8. Farmaci antivirali

Farmaci antivirali

È molto difficile trovare dei farmaci antivirali, e solo negli ultimi anni, grazie alle tecniche a disposizione, è stato possibile aggiungere un consistente numero di molecole da usare come farmaci. Il numero di farmaci a nostra disposizione è mirato contro HIV e, negli ultimi anni, sta prendendo piede la terapia per HCV.

Perché è difficile trovare farmaci antivirali?

Perché i virus sono parassiti intracellulari obbligati che utilizzano solo strutture ed enzimi cellulari, ed è difficile trovare delle molecole che inibiscano selettivamente le vie metaboliche usate dal virus, a differenza dei batteri che sono cellule molto diverse da quelle dell’ospite e forniscono molto materiale attaccabile farmacologicamente. Le molecole antivirali sono perciò dotate di una certa tossicità, in quanto non discriminano tra strutture cellulari e virali; alcuni farmaci, ad esempio, inibiscono sia l’RNA polimerasi virale che cellulare ed è importante valutare sempre l’indice terapeutico, dato dalla dose tossica 50/dose inibente 50. (La dose tossica deve essere più alta di quella inibente).

Se troviamo un bersaglio terapeutico, è probabile che sia presente su una sola specie virale, e perciò i farmaci antivirali hanno uno spettro d’azione piuttosto ridotto; all’interno di una specie virale il farmaco può addirittura essere attivo solo su alcuni ceppi. Altro problema dei virus è la farmacoresistenza, che anche nella terapia antibiotica è un problema molto grande, con il vantaggio che mentre per la resistenza agli antibiotici, i batteri possono mettere in atto molte strategie di resistenza, per i virus la cosa è più semplice, infatti si tratta solo di mutazioni puntiformi che modificano il bersaglio.

I farmaci che abbiamo a disposizione sono in grado di inibire solo il virus in attiva replicazione, ma non si può operare sulle infezioni latenti, né sono in grado di eradicare un’infezione eliminando il virus. Per usare un’analogia con gli antibiotici, che si dividono in batteriostatici e battericidi, i farmaci antivirali sono solo virus-statici, e questo significa che la terapia deve essere somministrata per tutta la vita nel caso delle infezioni croniche. A questo si aggiungono tutti i problemi relativi ad una terapia farmacologica (farmacodinamica, farmacocinetica, emivita, biodisponibilità etc.), che possono essere superati da un discreto numero di farmaci, studiati seguendo le tappe del ciclo replicativo virale.

Esistono infatti farmaci che bloccano le particelle libere, quelli che agiscono sulle fasi precoci dell’infezione (attacco, penetrazione), farmaci che bloccano l’antirecettore virale o viceversa che bloccano il recettore, ed infine farmaci che inibiscono l’uncoating.

Farmaci che agiscono sui virioni

• Isoxazoli, di cui ne esistono varie molecole indicate con WIN seguite da un numero, e che agiscono nei confronti dei Rinovirus (Picornavirus), ai quali si legano nella tasca idrofobica, ingombrandola stericamente, ed impedendo l’interazione con il recettore ICAM-1.
• Altro meccanismo d’azione di questi farmaci, che ne potenzia l’attività in quanto non sono in grado di saturare tutte le tasche idrofobiche, è quello di stabilizzare il capside nei confronti del pH acido, impedendo il rilascio della VP4, indispensabile per l’uncoating.
• Di queste molecole è stato approvato per uso umano il Pleconaril, utilizzato come spray nasale per la cura di riniti e per via orale nella cura di meningiti (Enterovirus).

Farmaci che agiscono su recettore o antirecettore

Il farmaco anti-HIV Maraviroc è una molecola che si lega al corecettore CCR5, andando a bloccare i ceppi M-tropici (spettro d’azione limitatissimo), che sono prevalenti nelle fasi iniziali dell’infezione. Il corecettore è esterno alla cellula, e perciò la tossicità del farmaco è molto bassa.

Farmaci che inibiscono l’uncoating

Tra questi farmaci si annoverano l’Amantadina e la Rimantadina, che agiscono sui virus influenzali di tipo A ed hanno perciò uno spettro d’azione limitato; un virus entra inizialmente per endocitosi, dopodiché per abbassamento del pH e per azione della triptasi CLARA l’envelope si fonde con la membrana dell’endosoma, ma rimane il problema della matrice molto stabile, che per essere disgregata deve essere attivata la proteina M2 (pompa protonica transmembrana) che acidifica l’interno dell’endosoma favorendo appunto l’idrolisi acida della matrice. Questi farmaci agiscono sulla M2 bloccandone l’attività, impedendo l’acidificazione dell’ambiente e conseguentemente inibiscono l’idrolisi acida della matrice. Hanno però degli effetti collaterali, soprattutto l’Amantadina, che è neurotropa ed ha degli effetti pesanti, infatti può portare a gravi psicosi che conducono al suicidio, mentre la Rimantadina è meno tossica perché meno neurotropa, ma un altro problema è che selezionano con molta facilità ceppi farmaco-resistenti; ad esempio il virus pandemico del 2009 era resistente a questi due farmaci, come anche il virus H7N9 (virus aviario che da un paio d’anni sta dando delle epidemie in Cina con un tasso di mortalità del 30%).

Farmaci che inibiscono la sintesi proteica virale

Tra questi farmaci si annoverano gli interferoni α e β, che però sono pesanti ed i cui effetti collaterali sono: dolori muscolari, febbre, dolori ossei, nausea, cefalea etc.; gli interferoni sono stati per lungo tempo l’unica strategia farmacologica contro le epatiti croniche, ma con gli effetti collaterali sopra citati. Attualmente sono meno utilizzati in quanto si hanno degli altri farmaci contro questi virus, e comunque sono utilizzati in una forma coniugata al PEG (Poli Etilen Glicole) che fa sì che l’interferone venga rilasciato in maniera graduale per lungo tempo, evitando dei picchi e permettendo una riduzione della dose di farmaco.

Farmaci che inibiscono la polimerasi

Inibiscono la duplicazione del genoma e si possono dividere in due categorie, che differiscono sia chimicamente che per il meccanismo d’azione.