4°. Farmacologia - Farmacologia del sistema endocrino, farmaci attivi sul metabolismo, terapia del dolore e dell'infiammazione

PATOLOGIE LEGATE ALL'ALDOSTERONE:

Iperaldosteronismo primario: ipersecrezione di aldosterone causata da iperplasia surrenalica o tumore adrenocorticale.

Iperaldosteronismo secondario: ipersecrezione di aldosterone causata da iperattività del sistema renina-angiotensina, con conseguente produzione aberrante di aldosterone.

- Cortisolo (glucocorticoide): prodotto dalla parte fasciculata della corteccia surrenale, è un ormone catabolico la cui regolazione della secrezione avviene secondo un ritmo circadiano generato dall'ipotalamo, collegato al ritmo sonno-veglia e al ciclo luce-buio. Il livello di cortisolo prodotto, infatti, descrive normalmente una curva durante tutto l'arco della giornata, in cui l'energia di cui disponiamo si modifica proprio seguendone l'andamento. Il picco maggiore si verifica 2 ore prima del risveglio (il 50% della quantità giornaliera secreta), per fornire al corpo l'energia di cui ha bisogno per affrontare la giornata.

mentre i livelli più bassi si registrano prima dell'addormentamento (motivo per cui la mattina siamo più vigili rispetto alla sera). Tuttavia, lo stress incide su questa curva, facendo in modo che il livello di cortisolo resti più o meno alto anche alla fine della giornata. Il cortisolo, non a caso, è anche definito "ormone dello stress", perché secreto maggiormente durante episodi stressanti per l'organismo. Ciò avviene perché esso è in grado di innalzare la glicemia e il livello dei grassi nel sangue permettendo di avere continuamente a disposizione l'energia di cui il corpo necessita per far fronte a tale stress costante. Ciò causa una perdita di peso e, man mano che le risorse si esauriscono, anche una condizione di stress cronico.

In caso di stress cronico, chi ha i livelli di cortisolo alti alla sera corre maggiori rischi di sviluppare ipertensione arteriosa, che aumenta a sua volta il rischio cardiovascolare. Inoltre,

Un eccesso cronico di cortisolo debilita il sistema immunitario (immunodepressione), inibendo la risposta infiammatoria, causa il blocco della crescita, infertilità, danno ai tessuti muscolari e può favorire l'insorgenza di patologie come l'osteoporosi.

In dettaglio, il cortisolo agisce aumentando:

1. La gluconeogenesi, per stimolazione dell'espressione dell'enzima glucosio-6-fosfato-fosfatasi, e la glicemia, limitando la sensibilità dei recettori per l'insulina e riducendo così di conseguenza la captazione da parte delle cellule di glucosio, che dunque rimane in circolo (azione anti insulinica). L'effetto complessivo è iperglicemizzante.
2. La stimolazione dell'espressione genica delle proteine (come fanno gli ormoni tiroidei) e il loro catabolismo, soprattutto a livello muscolare: aumenta la quantità di amminoacidi in circolo, che fungono da substrati per la gluconeogenesi epatica, con un effetto positivo.

indiretto sullaglicemia.

3) La lipolisi (come fanno gli ormoni tiroidei), con un aumento della quota di acidi grassi in circolo e un effetto positivo indiretto, anche qui, sulla glicemia.

4) La percezione e l'integrazione degli stimoli sensoriali (azione stimolante del SNC)

5) Lo stato di allerta e la resistenza allo stress (anche di lunga durata) causato da aventi stressanti sia fisici che psichici (ansia acuta e ansiacronica, situazioni nuove, o in anticipazione a situazioni pesanti come operazioni chirurgiche, esami universitari o voli aerei)

6) L'azione di altri ormoni (azione permissiva).

7) Stimola l'enzima PNMT, che converte la noradrenalina in adrenalina in situazioni di stress improvviso o pericolo (fight or flight).

E inibendo:

1) L'infiammazione e la risposta immunitaria (azione antiinfiammatoria e immunosoppressoria): a seguito di traumi tissutali (fratture, ustioni, o operazioni chirurgiche), esposizione al freddo, presenza di proteine estranee ed infezioni,

Il cortisolo inibisce l'enzima fosfolipasi A, il quale disolito si occupa di liberare dalle membrane lisosomiali cellulari l'acido arachidonico, molecola a partire da cui vengono sintetizzati tutti iprecursori cha causano infiammazione (prostacicline, che causano vasodilatazione, flogosi e formazione di edema; trombossano eprostaglandine); inibisce anche il rilascio dell'interleuchina 1, un importantissimo pirogeno (una molecola che aumenta la temperaturacausando febbre). Questi sono i motivi per cui molti farmaci anti-infiammatori contengono cortisone (precursore inattivo del cortisolo) e unadelle possibili spiegazioni per cui in condizioni di stress aumenta la probabilità di incorrere in malattie (vedere paragrafo sull'infiammazione).

PATOLOGIE LEGATE AL CORTISOLO:

Morbo di Cushing: ipersecrezione di glucocorticoidi, in particolare di Cortisolo.

Cause:

• Adenoma surrenalico, che determina il rilascio eccessivo di cortisolo (ACTH indipendente)
• Sindrome

• Adenoma ipofisario, che determina un rilascio eccessivo di ACTH (ACTH dipendente)
• Morbo di Cushing propriamente detto
• Produzione ectopica di ACTH (ACTH dipendente)

• A seguito della perdita di massa grassa (lipolisi), ridistribuzione strana del grasso, soprattutto al livello dell'addome e della zona collo/viso (faccia a luna piena); obesità centrale.
• Gibbo dorsale ("buffalo hump").
• Depressione e difficoltà di concentrazione, memoria alterata, insonnia, irritabilità.
• Resistenza all'insulina, iperglicemia e diabete mellito (a causa dell'effetto antinsulinico).
• Un aumentato rischio di infezioni (a causa dell'inibizione del sistema immunitario).
• Ipertrofia cardiaca, ipertensione e fragilità capillare (i capillari si rompono dando luogo a lividi).
• Diminuzione della massa muscolare (a causa dell'aumentato catabolismo proteico), astenia e atrofia muscolare (gli arti).

appaionomolto sottili); ritardo della crescita nei bambini.

Diminuzione del tessuto connettivo (la cute diventa così fragile e sottile che si intravede il sangue scorrere nei capillari); strie rubre, soprattutto a livello di braccia e addome.

Diminuzione della formazione ossea (a causa della depressione dell'attività degli osteoblasti) e un aumento del riassorbimento osseo (demineralizzazione, maggiore tendenza alle fratture, osteoporosi e necrosi ossea).

Amenorrea, infertilità e calo della libido.

Porpora, acne, ulcere cutanee, ritardata guarigione delle ferite.

Irsutismo e alopecia.

Terapia:

1. Eventualmente, correggere l'ipercortisolismo attraverso l'ablazione o la distruzione della lesione tumorale primaria.
2. Ripristinare la funzionalità normale dell'asse ipofisi-surrene.
3. Mantenere un'adeguata funzionalità ipofisaria nelle forme ipofisarie.
4. Ottenere una regressione delle manifestazioni generali dovute

• Ketoconazolo: utilizzato principalmente come antimicotico, a dosaggi più elevati inibisce la steroidogenesi surrenalica attraverso l'inibizione del CYP17 (17α-idrossilasi), che catalizza una delle prime reazioni enzimatiche. A dosi ancora più elevate blocca anche il CYP11A1 (che catalizza la prima reazione della steroidogenesi), bloccando la sintesi di tutti gli steroidi. Tra gli effetti collaterali figura l'epatotossicità.
• Etomidato: inibitore del CYP11B1 (11β-idrossilasi), l'enzima che converte l'11-deossicortisolo in cortisolo.
• Mitotano: è convertito dai CYP surrenalici in composti reattivi citolitici.

1. Adrenalina (catecolammina): secreta dalla midollare surrenale, deriva dalla tirosina, convertita in DOPA dalla "tirosina idrossilasi".
2. Noradrenalina (catecolammina): anch'essa secreta, anche se in minori quantità, dallamidollare del surrene, rappresenta il passaggio intermedio tra la dopamina e l'adrenalina. Il passaggio da noradrenalina ad adrenalina è catalizzato dal PNMT, enzima la cui attività è regolata dal cortisolo.

Adrenalina e noradrenalina vengono trasportate disciolte nel plasma (al contrario dei corticosteroidi, che hanno bisogno di proteine plasmatiche di trasporto), fino a specifici recettori di membrana α e β (glicoproteine che possono legare più di una molecola di ormone). L'adrenalina si lega ad entrambi i recettori, ma soprattutto ai β-adrenergici, mentre la noradrenalina soprattutto a quelli.

α-adrenergici. L'adrenalina ha i seguenti effetti biologici (che si manifestano in condizioni di forte stress o quando la glicemia cade al di sotto di 60-70 mg/dl):

1. Aumenta la gluconeogenesi nel fegato, la glicogenolisi nel muscolo e nel fegato (con un conseguente aumento dei livelli di glucosio nel sangue) e inibisce la captazione di glucosio (effetto anti-insulinico); stimola anche la secrezione di glucagone e l'inibizione di insulina a livello del pancreas.
2. Aumenta la lipolisi e di conseguenza la quota di acidi grassi liberi in circolo, con un conseguente incremento della produzione di energia utile ad uno sforzo fisico intenso.
3. Ha (insieme alla noradrenalina) azione calorigena per aumento del consumo totale di O2, del metabolismo basale e della termogenesi indotta dalla dieta.
4. Stimola il sistema cardiovascolare ad aumentare la frequenza cardiaca (effetto cronotropo positivo), la contrazione (effetto inotropo), la vasocostrizione e dunque la pressione ematica.

Questo modo, durante l'esercizio fisico o in situazioni di pericolo, è garantito l'apporto di sangue (e quindi di O e substrati) ai muscoli a scapito degli altri tessuti.

Stimola l'aumento dei globuli rossi, della concentrazione di emoglobina, di proteine plasmatiche e la diminuzione del tempo di coagulazione.

Provoca contrazione o rilasciamento della muscolatura liscia, dell'apparato gastrointestinale, urogenitale e respiratorio (broncodilatazione al fine di favorire la respirazione).

Aumenta la vigilanza mentale e la dilatazione della pupilla (midriasi) per migliorare la visione da lontano.

PATOLOGIE LEGATE IN GENERALE ALLE GHIANDOLE SURRENALI:

Cause: Sintomi:

Quando il problema parte dalla corticale del surrene a causa di un'infezione o un tumore, e la corticale non è

Più in grado di - Bassa pressione, dovuta sia alla mancanza di aldosterone (ridotto volume) produrre sia m