8. Farmaci antivirali

FARMACI ANTIVIRALI

È molto difficile trovare dei farmaci antivirali, e solo negli ultimi anni, grazie alle tecniche a

disposizione, è stato possibile aggiungere un consistente numero di molecole da usare come

farmaci appunto; il numero di farmaci a nostra disposizione è mirato contro HIV e, negli ultimi anni,

sta prendendo piede la terapia per HCV. Perché è difficile trovare farmaci antivirali? Perché i virus

sono parassiti intracellulari obbligati che utilizzano solo strutture ed enzimi cellulari, ed è difficile

trovare delle molecole che inibiscano selettivamente le vie metaboliche usate dal virus, a

differenza dei batteri che sono cellule molto diverse da quelle dell’ospite e forniscono molto

materiale attaccabile farmacologicamente. Le molecole antivirali sono perciò dotate di una certa

tossicità, in quanto non discriminano tra strutture cellulari e virali; alcuni farmaci, ad esempio,

inibiscono sia l’RNA polimerasi virale che cellulare ed è importante valutare sempre l’indice

terapeutico, dato dalla dose tossica 50/dose inibente 50. (La dose tossica deve essere più alta di

quella inibente).

Se noi troviamo un bersaglio terapeutico, è probabile che sia presente su una sola specie virale, e

perciò i farmaci antivirali hanno uno spettro d’azione piuttosto ridotto; all’interno di una specie

virale il farmaco può addirittura essere attivo solo su alcuni ceppi. Altro problema dei virus è la

farmacoresistenza, che anche nella terapia antibiotica è un problema molto grande, con il

vantaggio che mentre per la resistenza agli antibiotici, i batteri possono mettere in atto molte

strategie di resistenza, per i virus la cosa è più semplice, infatti si tratta solo di mutazioni puntiformi

che modificano il bersaglio. I farmaci che abbiamo a disposizione sono in grado di inibire solo il

virus in attiva replicazione, ma non si può operare sulle infezioni latenti, né sono in grado di

eradicare un’infezione eliminando il virus. Per usare un’analogia con gli antibiotici, che si dividono

in batteriostatici e battericidi, i farmaci antivirali sono solo virus-statici, e questo significa che la

terapia deve essere somministrata per tutta la vita nel caso delle infezioni croniche. A questo si

aggiungono tutti i problemi relativi ad una terapia farmacologica (farmacodinamica,

farmacocinetica, emivita, biodisponibilità etc.), che possono essere superati da un discreto numero

di farmaci, studiati seguendo le tappe del ciclo replicativo virale: esistono infatti farmaci che

bloccano le particelle libere, quelli che agiscono sulle fasi precoci dell’infezione (attacco,

penetrazione), farmaci che bloccano l’antirecettore virale o viceversa che bloccano il recettore, ed

infine farmaci che inibiscno l’uncoating.

• FARMACI CHE AGISCONO SUI VIRIONI

Di questa categoria fanno parte gli ISOXAZOLI, di cui ne esistono varie molecole indicate con WIN

seguite da un numero, e che agiscono nei confronti dei Rinovirus (Picornavirus), ai quali si legano

nella tasca idrofobica, ingombrandola stericamente, ed impedendo l’interazione con il recettore

ICAM-1. Altro meccanismo d’azione di questi farmaci, che ne potenzia l’attività in quanto non sono

in grado di saturare tutte le tasche idrofobiche, è quello di stabilizzare il capside nei confronti del

pH acido, impedendo il rilascio della VP4, indispensabile per l’uncoating. Di queste molecole è

stato approvato per uso umano il Pleconaril, utilizzato come spray nasale per la cura di riniti e per

via orale nella cura di meningiti (Enterovirus).

• FARMACI CHE AGISCONO SU RECETTORE O ANTIRECETTORE

Il farmaco anti-HIV Maraviroc è una molecola che si lega al corecettore CCR5, andando a bloccare

i ceppi M-tropici (spettro d’azione limitatissimo), che sono prevalenti nelle fasi iniziali dell’infezione.

Il corecettore è esterno alla cellula, e perciò la tossicità del farmaco è molto bassa.

• FARMACI CHE INIBISCONO L’UNCOATING

Tra questi farmaci si annoverano l’Amantadina e la Rimantadina, che agiscono sui virus influenzali

di tipo A ed hanno perciò uno spettro d’azione limitato; un virus entra inizialmente per endocitosi,

dopodichè per abbassamento del pH e per azione della triptasi CLARA l’envelope si fonde con la

membrana dell’endosoma, ma rimane il problema della matrice molto stabile, che per essere

disgregata deve essere attivata la proteina M2 (pompa protonica transmembrana) che acidifica

l’interno dell’endosoma favorendo appunto l’idrolisi acida della matrice. Questi farmaci agiscono

sulla M2 bloccandone l’attività, impedendo l’acidificazione dell’ambiente e conseguentemente

inibiscono l’idrolisi acida della matrice. Hanno però degli effetti collaterali, soprattutto l’Amantadina,

che è neurotropa ed ha degli effetti pesanti, infatti può portare a gravi psicosi che conducono al

suicidio, mentre la Rimantadina è meno tossica perchè meno neurotropa, ma un altro problema è

che selezionano con molta facilità ceppi farmaco-resistenti; ad esempio il virus pandemico del

2009 era resistente a questi due farmaci, come anche il virus H7N9 (virus aviario che da un paio

d’anni sta dando delle epidemie in Cina con un tasso di mortalità del 30%).

• FARMACI CHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA VIRALE

Tra questi farmaci si annoverano gli INTERFERONI α e β, che però sono pesanti ed i cui effetti

collaterali sono: dolori muscolari, febbre, dolori ossei, nausea, cefalea etc.; gli interferoni sono stati

per lungo tempo l’unica strategia farmacologica contro le epatiti croniche, ma con gli effetti

collaterali sopra citati. Attualmente sono meno utilizzati in quanto si hanno degli altri farmaci contro

questi virus, e comunque sono utilizzati in una forma coniugata al PEG (Poli Etilen Glicole) che fa

sì che l’interferone venga rilasciato in maniera graduale per lungo tempo, evitando dei picchi e

permettendo una riduzione della dose di farmaco.

• FARMACI CHE INIBISCONO LA POLIMERASI

Inibiscono la duplicazione del genoma e si possono dividere in due categorie, che differiscono sia

chimicamente che per il meccanismo d’azione in: inibitori NUCLEOSIDICI, che agiscono con un

meccanismo di inibizione competitiva sul substrato, e inibitori NON NUCLEOSIDICI, il cui

meccanismo non è competitivo.

Gli inibitori NUCLEOSIDICI, detti anche “analoghi nucleosidici”, come dice il nome stesso sono

delle molecole del tutto simili ai nucleosidi, con però delle differenze tali per cui bloccano la sintesi

dell’acido nucleico, infatti non possiedono la trifosforilazione. Agiscono con tre meccanismi diversi:

1. Terminatori di catena, ovvero la modificazione chimica del nucleoside fa sì che il carbonio

in posizione 3 dello zucchero non sia disponibile per l’attacco del nucleotide successivo e si

blocca quindi la sintesi della catena. AZT = ZIDOVUDINA (farmaco utilizzato contro HIV)

presenta un eteroatomo in posizione 3 al posto dell’OH; se la sostituzione si ha nella base

azotata si hanno invece i farmaci ALOGENATI, mentre se si ha la sostituzione dello

zucchero (es. desossiribosio sostituito con arabinosio) si parla di farmaci come Ara-A,

oppure si può avere la linearizzazione dello zucchero (Aciclovir).

2. Se il carbonio è disponibile, e quindi si lega il nucleotide successivo, si forma un DNA/RNA

fraudolento, perché la molecola di acido nucleico non è funzionale e non viene letta dalla

polimerasi.

3. Agiscono per saturazione della polimerasi: tutte le molecole di polimerasi legano il farmaco

e non sono più disponibili per il legame ai nucleotidi normali.

Gli ANALOGHI ALOGENATI sono ottimi inibitori della replicazione di Herpesvirus, ma sono tossici

in quanto bloccano la proliferazione cellulare, e sono anche in grado di attivare infezioni latenti (ad

esempio quelle da EBV), e perciò vengono utilizzati solo per uso topico o come colliri.

L’ARA-A è invece un potente inibitore dell’Herpes Simplex 1, sebbene anche questo sia un

farmaco molto tossico, che viene usato come terza opzione in caso di terapia per le encefaliti,

quando falliscono i farmaci di prima e seconda scelta.

L’ACYCLOVIR è invece il farmaco di prima scelta nelle infezioni da Herpes Simplex 1, sia per

quelle più banali (herpes labiale o genitale), che per quelle più severe come la cheratocongiuntivite

erpetica che può portare a cecità, o l’encefalite da herpes. La cheratocongiuntivite erpetica è una

patologia che si sviluppa in quanto l’Herpes Simplex rimane latente nel ganglio del trigemino, che

ha tre rami, uno dei quali è quello oftalmico che arriva appunto all’occhio, e che veicola verso

questa sede il virus eventualmente riattivato; raramente il virus prende il ramo mandibolare, ma è

molto frequente che un soggetto con herpes labiale si gratti/tocchi e si auto inoculi il virus

nell’occhio. L’Acyclovir viene utilizzato sia per uso topico che come collirio, ma anche per via

sistemica, solo per via endovenosa, in quanto non passa la barriera gastrica e viene inattivato

nello stomaco; è un farmaco molto efficace perchè ha due tappe di selettività, ovvero due momenti

in cui abbiamo un indice terapeutico dell’enzima cellulare rispetto a quello virale, ed oltre a questo

ha un profilo di tossicità basso. Dato che gli analoghi nucleosidici devono diventare nucleotidici e

devono essere trifosforilati, nel caso dell’Acyclovir la prima fosforilazione è operata dalla timidina

chinasi (TK) un normale enzima del corredo cellulare usato per il riciclo dei nucleotidi; l’Herpes

Simplex, però, ha anche una propria timidina chinasi, ed il farmaco ha un’affinità per la TK virale

200 volte superiore rispetto a quella cellulare. Una volta trifosforilato, l’Acyclovir diventa un analogo

nucleotidico e può quindi inibire la polimerasi con un meccanismo di terminazione di catena; però

gli Herpesvirus codificano per una propria DNA polimerasi, ed è stato osservato che l’Acyclovir

trifosforilato ha un’affinità 10 volte superiore per la polimerasi virale rispetto a quella cellulare.

Questo farmaco quindi agisce quasi esclusivamente sulle cellule infettate.

Il problema è che altri virus della famiglia degli Herpes non utilizzano la TK per fare la prima

fosforilazione, ed in particolare Cytomegalovirus, virus di Epstein-Barr ed HHV6; altro problema

dell’Acyclovir è che non viene assorbito nella via digerente e quindi si può usare solo a livello

topico o endovena. Può essere somministrato anche per via orale, ma la sua efficacia terapeutica

è limitata. Altro aspetto favorevole dell’Acyclovir è che non d