6. Trasformazione oncogena

Trasformazione oncogena

L'ingresso di un virus nella cellula può avere diversi sviluppi, e abbiamo infatti visto il ciclo litico, il ciclo abortivo e la latenza; un quarto tipo di interazione è la trasformazione oncogena, associata all'insorgenza di tumori. Si distinguono due concetti: trasformazione e carcinogenesi; la trasformazione precede la carcinogenesi ed è il processo tale per cui la cellula assume modificazioni genomiche che le conferiscono determinate caratteristiche come l'immortalizzazione, crescita in sospensione, indipendenza dal siero ecc. Questo è un fenomeno a "single hit", ovvero è un singolo insulto che la cellula subisce, che può essere di natura chimica, fisica o biologica. Non è detto che da una cellula trasformata si origini un tumore, che è infatti determinato dalla carcinogenesi, una sequenza di eventi in cui intervengono dei cofattori chiamati cocarcinogeni, che contribuiscono a far assumere alla cellula le caratteristiche fenotipiche di una cellula maligna, o promuovono la proliferazione del tumore. Tra il cancro ed il tumore maligno intercorrono una serie di insulti.

Geni coinvolti nella trasformazione oncogena

Nella trasformazione oncogena sono coinvolti due tipi di geni, i proto oncogeni e gli oncosoppressori. Il corretto bilanciamento di queste classi di geni determina un equilibrio nella crescita fisiologica della cellula. I virus oncogeni che causano tumori negli animali sono associati anche a tumori umani (18% dei tumori umani), e sono prevalentemente a DNA, sebbene non tutti causino tumori nonostante possiedano nel loro genoma geni con potere trasformante; molti dei tumori associati a virus sono più frequenti nei pazienti immunodepressi.

Virus oncogeni a RNA

Tra i virus ad RNA, solo i Retrovirus sono oncogeni, insieme al virus dell'epatite C, associato appunto ad epatocarcinoma; tra il 18% dei tumori umani, un ruolo è giocato dal Papillomavirus. I Retrovirus oncogeni possono trasformare con tre diversi meccanismi:

• Trasduzionale, che è tipico dei virus oncogeni acuti, ovvero i Retrovirus che danno tumore nel 100% degli animali che infettano, con un'insorgenza del tumore molto rapida (poche settimane), ed il tumore che si origina è di tipo policlonale, perché si origina da più cellule trasformate. I virus oncogeni acuti presentano un oncogene (V-Onc) nel loro genoma, che è sempre il corrispettivo di un proto oncogene cellulare; il capostipite dei virus oncogeni acuti è il virus del Sarcoma di Rous, tumore che colpisce i polli ed ha una elevata mortalità. Il gene Sarc è presente anche nelle cellule di mammifero: gli oncogeni virali sono un'acquisizione ancestrale dei virus, a causa di un fenomeno erroneo di trascrizione cDNA in RNA virale. I virus, nel momento in cui infettano la cellula bersaglio, esprimono anche l'oncogene virale, la cui espressione viene regolata dalle LTR (promotori molto potenti), che determinano una overespressione del gene stesso e trasformazione della cellula. Lo schema del virus del sarcoma di Rous è unico (gag, pol, env + oncogene), in quanto gli altri possiedono l'oncogene virale in sostituzione di uno degli altri tre geni, e sono quindi virus defettivi; nonostante ciò trasformano la cellula, perché una volta integrato nel genoma, l'oncogene viene espresso in qualsiasi cellula sia stata infettata e trasformata dal virus.
• Cis attivazionale, detto anche inserzionale, è tipico dei virus oncogeni cronici o lenti, che danno tumori in una bassa percentuale di animali ed in tempi molto lunghi; il tumore inoltre è monoclonale. I virus oncogeni cronici non hanno un oncogene nel loro genoma, e per trasformare devono integrarsi in prossimità di un proto oncogene cellulare, che si trova sotto il controllo delle LTR e viene così overespresso. Dal momento che l'inserzione non è sito-specifica, l'evento è estremamente raro, quindi se avviene si ha in una bassa percentuale di animali ed in una singola cellula. Uno dei problemi legati all'uso dei vettori Retrovirali è l'oncogenesi inserzionale.
• Transattivazionale, tipico del virus umano HTLV-1 (virus T-linfotropo umano), il quale causa due tipi di patologie: una forma tumorale molto rara (leucemia a cellule T dell'adulto), ed una patologia neurodegenerativa, simile alla sclerosi multipla, detta paraparesi spastica tropicale. Questo virus ha un'epidemiologia caratteristica: ha una scarsa prevalenza in tutto il mondo (1% della popolazione), tranne alcune regioni geografiche come il Giappone (40%) e le regioni subtropicali come il Brasile ed alcune zone dell'Africa; infetta vari tipi di cellule, ma la trasformazione oncogena si ha solo nei linfociti T. Il meccanismo con cui trasforma, quello transattivazionale, non prevede l'integrazione in prossimità del proto oncogene, bensì la produzione di proteine transattivanti appunto che, tornando nel nucleo, attivano determinati proto oncogeni. HTLV-1, come HIV, è definito Retrovirus complesso perché codifica, oltre che per i geni GAG, POL, ed ENV, per una serie di proteine regolatorie che sono quelle coinvolte nel processo di trasformazione oncogena, e tra le quali è molto importante la proteina TAX, che in HIV prende il nome di TAD, e che permette al virus di fare a meno delle LTR in quanto è in grado di attivare in modo molto forte la trascrizione. TAX determina l'inizio della trasformazione perché tornando nel nucleo determina un aumento della trascrizione di 4 geni cellulari: IL-2 ed il suo recettore, IL-15 ed il suo recettore. Entrambe queste citochine sono dei potenti promotori della replicazione dei linfociti T, coinvolte nell'espansione dei linfociti T helper durante la risposta immunitaria; si ha un loop autocrino e paracrino di queste citochine, perché le stesse cellule diventano più sensibili all'azione di queste citochine dal momento che presentano molti più recettori espressi sulla superficie. L'azione di TAX non si esaurisce a questo livello, in quanto si lega alla p16, una proteina coinvolta nella pathway del retinoblastoma, determinando il passaggio della cellula in fase S, ed inoltre inibisce la p53; in questa azione è supportata dalla p12, che attiva la pathway di JAK/STAT, portando alla trascrizione di IL-2. Un aspetto comune a tutti i virus oncogeni è il fatto che l'induzione di una proliferazione incontrollata aumenta il numero di eventi mutazionali nel DNA cellulare (meccanismo indiretto).

Virus oncogeni a DNA

Sono virus in cui non è presente un oncogene o un proto oncogene cellulare, ma solitamente le proteine oncogene sono legate alla replicazione del DNA virale che, ad un certo momento, per cause diverse, anziché indurre la replicazione del genoma virale, portano a proliferazione della cellula perché inducono la replicazione solo del DNA cellulare. Spesso questo è legato all'interazione con i prodotti dei geni oncosoppressori cellulari, oppure con proteine che interagendo con il DNA ne stimolano la duplicazione. Come modello di oncogenesi ad opera dei virus a DNA si sfrutta l'SV40, Polyomavirus che nel suo ospite naturale (scimmia) dà ciclo litico, mentre in molti altri mammiferi determina trasformazione oncogena sia in vivo che in vitro. Perché succede questo? Se le cellule sono di scimmia, queste sono permissive e...