6. Neoplasie

Neoplasie

La neoplasia è un'iperplasia originata da una cellula monoclonale. Nell’uso medico comune una neoplasia è indicata con il termine di “tumore” e lo studio dei tumori è denominato “oncologia” (da onkos = tumore). Il termine tumore sta in realtà ad indicare una tumefazione, che potrebbe essere prodotta tra l’altro da edema o da emorragia. Il termine tumore è quindi un termine erroneo perché la tumefazione non è proprio il meccanismo patogenetico della neoplasia.

I tumori maligni sono cumulativamente indicati come cancri, derivando la parola dal latino granchio (cancrum), a indicare che esso aderisce ostinatamente in qualsiasi sede si estenda. La distinzione tra tumore maligno e benigno è importante nella pratica medica per l’individuazione della terapia da attuare.

Caratteristiche di malignità e benignità

Quali sono le caratteristiche di malignità e benignità rispettivamente nel tumore maligno e benigno?

Tumori benigni

Si definiscono quei tumori la cui crescita non comporta infiltrazione dei tessuti circostanti e non dà origine a metastasi.

Tumori maligni

Si definiscono quei tumori che invadono i tessuti circostanti (invasione) e sono in grado di diffondersi a distanza (metastatizzazione).

Tutti i tumori hanno due componenti fondamentali:

• Parenchima, costituito dalle cellule neoplastiche in proliferazione non controllata; condiziona il comportamento biologico ed è la componente da cui il tumore deriva il nome.
• Stroma, costituito da tessuto connettivo, vasi sanguigni e linfatici; costituisce l’impalcatura in quanto fornisce supporto per la crescita delle cellule neoplastiche e assicura l’apporto ematico.

Nomenclatura

Esempi: tessuto fibroso → fibroma; cartilagini → condroma. Anche la struttura può essere un metodo di classificazione importante per un intervento terapeutico specifico. A Sx: Papilloma del colon. A Dx: Polipo adenomatoso del colon.

La nomenclatura dei tumori maligni segue essenzialmente quella dei tumori benigni, con qualche aggiunta:

• I tumori maligni insorgenti nel tessuto mesenchimali solidi o nei suoi derivati sono definiti sarcomi; mentre quelli che originano dalle cellule del sangue sono detti leucemie o linfomi.
• Le neoplasie maligne originanti dalle cellule epiteliali sono indicate come carcinomi.

I carcinomi a loro volta possono essere ulteriormente distinti in:

• Adenocarcinomi, se si sviluppano assumendo un aspetto ghiandolare.
• Carcinomi a cellule squamose, in cui le cellule tumorali assomigliano all’epitelio pavimento pluristratificato.

La stragrande maggioranza delle neoplasie è composta da un solo citotipo; poche presentano più neoplasie miste.

Tumori maligni vs benigni

La linea di demarcazione tra forme maligne e benigne non è del tutto definita. Vi sono quattro caratteri distintivi in base ai quali si possono distinguere i tumori benigni e maligni: differenziazione e anaplasia, tasso di crescita, invasività locale, metastasi.

Differenziazione e anaplasia

• Differenziazione = grado di somiglianza morfologica e funzionale delle cellule con la cellula progenitrice. Nel caso delle cellule neoplastiche potremmo definirlo il grado di somiglianza con la loro controparte normale.

Spesso i tumori maligni hanno la caratteristica di essere anaplastici, significa che le cellule sono indifferenziate, tanto da rendere difficile il riconoscimento del tessuto d’origine (carcinoma indifferenziato o anaplastico). Anaplasia significa letteralmente “regressione”, cioè inversione della differenziazione ad un livello più primitivo. La differenziazione si ritrova solo nei tumori benigni. Tramite la morfologia possiamo distinguere il tipo di cellule ed essere in grado di distinguere tra cellule differenziate, che mantengono quindi la loro funzionalità (tumori benigni) o cellule non differenziate e quindi non funzionali o con funzioni diverse rispetto a quella delle cellule da cui sono originate (tumori maligni).

L’anaplasia è una caratteristica molto importante dei tumori maligni. Le cellule anaplastiche sono caratterizzate da molti cambiamenti morfologici:

• Pleomorfismo (le cellule ed i nuclei variano in grandezza e forma);
• Anomalie morfologiche nucleari (i nuclei contengono un’elevata quantità di DNA e assumono una colorazione scura, diventano ipercromici);
• Mitosi (i tumori indifferenziati spesso presentano un grande numero di mitosi);
• Perdita della polarità (perdita dell’orientamento delle cellule anaplastiche che si traduce nella perdita della normale polarità); l’orientamento è molto importante per poter partecipare alla struttura di un tessuto ed alla sua funzionalità.
• Altre alterazioni (formazione di cellule tumorali giganti con un nucleo unico ma gigante o con più nuclei di grosse dimensioni; grandi aree centrali vanno incontro a necrosi). Il processo di necrosi è molto importante nella formazione del tessuto secondario (metastasi).

Nelle cellule tumorali maligne manca nel ciclo cellulare la fase G₀ (fase di riparazione). Ed è inibita l’apoptosi. Quanto più le cellule trasformate son ben differenziate, tanto più conservano le capacità funzionali presenti nelle loro controparti normali. Le cellule indifferenziate sono altamente anaplastiche e perdono la somiglianza con le cellule normali dalle quali originano. In generale: più un tumore cresce rapidamente e maggiore è il suo grado di anaplasia e minori saranno le probabilità che questo manifesti un’attività funzionale specializzata.

Tasso di crescita

• L’accrescimento dei tumori maligni è assai vario e imprevedibile:
• Molti vanno progressivamente aumentando di dimensioni;
• Alcuni possono improvvisamente ridursi di volume, perché essendo cresciuti troppo in fretta rispetto al rifornimento sanguino vanno incontro a necrosi ischemica (spesso nelle aree centrali della massa neoplastica);
• Altri possono andare incontro a fasi di espansione esplosiva.

Il tasso di crescita dei tumori maligni, di solito, è inversamente proporzionale al loro livello di differenziazione: tumori poco differenziati crescono più rapidamente. Tuttavia la velocità di accrescimento di un tessuto neoplastico non raggiunge mai la velocità di accrescimento del tessuto normale di origine, perché la cellula neoplastica ha comunque un genoma mutato, non certo ottimale per la replicazione, ma è caratterizzata da crescita continua. Esempio: nessun epato-carcinoma cresce con la stessa velocità del fegato rigenerante.

La % di cellule proliferanti all’interno della popolazione neoplastica è definita frazione di crescita. Nel momento in cui un tumore solido viene individuato clinicamente, esso ha già completato buona parte del suo ciclo vitale. Quindi per evidenziare clinicamente un tumore di tipo maligno, questo deve essere abbastanza macroscopico. L’accrescimento nelle neoplasie può dipendere da uno dei seguenti tre fenomeni:

• Accrescimento della quota di cellule in proliferazione (frazione di crescita)
• Riduzione dell’intervallo tra una replicazione e l’altra (manca apoptosi)
• Prolungamento del tempo di sopravvivenza cellulare (inibita la fase G₀)

La crescita neoplastica prevede una prima fase in cui la maggior parte delle cellule neoplastiche si trova nel pool proliferato (elevata mitosi), successivamente, con il progredire del tumore, un numero sempre maggiore di cellule lascia il pool proliferato per distacco, mancanza di sostanza nutritive, necrosi, differenziazione o ritorno in fase G₀ (non proliferativa).

Suscettibilità alla chemioterapia antineoplastica

I farmaci antineoplastici in genere agiscono sulle cellule che si trovano nel pool replicativo. Ai tumori che presentano una bassa frazione di crescita viene indotto lo spostamento delle cellule in fase G₀ (rimozione chirurgica o radioterapia che permette alle cellule di entrare nel ciclo cellulare). Con la radioterapia alcuni tumori aggressivi possono guarire (linfomi o alcune leucemie) perché contengono un elevato numero di cellule in divisione. I tumori maligni sono immortali e hanno una capacità proliferativa illimitata, ciò suggerisce un possibile coinvolgimento di cellule con proprietà di tipo “staminale”.

Invasività locale

Una neoplasia benigna cresce rimanendo localizzata nella sua sede d’origine, spesso sviluppa una capsula fibrosa. Essa non è capace di infiltrare, invadere o metastatizzare come fanno invece le neoplasie maligne. L’invasività e l’infiltrazione sono caratteristiche dei tumori maligni. L’invasività è intesa come capacità di invadere i tessuti vicini tramite secrezione di enzimi che alterano la funzionalità delle cellule vicine. L’infiltrazione è quindi la distruzione del normale tessuto limitrofo, che viene sostituito da quello neoplastico.

L’invasività comporta: modificazioni a livello delle molecole di adesione espresse sulla superficie cellulare che comportano il distacco dal tumore primario e l’attacco alla matrice extracellulare; la locomozione delle cellule neoplastiche stimolata da un’attività chemiotattica; la produzione di metalloproteasi che degradano la matrice; la migrazione stimolata da fattori di motilità autocrini e fattori paracrini prodotti dallo stroma. Anche le cellule normali limitrofe sono coinvolte nel processo invasivo in maniera attiva, esse infatti sintetizzano diverse molecole che antagonizzano o facilitano l’avanzamento delle cellule neoplastiche.

Eventi invasione

• Distacco dal tumore primario (E-caderina adesione cellula-cellula)
• Attacco a componenti della matrice extracellulare (recettore per laminina diffusa su tutta la superficie)
• Degradazione della matrice (metalloproteasi)
• Migrazione (fattori di motilità autocrini prodotti da cellule tumorali e fattori paracrini – HGF, SCF – prodotti dallo stroma)

Metastatizzazione

Le metastasi sono impianti secondari del tumore che appaiono distaccati dal tumore primitivo e localizzati in tessuti a distanza. La proprietà di metastatizzazione identifica una neoplasia come maligna. Tuttavia, alcuni tipi di tumore maligno sono invasivi, ma non metastatici. Esempio: carcinoma basocellulare della cute, molti tumori del sistema nervoso centrale, sono altamente invasivi localmente ma di rado metastatizzano. Altri metastatizzano rapidamente. Esempio: osteosarcoma, già alla diagnosi il 50% dei pazienti ha metastasi (polmonari).

Le metastasi non si formano casualmente, una cellula tumorale maligna può formare metastasi solo se ha il “terreno” giusto. Alcuni tumori metastatizzano preferenzialmente su alcuni tipi di tessuti e non su altri, ad esempio il tumore al seno metastatizza preferenzialmente nelle ossa.

Origine delle metastasi

L’origine delle metastasi prevede quindi 3 fasi:

• Distacco
• Disseminazione
• Impianto (fegato, polmone, reni, linfonodi, cervello…)

La disseminazione della neoplasia maligna può avvenire secondo 3 modalità:

• Disseminazione all’interno di cavità e superfici del corpo (cavità peritoneale, pleurica, pericardica, subaracnoidea e articolare) - è caratteristica dei tumori maligni vari che metastatizzano all’interno della cavità peritoneale.
• Via Ematica (tipica dei sarcomi)
• Via Linfatica (tipica dei tumori maligni) il tumore raggiunge i linfonodi provocandone un aumento di volume dovuto a diffusione e crescita di cellule neoplastiche o risposta immunitaria tumore-specifica.

Epidemiologia

Poiché il cancro è un disturbo del comportamento e della crescita della cellula, la sua causa ultima va ricercata a livello cellulare e molecolare. Dati sulle cause del cancro possono essere ottenuti per mezzo di studi epidemiologici che correlano particolari fattori ambientali, razziali e culturali con la comparsa di specifiche neoplasie. I fattori ambientali e culturali sono maggiormente coinvolti, rispetto a quelli genetici, nello sviluppo di tumori.

Questa affermazione è supportata dalle differenze geografiche nella mortalità per le varie forme di tumore. I cancerogeni ambientali si ritrovano nell’ambiente, nei luoghi di lavoro, negli alimenti e negli oggetti personali (UV, Smog, cancerogeni presenti nella dieta ecc..). In generale la frequenza di contrarre un tumore aumenta con l’età. L’aumento dell’incidenza con l’età può essere spiegato con l’accumulo di mutazioni somatiche. I tumori che compaiono in età pediatrica sono in genere molto aggressivi, i più frequenti.