8 Recettori come bersaglio farmaci completo

β-ADRENERGICO

RECETTORE E I SUOI AGONISTI

β-adrenergici

I recettori sono di 3 sottotipi:

_ β1: espressi nel cuore. L’attivazione di questi recettori permette di aumentare la frequenza

e la contrattilità cardiaca

_ β2: espressi sulle cellule muscolari lisce di vasi e bronchi. L’attivazione di questi recettori

induce vasodilatazione e broncodilatazione

_ β3: espressi nel tessuto adiposo, la loro attivazione stimola lipolisi.

Nelle cellule muscolari lisce di vasi e bronchi, le catecolammine endogene (adrenalina e

β2

noradrenalina) attivano non solo il recettore adrenergico (accoppiato a G ), ma anche il

s

α1

recettore (accoppiato a G ).

i

β2 β2

Agendo sul recettore portano a vasodilatazione e broncodilatazione (recettore G 

s

stimola l’attività dell’adenilato ciclasi aumenta la concentrazione intracellulare di cAMP).

α1,

Agendo sul recettore invece, determinano vasocostrizione e broncocostrizione (recettore

α2 G inibisce l’attività dell’adenilato ciclasi diminuisce la concentrazione intracellulare di



i

cAMP).

L’effetto dello stesso ligando endogeno su questi due recettori presenti sullo stesso tessuto è una

modulazione del corretto tono vascolare e bronchiale.

β2

Il recettore adrenergico è un recettore accoppiato a G . L’attivazione di questo recettore stimola

s

l’azione dell’adenilato che porta ad un aumento della [cAMP] intracellulare che attiva la PKA. La

PKA fosforila la catena leggera della miosina, portando a inibizione della contrazione della cellula

α1.

muscolare (la miosina non può legare l’actina). Viceversa per il recettore

β2

Il recettore adrenergico è un recettore verso cui sono stati sviluppati farmaci agonisti per quelle

patologie caratterizzate da broncocostrizione come l’asma e la fibrosi cistica.

ASMA

È una patologia infiammatoria cronica (l’infiammazione è sostenuta da leucotrieni, che derivano

dall’attività della lipossigenasi sull’acido arachidonico) caratterizzata dalla presenza di muco e da

broncocostrizione che causano una riduzione della funzionalità respiratoria.

Terapia per il trattamento dell’asma:

_ β2

Agonisti del recettore adrenergico espresso sulle cellule muscolari lisce dei bronchi.

Hanno un effetto broncodilatatorio immediato (sono farmaci salva vita).

Effetto indesiderato se somministrati cronicamente: tolleranza.

_ Anti-infiammatori cortisonici inibiscono la fosfolipasi A2, enzima attivato da segnali pro-

infiammatori che catalizza il taglio del legame estere tra l’acido arachidonico e i fosfolipidi di

membrana a cui è legato, determinandone la liberazione all’interno della cellula. Inibendo la

fosfolipasi A2, l’acido arachidonico non è disponibile alla via ciclossigenasica e

lipossigenasica e quindi non si ha la produzione dei mediatori flogistici.

_ Mucolitici

L’asma, pur essendo una patologia infiammatoria, non viene trattata con i FANS perché questi

bloccano la via ciclossigenasica ma non la via lipossigenasica, quindi non alterano la produzione di

leucotrieni.

(Tra gli effetti collaterali dell’aspirina c’è l’asma da aspirina. L’aspirina, bloccando la via ciclossigenasica,

rende l’acido arachidonico più disponibile alla via lipossigenasica, con conseguente aumento della

formazione a partire dall’acido arachidonico di leucotrieni, i principali mediatori flogistici responsabili delle

infiammazioni delle vie aeree).

β

Gli agonisti del recettore 2 curano il sintomo (la broncocostrizione) e inducono broncodilatazione,

non curano la patologia infiammatoria che sta alla base della patologia (come invece fanno i

β

farmaci anti-infiammatori). Ecco perché agli agonisti del recettore 2 si associa il trattamento con

anti-infiammatori cortisonici!

Circa 7 anni fa sono stati sviluppati gli inibitori selettivi della lipossigenasi che han costituito

 un’alternativa importante per curare l’asma. Sono tutt’oggi in fase di studio.

Le fasi dell’asma:

La funzionalità bronchiale viene determinata dal FEV: volume di espirazione forzata ed è un indice

della pervietà dei bronchi (condizione normale di apertura).

Questo volume diminuisce moltissimo rispetto alla condizione normale (linea rossa GRAFICO) in

seguito al fenomeno di broncocostrizione. Essa è caratterizzata da 2 fasi:

- Fase precoce (broncospasmo) che si verifica nell’arco della prima mezz’ora in cui si è

entrati in contatto con l’allergene

- Fase tardiva (infiammazione) dovuta all’instaurarsi del fenomeno infiammatorio

FIBROSI CISTICA

È una patologia ereditaria caratterizzata da un difetto nel gene CFTR localizzato sul cromosoma 7

e che codifica per una proteina transmembrana presente nelle cellule epiteliali di numerosi organi

come il Pancreas e nelle cellule epiteliali delle vie respiratorie. Questa proteina regola la

- +

conduttanza a Cl e Na :

_ A livello delle ghiandole regola la capacità esocrina delle ghiandole stesse. Conseguenze:

rischio di sviluppare il diabete (pancreas non secerne più insulina) e insufficienza

pancreatica.

_ A livello respiratorio è responsabile della normale idratazione del muco protettivo.

In mancanza di questa proteina, il muco è poco idratato (mucoviscidosi) e ciò non permette una

corretta funzionalità bronchiale, determinando uno stato cronico di broncocostrizione.

Inoltre, hanno infezioni batteriche ricorrenti poiché il muco viene meno alla sua f(x) protettiva dai

patogeni. L’aspettativa di vita per questi malati è di 30 anni e ha un’incidenza molto elevata nella

popolazione caucasica.

La mutazione più frequente a carico del gene CFTR è una delezione che impedisce il corretto

folding della proteina che quindi viene trattenuta nel RE e non viene esposta in membrana.

La terapia convenzionale utilizza una combinazione di terapie:

• β

Agonisti del recettore 2 adrenergico espresso sulle cellule muscolari lisce dei bronchi, per

avere un effetto broncodilatatorio. Farmaci di elezione.



β2

Ci sono diversi tipi di agonisti dei recettori adrenergico che sono suddivisi in base alla durata

d’azione :

(è importante quindi conoscere l’emivita di questi farmaci)

_ A breve durata d’azione (1-3h)

_ A durata d’azione intermedia (3-6h) x es. Salbutamolo (Ventolin)

_ A lunga durata d’azione (>12h)

Per broncospasmi dovuti a iperattività bronchiale utilizzerò agonisti con durata d’azione

 intermedia, per patologie croniche come la fibrosi cistica o l’asma bronchiale infiammatoria

cronica che prevedono somministrazione ripetute del farmaco sarà da privilegiarsi agonisti a

lunga durata d’azione per evitare la tolleranza farmacodinamica (si riduce il n° di eventi di

legame farmaco-recettore nell’arco di una giornata).

β2

Gli agonisti dei recettori adrenergico sono suddivisi anche in base al tempo di insorgenza

dell’effetto terapeutico:

_ Ad azione rapida x es. Salbutamolo agisce entro 5 minuti Questi agonisti verranno

utilizzati per attacchi d’asma

_ Ad azione protratta: agiscono entro la mezz’ora Vengono utilizzati per curare le

patologie croniche per potere mantenere un tono bronco dilatatorio costante

β2

Gli agonisti del recettori adrenergico si somministrano per via inalatoria perché in questo modo

arrivano al bersaglio e in tempi rapidi. Questa è la via di somministrazione preferenziale perché

oltre a dare una risposta specifica e rapida (=broncodilatazione), preserva da reazione avverse

β2

come tachicardia, extrasistoli e tremori muscolari dovuti alla stimolazione dei recettori

adrenergici presenti anche sulle cellule muscolari lisce dei vasi e che si avrebbero se questi

farmaci fossero somministrati per via orale. β2

Un’altra strategia farmacologica che, come gli agonisti del recettore adrenergico, sposta il tono

bronchiale verso la broncodilatazione (seppur in maniera meno diretta rispetto agli agonisti dei

β2

recettori adrenergico) è il trattamento con farmaci che bloccano la fosfodiesterasi, responsabile

dell’idrolisi del cAMP a 5’AMP (in questo modo i livelli di cAMP restano elevati Attivazione della

PKA PKA fosforila la catena leggera della miosina Inibizione della contrazione della cellula

muscolare).

LIMITE: nel 60-70% dei pazienti si ha una risposta inaspettata alla terapia farmacologica ossia

β2

l’inefficacia terapeutica. Questo perché esistono 9 SNPs nella regione codificante del gene

adrenergico di cui 5 sono silenti e 4 che determinano una sostituzione amminoacidica nel recettore

codificato dal gene in posizione 16, 27, 34 e 164 e 1 SNP in una sequenza che codifica per un

β2

piccolo peptide che regola l’espressione del recettore adrenergico e che determina un’up-

regolazione del recettore La conseguenza di questo SNP: la tolleranza farmacodinamica

insorgerà più tardivamente e l’efficacia del farmaco sarà inalterata (non sarà potenziata perché la

dose di farmaco somministrata è la stessa).

∗ Downregolazione del recettore (SNP che determina la sostituzione in posizione 16)

Conseguenza: a fronte di un n° ridotto di recettori la tolleranza farmacodinamica comparirà più

precocemente. β2

Dal punto di vista dell’effetto farmacologico, esso si avrà se il n° di recettori residui adrenergici

disponibili per attivare la risposta terapeutica è sufficiente

∗ Disaccoppiamento del recettore dalla G-proteina (SNP che determina la sostituzione in

posizione 27) Conseguenza: inefficacia terapeutica

∗ < Affinità del recettore per il farmaco (SNP che determina la sostituzione in posizione 164)

Conseguenza: riduzione dell’effetto del farmaco

Queste varianti non esitano molto spesso in alterazioni patologiche perché l’organismo modula il

α-adrenergico!!

sistema

• Antibiotici e vaccinazioni per limitare le infezioni

• Farmaci anti-infiammatori per limitare l’infiammazione

• L’insufficienza pancreatica può essere corretta con la somministrazione di enzimi

pancreatici ai pasti

• L’unica terapia risolutiva nei casi più gravi è il trapianto di polmone

RECETTORI INTRACELLULARI

1. Recettori che, attivati dal ligando, hanno la capacità di modulare l’espressione genica di

molti pathways Dunque i farmaci che hanno come bersaglio questi recettori hanno un

ampio spettro d’azione farmacologico

2. I fa