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Recettori come bersaglio di farmaci

Tipi di recettori bersaglio dell'azione dei farmaci

• Canali ionici attivati da ligando
• Recettori accoppiati a G proteine
• Recettori intracellulari
• Recettori tirosin chinasici

Canali ionici attivati da ligando

I farmaci che agiscono su questa classe di recettori sono: barbiturici e benzodiazepine. Essi agiscono sul recettore canale per il GABA (acido amminobutirrico) che è il principale neurotrasmettitore presente nel SNC a carattere inibitorio.

Molte patologie del SNC sono caratterizzate dall'alterazione dell'equilibrio tra tono eccitatorio e tono inibitorio. Mentre è difficile agire sul tono eccitatorio in quanto vi sono diversi neurotrasmettitori di questo tipo, agire sulla sinapsi inibitoria diviene più semplice perché si basa sull'azione del GABA nei confronti del suo recettore.

Le sinapsi inibitorie del GABA modulano sia la terminazione pre-sinaptica (eccitatoria) sia la terminazione post-sinaptica (inibitoria). Tuttavia, la maggior parte delle sinapsi gabaergiche agisce modulando l'eccitabilità e quindi in genere la fibra gabaergica agisce sul terminale pre-sinaptico del neurone a carattere eccitatorio, inibendolo.

Il GABA non è presente solo nei neuroni gabaergici, ma anche nelle cellule gliali. Il GABA viene sintetizzato nel neurone gabaergico a partire da glutammato grazie alla glutammato decarbossilasi (GAD) e viene degradato grazie a una transaminasi che porta alla formazione di semialdeide succinica (succinato) che entra nel ciclo di Krebs e dà origine all'α-chetoglutarato, poi a glutammato che servirà per nuova sintesi di GABA.

La modulazione del tono inibitorio può essere fatta modulando la sintesi e la degradazione di GABA: in questo senso, uno dei farmaci usati nelle patologie caratterizzate da un deficit del tono inibitorio gabaergico è l'acido valproico, un inibitore della gaba-transaminasi; l'inibizione di questo enzima determina una minore degradazione di GABA, la sua permanenza a livello della sinapsi e quindi il potenziamento della sinapsi gabaergica.

Tipi di recettori per il GABA

• Recettore metabotropico (GABA B)
• Recettore ionotropico (GABA A e GABA C)

Il più presente nel SNC è il GABA A, che è il bersaglio dei barbiturici e delle benzodiazepine.

Recettore GABA A

Il recettore GABA A è un recettore permeabile al Cl^-. Il legame del GABA induce l'apertura del canale e l'influsso di ioni Cl^- che determina l'iperpolarizzazione della membrana e dunque diminuisce l'eccitabilità del neurone post-sinaptico.

Il recettore per il GABA è costituito da 5 subunità: ogni subunità presenta 4 regioni transmembrana, loop intracellulari, N-terminale e C-terminale. Le 5 subunità sono 2 subunità α, 2 β e una quinta subunità γ (nella maggior parte dei casi), ε, δ. Inoltre, ci sono diversi sottotipi di subunità e pertanto ci sono diversi sottotipi di recettore per il GABA A.

Perché c'è necessità nell'organismo di avere diversi sottotipi di recettore per il GABA A? Perché ognuna di queste tipologie di GABA A ha una distribuzione tissutale diversa e anche il GABA ha uno spettro di affinità diverso. Questo rende conto della diversa potenza dell'azione inibitoria del neurotrasmettitore a seconda del sottotipo recettoriale con cui interagisce. Questo viene sfruttato dal punto di vista farmacologico nello sviluppo di farmaci selettivi per un dato sottotipo recettoriale che interessa una particolare patologia.

Il recettore GABA A ha 2 siti di legame all'interfaccia tra α e β, un sito di legame per i barbiturici interno al canale e un sito di legame per le benzodiazepine all'interfaccia tra α e la quinta subunità.

Questo recettore presenta siti di legame anche per agonisti ossia molecole che evocano una risposta biologica analoga a quella del ligando endogeno, per esempio, il sito di legame per l'EtOH (rende conto degli effetti di inibizione quando si consuma cronicamente alcol), un sito di legame per gli anestetici generali, un sito per neurosteroidi.

Presenta inoltre siti di legame per antagonisti e modulatori negativi: la bicucullina è un antagonista competitivo per il sito di legame del GABA, la picrotossina è un antagonista allosterico dei barbiturici, le beta-carboline sono modulatori negativi antagonisti competitivi per lo stesso sito di legame delle benzodiazepine e solo in presenza di GABA modulano negativamente il tono inibitorio GABA-ergico.

Barbiturici vs benzodiazepine

• Differente sito di legame al recettore GABA-A
• Barbiturici sono molecole molto lipofile perché hanno un sito di legame interno e quindi devono attraversare la membrana plasmatica, le benzodiazepine sono più idrosolubili
• I barbiturici sono agonisti del recettore GABA A e dunque inducono l'apertura del canale anche senza la presenza di GABA, mentre le benzodiazepine sono modulatori positivi ossia per indurre l'apertura del canale deve essere presente GABA, quindi il loro effetto è il solo potenziamento del tono inibitorio gabaergico (aumentano il tempo di apertura del canale GABA A) farmaci utilizzati in patologie in cui i neuroni gabaergici sono in grado di sintetizzare e rilasciare il GABA.

Barbiturici

Sono i ligandi esogeni più datati del GABA A (per esempio, fenobarbitale). Oggi sono stati quasi completamente soppiantati dalle benzodiazepine perché i barbiturici hanno un basso indice terapeutico, quindi un piccolo innalzamento della dose provoca il passaggio da dosi terapeutiche a dosi tossiche. A basso dosaggio hanno un effetto modulante perché potenziano l'azione inibitoria del GABA (aumentano il tempo di apertura del canale GABA A), ad alto dosaggio, invece, dato che sono agonisti diretti e non modulatori del recettore GABA A, continuano a mantenere aperti i canali indipendentemente dalla presenza del GABA, causando un'iperpolarizzazione indiscriminata dei neuroni a livello del SNC che può portare a coma e a morte.

Il barbiturico più usato è il pentobarbital, utilizzato in pre-anestesia e per curare tutte le patologie caratterizzate da un tono eccitatorio aumentato (epilessie). I barbiturici derivano dall'acido barbiturico.

Curva dose-risposta dei barbiturici

Con i barbiturici, proprio perché sono agonisti diretti del recettore, all'incrementare della dose aumenta l'effetto relativo a carico del SNC e quindi via via potenziano sempre di più il tono inibitorio gabaergico.

• Basse dosi danno effetti sedativi e ansiolitici; ciò vale sia per i barbiturici, sia per le benzodiazepine.
• Man mano che la dose aumenta, viene potenziato sempre di più il tono inibitorio gabaergico a livello del SNC e si hanno delle risposte biologiche che permettono l'utilizzo di queste molecole come ipnotici; ciò vale sia per i barbiturici, sia per le benzodiazepine.
• Aumentando ulteriormente la dose, vengono utilizzati in pre-anestesia; ciò vale sia per i barbiturici, sia per le benzodiazepine.
• All'aumento ulteriore della dose, nel caso delle benzodiazepine non c'è più un ulteriore potenziamento del tono inibitorio gabaergico perché sono modulatori positivi (profilo saturante); nel caso invece dei barbiturici, si hanno effetti che portano al coma e alla morte (profilo lineare).

Benzodiazepine

Dal punto di vista molecolare sono tutte accomunate dalla stessa struttura: anello benzenico condensato con un anello diazepenico. Presentano poi diversi sostituenti che rendono conto delle diverse molecole.

Le benzodiazepine sono suddivise in 3 classi sulla base dei loro sostituenti chimici:

• 1-4 benzodiazepine, per esempio, Valium (principio attivo diazepam), Tavor (principio attivo lorazepam), Lexotan (principio attivo bromazepam), Rohypnol ("droga dello stupro", principio attivo flunitrazepam)
• 1-5 benzodiazepine
• Triazolobenzodiazepine, per esempio, Xanax

Inoltre, le benzodiazepine possono essere suddivise a seconda della durata d'azione: ciò è importante in quanto se, per esempio, si vuole indurre il sonno è sufficiente una durata d'azione a breve, mentre se si vuole curare disturbi d'ansia la durata d'azione dovrà essere più lunga.

• A emivita breve < 6 h
• A media emivita= 6-20 h
• A lunga emivita= > 20 h

In alcuni casi la durata d'azione è dovuta a un tempo più prolungato di biotrasformazione ed eliminazione, ma in molti casi la durata d'azione può dipendere in parte dalla formazione di metaboliti attivi che preservano l'azione del farmaco parentale. Per esempio, il diazepam viene biotrasformato in 2 metaboliti attivi: oxazepam e nordiazepam.

Effetti farmacologici delle benzodiazepine

1. Effetto ansiolitico (agisce sulle emozioni)
2. Effetto sedativo (calma i movimenti, non tocca lo stato emozionale)
3. Effetto anticonvulsionante: per il trattamento dell'epilessia
4. Effetto miorilassante
5. Effetto amnesico

Ognuna delle benzodiazepine, a seconda dell'affinità verso uno specifico sottotipo recettoriale con cui interagisce, può dare origine prevalentemente a un effetto farmacologico rispetto ad un altro.

• α1: Legame con GABA A avente subunità effetto sedativo preponderante.
• α1 α5: Legame con GABA A avente subunità o effetto amnesico preponderante.
• α1 α2: Legame con GABA A avente subunità o effetto anticonvulsionante.
• α2: Legame con GABA A avente subunità effetto ansiolitico.
• α2 α3: Legame con GABA A avente subunità o effetto miorilassante.

Effetti indesiderati delle benzodiazepine

• Effetti tossici da sovradosaggio acuto (non sono mai mortali), portano a eccessiva inibizione del SNC. Questa condizione può essere contrastata usando il flumazenil, un antagonista competitivo.
• Effetti indesiderati che si manifestano durante il normale uso terapeutico, per esempio, minori riflessi alla guida.
• Tolleranza e dipendenza se usati in modo cronico.

Tolleranza

È prevalentemente di natura farmacocinetica: capacità di un farmaco di dare origine, dopo somministrazioni ripetute, a un'induzione del metabolismo epatico: a parità di dose somministrata, aumenta il metabolismo del farmaco, quindi la concentrazione massima (C_max) diminuisce e se scende sotto la finestra terapeutica non vi è più l'effetto farmacologico.

È possibile, aumentando il dosaggio, aumentare la C_max che rientrerà nella finestra terapeutica e in questo modo si ripristinerà l'effetto farmacologico. L'isoforma che le benzodiazepine inducono è la 3A4 del CYTP450, l'isoforma che le metabolizza.

Per quanto riguarda invece la tolleranza farmacodinamica (capacità di un farmaco di dare origine, dopo somministrazioni ripetute e quindi in seguito al continuo legame dell'agonista con il suo bersaglio molecolare, ad una down-regolazione, internalizzazione, desensitizzazione del recettore), a fronte dell'aumento del dosaggio, non è possibile... (testo incompleto)