6 - Tessuto Adiposo

GLICERONEOGENESI

In condizioni di digiuno da dove deriva il glicerolo-3P per la sintesi di TAG negli adipociti?

Problema:

Il glicerolo staccatosi durante la lipolisi è andato al fegato.

• Normalmente il tessuto adiposo lo prende dal diidrossiacetone-P ma sono a digiuno.

• Il tessuto adiposo è privo della glicerolo-chinasi.

• 6

Soluzione: il tessuto adiposo è in grado di fare la GLICERONEOGENESI, riesce cioè a

sintetizzare glicerolo3P a partire da fonti non glucidiche.

La gliceroneogenesi è simile alla gluconeogenesi epatica: come essa parte dal Lattato presente in

circolo (derivato ad esempio dal metabolismo degli eritrociti), dal Piruvato e da aa come Alanina e

Glutammina. Nella prima parte è simile alla gluconeogenesi:

1. Tutte le molecole di partenza vengono convertite in Piruvato.

Il Lattato viene ossidato a Piruvato tramite la LattatoDH.

Gli aa Alanina e Glutammina vengono transaminati per dare il Piruvato.

2. Il Piruvato (entrato nella cellula come tale o derivato da lattato e dagli aa) diventa substrato

della piruvato carbossilasi che addiziona una unità carboniosa per formare OAA.

3. Nel tessuto adiposo è stata scopera la PEPCK (fosfoenol-piruvato-carbossi-cinasi), enzima

della gluconeogenesi epatica, che converte l’OAA in Fosfoenolpiruvato. Nel fegato il PEP va

incontro a gluconeogenesi mentre qui fa la glicerogenesi.

4. Dal PEP si procede come nella gluconeogenesi con la formazione di 2PG → 3PG → 1,3BP →

Gliceraldeide-3P →DHAP

5. Il DHAP, mediante l’enzima Glicerolo-3P-DH viene convertito in Glicerolo-3P.

Regolazione della gliceroneogenesi

Il principale punto di controllo è rappresentato dall’enzima PEPCK.

L’up-regulation del gene che codifica per la PEPCK comporta un’elevata capacità di formare TAG,

quindi un eccessivo accumulo con conseguente obesità.

La down-regulation del gene determina invece una minor capacità di sintetizzare TAG con un

conseguente aumento degli acidi grassi circolanti → minor uptake di glucosio a livello muscolare

→ insulino-resistenza.

Da cosa è regolato l’enzima PEPCK?

I GC come il cortisolo inibiscono la PEPCK, di conseguenza meno acidi grassi prenderanno il ciclo

del triacilglicerolo e più acidi grassi andranno in circolo. Sappiamo che uno degli effetti collaterali

derivati dall’utilizzo prolungati di analoghi GC è il diabete: ciò si deve all’azione opposta che i GC

mediano sulla PEPCK epatica e del tessuto adiposo. Nel tessuto adiposo vanno ad inibire la PEPCK

bloccando la glicerogenesi quindi rallentando il ciclo del triacilglicerolo e determinando un

7

aumento dei NEFA in circolo. Al contrario a livello epatico i GC attivano la PEPCK, stimolando

quindi la gluconeogenesi e determinando un aumento della glicemia. L’aumento della glicemia è

aggravato dallo scarso up-take muscolare di glucosio (a sua volta causato dall’aumento di NEFA

che utilizza in via preferenziale). Quindi a livello ematico avremo il seguente quadro che porta ad

insulino-resistenza e DM di tipo II: ↑NEFA ↑Glucosio

A lungo andare, le cellule di Langerhans non riescono a far fronte a queste condizioni e non

riescono più a produrre insulina rendendo il soggetto dipendente dalla somministrazione di insulina.

Nell’immagine seguente è mostrato la situazione del tessuto muscolare, epatico ed adiposo in

soggetto normopeso ed obeso.

1. Nei soggetti normopeso è molto espresso il fattore di trascrizione PPARgamma a livello del

tessuto adiposo. PPARgamma mantiene gli adipociti in grado di sintetizzare ed immagazzinare i

TAG controllando i geni che trascrivono per la LPL, per le proteine di trasporto degli acidi grassi,

per le perilipine e coinvolti nell’attivazione della sintesi di TAG negli adipociti. La stessa

situazione, seppur in misura molto inferiore si riscontra in fegato e muscolo.

Nei soggetti obesi il fattore di trascrizione PPARgamma è molto meno espresso nel tessuto adiposo

mentre la sua espressione aumenta in zone ectopiche; di conseguenza gli acidi grassi anziché essere

immagazzinati nel tessuto adiposo iniziano ad essere immagazzinati in altre zone.

2. Il fattore SREBP1 (fattore che lega l’elemento di risposta agli steroli di tipo 1) è strettamente

2

correlato alla biosintesi dei TAG. Lo troviamo molto espresso nel tessuto adiposo ed anche nel

fegato e molto meno presente nel muscolo in un soggetto normale. Nel soggetto obeso il fattore di

Ricorda che abbiamo incontrato SREBP2 legato alla beta-idrossi-b-metiilglutarril-Coa-reduttasi per regolare sintesi del

2

colesterolo. 8

trascrizione SREBP1 è quasi scomparso nel tessuto adiposo per cui il soggetto obeso non riesce più

ad immagazzinare TAG nell’adipocita.

In sintesi l’alterazione dell’espressione di questi fattori porta ad un aumento della sintesi di TAG e

del loro immagazzinamento in zone ectopiche come fegato e muscolo. Inoltre l’obesità è

accompagnata ad una diminuzione della sensibilità all’insulina, infatti il rimodellamento genico

porta ad una minore capacità del nostro corpo di rispondere all’insulina in circolo. In virtù di ciò

l’obesità è un fattore di rischio per lo sviluppo del DM di tipo II.

Il DM II conclamato è preceduto da una condizione nota come Sindrome Metabolica per la cui

diagnosi si considerano i seguenti punti:

1. Obesità addominale

2. Ipertensione

3. Dislipidemia

4. Glicemia più alta del normale

5. Ridotta capacità di rimuovere glucosio durante test.

La diagnosi di sindrome metabolica è confermata qualora siano presenti almeno 3 di questi 5 fattori.

La glicemia più alta del normale è dovuta alle alterazioni trascrizionali precedentemente descritte.

Per dislipidemia si indende la variazione (in aumento) della quantità di lipidi circolanti nel sangue,

in particolare di colesterolo e TAG.

PPARgamma oltre a permettere la sintesi e l’immagazzinamento dei TAG nel tessuto adiposo,

promuove anche la liberazione in circolo dell’adiponectina.

Cos’è l’Adiponectina?

Il tessuto adiposo ha anche una funzione endocrina, manda cioè in circolo importanti ormoni che

regolano i processi metabolici del nostro organismo. Tra questi vi sono la Leptina e

l’Adiponectina.

L’Adiponectina è prodotta dalla cellula adipoda in conformazione pluriloculare (quando è piccola e

non del tutto piena) e diffonde nel torrente circolatorio per legarsi ai suoi recettori nei tessuti

bersaglio (muscolo e fegato). Il legame avvia un signaling che porta all’attivazione dell’AMPK

(kinasi AMP-dipendente). L’AMPK si attiva anche durante l’esercizio fisico perchè utilizzo l’ATP

convertendolo in AMP. L’AMPK stimola l’uptake di glucosio e la b-ox degli acidi grassi. Sia

l’adiponectina che l’esercizio fisico stimolano quindi l’ossidazione di substrati energetici (glucosio

e grassi) per ricavare ATP.

Quindi mantenedo un peso corretto, o nel caso dei soggetti obesi dimagrendo, ed affiancando

l’attività fisica, stimoliamo il lavoro della AMPK che diminuisce gli acidi grassi in circolo, i TAG in

circolo e la glicemia, favorendo l’uptake e l’utilizzo a livello muscolare.

Come si tratta il DM di tipo II?

Non essendo insulino-dipendente, perché il pancreas è in grado di produrre insulina, non è

necessaria la somministrazione esogena.

Ultimamente si utilizzano i TIAZOLIDINEDIONI che hanno lo scopo di ridurre gli acidi grassi in

circolo in modo che il tessuto muscolare utilizzi il glucosio, diminuendo la glicemia. Questo

farmaco agisce aumentando l’attività della PEPCK del tessuto adiposo quindi stimolando la

gliceroneogenesi con formazione di glicerolo-3P che reagisce con gli acidi grassi per formare i

TAG. In questo modo è rallentata l’uscita degli acidi grassi dall’adipocita e diminuita la loro

concentrazione in circolo. Captando meno acidi grassi il muscolo risponderà meglio all’insulina,

contribuendo ulteriormente alla riduzione della glicemia. 9

Come agiscono i Tiazolidinedioni?

I TIAZOLIDINEDIONI non agiscono direttamente su PEPCK ma sono agonisti di PPARgamma,

sulla quale agiscono in maniera indiretta e particolare.

Immaginiamo un soggetto obeso. L’incapacità di accumulare ulteriormente TAG all’interno della

goccia lipidica innesca la produzione di citochine pro-infiammatorie che inducono infiammazione

nel tessuto adiposo. In questa condizione, nel citosol dell’adipociti avviene il clivaggio della

proteina P35 che diventa P25; P25 può entrare nel nucleo dove si lega a CDK5 (una chinasi ciclino-

dipendente) che si attiva e va a fosforilare PPARgamma inattivandolo.

Nei soggetti obesi è presente molta P25 che attiva una chinasi-ciclino-dipendente (CDK5) che

disattiva PPARgamma con conseguente riduzione dell’adiponectina in circolo e minor capacita di

immagazzinamento dei TAG nel tessuto adiposo.

I Tiazolidinedioni agiscono bloccando la fosforilazione repressiva di PPARgamma in modo che,

anche nel soggetto obeso, PPARgamma possa indurre la produzione di adiponectina. L’adiponectina

in circolo porta all’attivazione di AMPK nei tessuti bersaglio con conseguente maggior uptake ed

utilizzo di glucosio e grassi a fini energetici e maggiore sensibilità all’insulina.

Tuttavia ad oggi il farmaco maggiormente prescritto dai medici per il trattamento del DM di tipo II

è la METFORMINA. Non si sa ancora con certezza come funzioni questo farmaco, si pensava che

attivasse la AMPK, in realtà sembra che vada ad inibire la formazione di cAMP contrastando quindi

l’effetto del glucagone (andrà quindi di meno la gluconeogenesi). L’insulina in questo contesto

funzionerà meglio perchè andra meno il suo antagonista. 10

Attività endocrina del tessuto adiposo

Il tessuto adiposo ha anche un ruolo endocrino; esso infatti produce ormoni definiti adipochine

tra le quali ricordiamo la Leptina e l’Adiponectina.

La Leptina agisce prevalentemente sul cervello (nucleo arcuato dell’ipotalamo) ma anche su

muscolo e fegato.

L’Adipochina agisce prevalentemente su muscolo e fegato dove sono presenti i recettori Adipo-

R1 ed Adipo-R2, ma anche nel cervello, nel pancreas ed in altri tessuti.

Hanno un ruolo fondamentale nella modulazione del comportamento alimentare (leptina da

senso di sazietà e stimola l’attività motoria / adipochina stimola a mangiare di più) ed

intervengono nei processi metabolici. Nel complesso, insieme, ci consentono di mantenere

costante il peso corporeo.

LEPTINA

Viene prodotta dall’adipocita quando è pieno di TAG di riserva (dopo un pasto), lo

stimolo è quindi rappresentato dall&rs