilasi perché funziona nello stesso modo: utilizza una molecola di CO2, quella di biotina e quella di ATP.
• L'avevamo vista come enzima che catalizza la reazione anaplerotica più importante che da piruvato dà

ossalacetato. Per la sintesi serve inoltre l'acido grasso sintasi. È un complesso multi enzimatico formato da sei diverse subunità enzimatiche che intervengono nel processo. Oltre a questi 6 enzimi c'è anche una proteina chiamata ACP: proteina trasportatore di acili. La sintesi degli acidi grassi gira all'inverso della beta-ossidazione. Essendo una biosintesi è riduttiva e necessita di coenzimi ridotti: NADPH. NADPH che si può formare o dalla reazione dell'enzima malico o dalla via dei pentosi. Ci sono nello specifico due riduzioni intervallate da una deidratazione. Riduzione - Deidratazione - Riduzione (inverso della beta-ossidazione: si partiva da un composto saturo, l'acile, che veniva ossidato. Dall'acile veniva inserito in posizione beta un gruppo chetonico. Poi rottura ecc...). Qui si parte da una molecola con un chetone in posizione beta e si arriva alla catena saturata senza il doppio legame con l'ossigeno. Il punto di

partenza è la formazione del malonil coenzima a ma allo stesso tempo sull'acido grasso sintasi si lega il malonil e anche una molecola di acetil coenzima A.

1. Nel primo step contemporaneamente l'acetil coenzima A e il malonil coenzima A si legano all'acido grasso sintasi. In particolare si legano a due gruppi tiolici SH di 2 cisteine che sono posizionate una sull'ACP e una sull'enzima.
2. Questa reazione è catalizzata dagli enzimi 1 e 2. Avviene quindi l'eliminazione di coenzima a da entrambe le molecole.
3. Reazione di decarbossilazione: il gruppo carbossilico del malonil coenzima A viene eliminato (CO2) e contemporaneamente il gruppo acetilico che era legato a 3 si sposta al suo posto. La formazione del malonil è importante perché attiva l'acetil coenzima A, in modo da potersi spostare. Quello che si forma è un composto che presenta 4 atomi di C e SH della subunità 3 resta libero.

catalizzata dall'enzima 3. Su questa molecola partono le due riduzioni e la deidratazione.

3. Riduzione: catalizzata dall'enzima 4 fa si che il gruppo chetonico diventi gruppo alcolico.

4. Disidratazione: interviene l'enzima 5 e viene eliminata acqua e si forma un doppio legame.

5. Riduzione: interviene l'enzima 6 e il doppio legame viene ridotto a legame semplice.

Attraverso questi step catalizzati dagli enzimi, si elimina il gruppo chetonico in beta e si ottiene una catena satura a 4 atomi di C.

6. Interviene l'enzima 1 che trasferisce quello che si è formato ovvero un butirrile sull'SH della cisteina dell'enzima 3 (dove prima si era legato l'acetile). In questo caso si ottiene una struttura in cui l'SH dell'ACP è libero e in posizione dell'enzima 3 ho un butirrile (al posto dell'acetile, ho 2 atomi di C in più).

A questo punto il ciclo ricomincia. Si legherà all'SH dell'ACP

un'altra molecola di malonil coenzima A, di nuovodecarbossilazione ecc... Quindi dei malonil ulteriori si attaccano all'ACP e ho l'allungamento della catenalaterale dall'enzima 3. Questa catena andrà avanti fino a C 14 e C 16, dopo di che lo stesso enzima 3 spezzerà la catena. È un meccanismo complesso. Ad ogni ciclo la catena si allunga di due atomi di C. Questo spiega perché la maggior parte degli acidi grassi presenta un numero pari di atomi di carbonio. A partire dalla molecola di acetil coenzima A a 2 atomi di carbonio se ne aggiungono altre, sempre aumentando la catena di 2 atomi di carbonio ad ogni ciclo. È una sintesi molto costosa, sia in termini di ATP che in termini di NADPH. Ad esempio, per l'acido palmitico C16, in tutto sono necessarie 23 molecole di ATP e 14 molecole di NADPH. Quando considero l'ATP, devo considerare sia i costi di trasporto che ai costi di produzione. I costi di trasporto sono i costi

necessari per portare la molecola di acetil coenzima A dalla matrice del mitocondrio al citosol. Vengono consumate 2 molecole di ATP per ogni molecola di acetil coenzima A che viene trasportata fuori. Poiché l'acido palmitico è un C16, sono necessarie 8 molecole di acetil coenzima A e quindi le molecole di ATP consumate sono 16. Oltre ai costi di trasporto, bisogna considerare i costi di produzione veri e propri. Questi si riferiscono alla reazione in cui l'acetil coenzima A viene trasformato in malonil. Viene consumata 1 ATP. Servono in tutto 7 molecole di malonil coenzima A perché l'ottava è quella che entra direttamente nel primo step. Una molecola di acetil coenzima A si lega e l'altra si trasforma. Perciò 7 ATP. I costi di NADPH riguardano le reazioni di riduzione: 2 NADPH vengono consumati. Il ciclo si ripete 7 volte, quindi 14 NADPH. È un processo riduttivo molto costoso. REGOLAZIONE La biosintesi degli acidi grassi vieneregola tramite fosforilazione e defosforilazione dipendente dall'AMPc. Quando il glucagone si lega al suo recettore, attiva la cascata dell'AMP ciclico all'interno delle cellule. Questo a sua volta attiva la proteina chinasi A (PKA), che fosforila sia l'acetil-CoA carbossilasi che la lipasi, aggiungendo un gruppo fosfato. La fosforilazione dell'acetil-CoA carbossilasi inattiva l'enzima, riducendo la sua attività. Questo impedisce la sintesi di nuovo acido grasso a partire dall'acetil-CoA. Al contrario, la defosforilazione dell'acetil-CoA carbossilasi attiva l'enzima, permettendo la sintesi di acido grasso. La fosforilazione della lipasi attiva l'enzima, che inizia a scindere i trigliceridi in glicerolo e acidi grassi, liberandoli. Questo permette la beta-ossidazione degli acidi grassi, che produce energia. In sintesi, la regolazione con fosforilazione e defosforilazione AMPc dipendente permette di attivare o disattivare la via della sintesi degli acidi grassi e della beta-ossidazione in base alle necessità energetiche della cellula.

inattiva. La lipasi si attiva. Questo determina da una parte il blocco della sintesi e dell'immagazzinamento degli acidi grassi, dall'altra attiva la mobilizzazione: vengono resi disponibili gli acidi grassi che andranno incontro alla beta-ossidazione per produrre ATP. Il segnale del glucagone viene così accolto. L'insulina invece segnala eccesso di energia. Questa blocca la lipolisi e attiva la sintesi. Tutto ruota sul discorso che nessun processo biochimico viene attivato se non serve. Esistono meccanismi di regolazione che sono segnali primari (segnali ormonali) o segnali secondari intracellulari che regolano gli enzimi dei singoli cicli in modo che venga attivato solo il ciclo che serve.

2. Regolazione allosterica

2 molecole regolano la sintesi di acidi grassi: la molecola che si forma alla fine, il palmitoil-CoA e la molecola di partenza ovvero il citrato. Se ho tanto citrato