4°. Farmacologia - Farmacologia del sistema endocrino, farmaci attivi sul metabolismo, terapia del dolore e dell'infiammazione

Farmaci del sistema endocrino: Ormoni ipotalamo-ipofisari

L'ipotalamo appartiene al SNC ma, da un punto di vista funzionale, i suoi nuclei (sopraottico e paraventricolare) sono capaci di ricevere segnali che giungono sia dalle strutture nervose superiori, sia dalle ghiandole del sistema endocrino, rendendolo la sede in cui si verificano le connessioni tra il SNC e il sistema endocrino.

Gli ormoni prodotti dall'ipotalamo, detti "neuroormoni" (o "fattori rilascianti", RH), sono di natura proteica (quelli prodotti dalle gonadi sono derivati del colesterolo, e quindi di natura lipidica) e agiscono sull'ipofisi.

Ipofisi e neuroipofisi

L'ipofisi, o "ghiandola pituitaria", è una struttura della grandezza di un fagiolo - racchiusa in una nicchia ossea di protezione - connessa alla superficie ventrale del cervello mediante un sottile peduncolo chiamato "infundibolo". Per essere precisi, è costituita da due parti di differente origine embriologica, una posteriore e una anteriore, fuse insieme durante lo sviluppo. L’ipofisi posteriore, o "neuroipofisi", è un’estensione dell’ipotalamo che accumula e secerne i neuroormoni (in particolare ossitocina, OT, e vasopressina, ADH) prodotti dai suoi nuclei sopraottico e paraventricolare.

Una volta sintetizzati, i neuroormoni sono inglobati in vescicole secretorie e trasportati all’ipofisi posteriore per mezzo di lunghi processi assonici, fino a raggiungere i loro terminali, dove vengono accumulati in attesa del segnale di rilascio. Quando uno stimolo elettrico raggiunge l’ipotalamo, esso si propaga dal corpo cellulare dei nuclei sopraottici e paraventricolari fino ai loro terminali assonici, provocandone una depolarizzazione che apre i canali voltaggio-dipendenti per il ^Ca2⁺. L’ingresso di ^Ca2⁺ innesca l’esocitosi in circolo dei neuroormoni contenuti nelle vescicole e, una volta entrati nel torrente ematico, essi si dirigono verso i loro bersagli.

Vasopressina e ossitocina

La vasopressina (ADH), detta anche ormone antidiuretico, agisce sui reni stimolando l’immissione di pori per l’acqua (acquaporine) sulla membrana delle cellule del nefrone distale e del dotto collettore, in modo da aumentare il riassorbimento di acqua da parte dell’organismo a seguito di un abbassamento del volume ematico (rilevato da barocettori cardiaci e arteriosi). Nelle donne, invece, l’ossitocina controlla l’eiezione del latte durante l’allattamento e le contrazioni dell’utero durante il travaglio e il parto.

Adenoipofisi

L’ipofisi anteriore, o "adenoipofisi", è invece una ghiandola endocrina di origine epiteliale che produce essa stessa ormoni, rilasciandoli su stimolo di altri neuroormoni prodotti dall’ipotalamo, chiamati "ormoni trofici" (spesso suddivisi in "fattori di rilascio" e "fattori inibenti"; es: l’adenoipofisi produce la tireotropina grazie al "fattore di rilascio della tireotropina", prodotto dall’ipotalamo). Gli ormoni prodotti dall’adenoipofisi sono detti "tropine", perché hanno un "tropismo" selettivo su determinate ghiandole (es: ACTH impatta in modo specifico sulla corticale del surrene).

Solitamente, la maggior parte degli ormoni prodotti dall’organismo è secreta e diluita in tutti e 5 i litri del volume ematico. Per evitare tale diluizione, gli ormoni trofici destinati all’adenoipofisi entrano in una regione specializzata del sistema circolatorio chiamata "sistema portale ipotalamo-ipofisario" ("eminenza mediana"), costituita da due letti capillari collegati in serie da un gruppo di piccole vene. In questo modo, una piccola quantità di ormone trofico secreta nel piccolo volume di sangue del sistema portale resta concentrata mentre viene condotta direttamente al suo bersaglio: le cellule endocrine dell’adenoipofisi. Queste, ricevuto il segnale, rilasciano i loro ormoni in una seconda rete capillare, perché essi si distribuiscano al resto dell’organismo.

Ormoni dell'adenoipofisi

• La prolattina (PRL): controlla la produzione di latte nella mammella femminile (non ha dunque come bersaglio un’altra ghiandola endocrina).
• La tireotropina, o ormone tireostimolante (TSH): controlla la sintesi e la secrezione di T₃ e T₄ da parte della tiroide.
• L’adrenocorticotropina, o ormone adrenocorticotropo (ACTH): agisce su determinate cellule della corteccia surrenale per controllare la sintesi e il rilascio di cortisolo e aldosterone.
• L’ormone follicolo stimolante (FSH) e luteinizzante (LH), detti gonadotropine: devono il nome ai loro effetti su testicoli e ovaie. FSH stimola l’oogenesi e la produzione di estrogeni nella donna, la spermatogenesi nell’uomo; LH stimola la produzione di estrogeni e progesterone nella donna, la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig nell’uomo.
• L’ormone stimolante i melanociti (MSH): stimola la produzione di melanina da parte della pelle.
• Encefaline ed endorfine: controllano la sensazione del dolore.

Controllo del rilascio ormonale

Nel sistema endocrino le vie di controllo riflesso più semplici sono quelle in cui una cellula endocrina rileva direttamente lo stimolo e risponde secernendo il proprio ormone (riflesso endocrino semplice). In questo tipo di via, la cellula endocrina agisce sia come sensore (recettore), sia come centro di integrazione, e manca dunque (al contrario dei riflessi nervosi) la via afferente. L’ormone costituisce il segnale in uscita, e la risposta, di solito, funge da segnale a retroazione negativa che disattiva il riflesso.

Il paratormone (PTH), che controlla l’omeostasi del ^Ca2⁺, è un esempio di ormone che agisce attraverso un riflesso endocrino semplice: il PTH è rilasciato dalle 4 piccole ghiandole paratiroidi localizzate nel collo, dorsalmente alla tiroide. Le cellule endocrine paratiroidee rilevano direttamente la concentrazione plasmatica di ^Ca2⁺ grazie a recettori di membrana a cui esso si lega. Quando un numero sufficiente di recettori è legato al ^Ca2⁺, la secrezione di PTH è inibita. Se però la concentrazione plasmatica di ^Ca2⁺ diminuisce sotto un certo livello, e pochi recettori vi sono legati, l’inibizione cessa e le cellule paratiroidee secernono PTH. L’ormone paratiroideo, tramite la circolazione ematica, agisce sull’osso, sui reni e sull’intestino, dove evoca risposte che aumentano la concentrazione plasmatica di ^Ca2⁺. L’aumento di ^Ca2⁺ plasmatico agisce come feedback negativo e inibisce il riflesso, terminando il rilascio di PTH.

Altri ormoni che agiscono secondo questo modello includono l’insulina e il glucagone: le cellule endocrine del pancreas sono sensori in grado di rilevare la concentrazione di glucosio nel sangue. Se la glicemia aumenta, queste cellule rispondono secernendo insulina. L’insulina viaggia attraverso la circolazione sanguigna fino ai suoi tessuti bersaglio e la conseguente riduzione della glicemia da essa indotta agisce come segnale a retroazione negativa che disattiva il riflesso, interrompendone la secrezione.

Tuttavia, la secrezione di insulina, così come di altri ormoni, può essere indotta anche da segnali provenienti dal sistema nervoso (riflessi neuroendocrini). In questo caso entra in gioco un neurone secernente neuroormoni, segnali chimici rilasciati nel sangue e diretti verso una ghiandola endocrina (nel caso dell’insulina il pancreas), che a sua volta secernà gli ormoni che è addetta a secernere. I riflessi neuroendocrini, dunque, coinvolgono entrambi i sistemi, nervoso ed endocrino.

Nel caso più semplice, un neurone efferente rilascia direttamente in circolo il neuroormone, che raggiunge la cellula bersaglio; nei casi più complessi la via può comprendere fino a tre diversi centri di integrazione (uno nervoso e due endocrini), come nel caso delle vie che coinvolgono gli ormoni ipotalamici e l'ipofisi anteriore (es: Fattore di rilascio della tireotropina → Tireotropina → T₃ e T₄ → tessuti bersaglio).

Il sistema nervoso produce tre gruppi principali di neuroormoni: le catecolamine, sintetizzate da neuroni modificati nella midollare del surrene; i neuroormoni ipotalamici secreti dall’ipofisi posteriore (neuroipofisi); i neuroormoni ipotalamici (detti "ormoni trofici"), che controllano il rilascio degli ormoni dall’ipofisi posteriore (adenoipofisi). Anche le vie neuroendocrine, proprio come i riflessi semplici, posseggono dei meccanismi a retroazione. Nelle vie ipotalamo-ipofisarie (caratterizzate da due o più cascate ormonali in serie), per esempio, la forma dominante di feedback è la "retroazione negativa a circuito lungo", in cui l’ormone secreto dalle ghiandole endocrine periferiche, cioè dai tessuti bersaglio finali, "torna indietro" per interrompere la produzione degli ormoni adenoipofisari o ipotalamici che ne controllano a loro volta la secrezione.

(NB: un’eccezione importante alla retroazione negativa a circuito lungo è quella esercitata dagli ormoni ovarici estrogeni e progesterone, i cui feedback si alternano tra positivi e negativi).

Alcuni ormoni ipofisari mostrano anche una "retroazione negativa a circuito breve", in cui un ormone ipofisario "torna indietro" per ridurre la secrezione di ormoni trofici dall’ipotalamo. La prolattina, l’ormone della crescita e l’ACTH, per esempio, stabiliscono questo tipo di retroazione. O ancora, nell’ipotalamo e nell’ipofisi esiste anche un circuito a "retroazione ultrabreve", in cui un ormone agisce come segnale autocrino o paracrino per influenzare la stessa cellula che lo ha secreto.

Fattori che influenzano la funzione ipofisaria

La funzione ipofisaria, infine, è anche influenzata dal ritmo circadiano (es: la produzione di cortisolo è massima al mattino e minima la sera), dal ritmo circamensile (es: la periodicità degli andamenti ormonali durante il ciclo ovulatorio), dal dolore, dalle emozioni (lo stress influenza, ad esempio, il ciclo mestruale), dalle richieste energetiche, dalle funzioni vegetative e dalla temperatura.

Ad eccezione della prolattina, ciascuno degli ormoni ipotalamici ed ipofisari ha un impiego clinico in campo diagnostico e terapeutico. Mentre il ruolo principale di GHRH, TRH, CRH, TSH e ACTH è puramente diagnostico, GnRH, dopamina e somatostatina, tra gli ormoni ipotalamici, e GH, FSH/LH, AVP (Arginina-Vasopressina) e ossitocina tra quelli ipofisari, sono già impiegati in terapia o hanno impiego terapeutico.

Ormone della crescita (GH)

Ormone rilasciante l’ormone della crescita (GHRH) e somatostatina:

• Ormone della crescita (GH): L’ormone della crescita, o somatotropina (GH) è soggetto a secrezione pulsatile, con una periodicità di circa 2 ore (l’ormone ha un’emivita di 6-20 minuti, perché soltanto il 50% circola in forma legata ad una proteina di trasporto). A questa secrezione pulsatile se ne sovrappone una circadiana, con valori plasmatici di ormone più elevati di notte (soprattutto durante le prime ore del sonno, ad esclusione del sonno REM) e più bassi di giorno. Inoltre, la secrezione di GH non rimane la stessa per tutta la vita: è elevata nell’infanzia e raggiunge un picco massimo durante la pubertà, ma da quel momento in poi diminuisce costantemente, sino a valori plasmatici al limite della misurabilità durante l’invecchiamento.

GH svolge una molteplicità di azioni, dirette e indirette:

• Induce la produzione di fattori di crescita insulino-simili (Insulin-Like Growth Factors, IGFs) da parte del fegato. In passato gli IGFs venivano denominati "fattori di solfatazione", perché il primo IGF ad essere stato identificato favorisce l’incorporazione di solfato nelle cartilagini; oggi, invece, si usa il termine generico "somatomedine" (tradotto: "mediatori delle azioni dell’ormone somatotropo"). Gli IGFs che mediano l’azione del GH sono fondamentalmente due: IGF-I, che è la somatomedina più diffusa nell’adulto, e IGF-II, che è presente soprattutto in età fetale ed è largamente indipendente dal GH. IGF-I stimola: l’accrescimento osseo, muscolare e cartilagineo; lo sviluppo e la mielinizzazione neuronale; lo sviluppo cardiovascolare; lo sviluppo dei glomeruli renali; la crescita e la differenziazione dei tessuti fetali; le funzioni e l’integrità dei testicoli e la follicologenesi ovarica; l’emopoiesi e le funzionalità delle cellule immunitarie in generale, IGF-I stimola la mitosi e l’integrità degli organi.
• Stimola direttamente la lipolisi del tessuto adiposo, mobilitando acidi grassi liberi che andranno a costituire una fonte energetica di rapido impiego.
• Stimola direttamente la captazione di amminoacidi da parte del muscolo e la sintesi di nuove proteine.
• Stimola direttamente la liberazione di glucosio dal fegato, ma ne riduce contemporaneamente la captazione da parte degli organi (in particolare muscoli e tessuto adiposo) rendendo le cellule resistenti all’azione dell’insulina. Tale effetto è mediato dall'ipersecrezione del fattore di crescita insulino-simile IGF-I.
• Stimola l’assorbimento intestinale di ^Ca2⁺, favorendo la crescita ossea in modo indiretto.

Gli IGFs - ma soprattutto IGF-I - esercitano una retroazione negativa a circuito lungo, agendo sia a livello adenoipofisarico (dove inibiscono la liberazione di GH), sia a livello ipotalamico (dove stimolano la secrezione di somatostatina). La secrezione di GH è anche inibita dall’iperglicemia, dagli acidi grassi liberi, dal cortisolo e dagli agonisti β-adrenergici, mentre è stimolata dall’ipoglicemia, dall’esercizio fisico, dal digiuno, dall’aumento in circolo di amminoacidi (soprattutto L-arginina), dallo stress, da farmaci adrenergici e dopaminergici, dal glucagone, dalla serotonina e dalla vasopressina.

Conseguenze della carenza di GH

Le conseguenze della carenza di GH negli adulti sono: ipogonadismo, problemi cardiaci, osteoporosi, aumento della massa grassa, aumento del colesterolo circolante e aterosclerosi e ipotiroidismo, mentre nei bambini si verifica nanismo, scarso sviluppo dei caratteri sessuali, problemi cardiaci, ipotiroidismo, aumento della massa grassa, aumento del colesterolo e aterosclerosi.

Il GH usato a scopo clinico per la terapia sostitutiva, essendo un ormone specie-specifico, e non potendo pertanto un paziente ricevere quello estratto da animali di altre specie, è prodotto da Escherichia Coli con la tecnologia del DNA ricombinante. Questa procedura ha inoltre risolto il problema dell’approvvigionamento di GH, che in precedenza era estratto da ipofisi di cadaveri.

Un analogo del GH umano è Pegvisomant, modificato per agire da antagonista competitivo recettoriale, impedendo l’attivazione dei meccanismi di trasduzione del segnale intracellulare e quindi l’attività biologica del recettore del GH.

Farmacodinamica: GH esercita le sue azioni mediante l’interazione con recettori di membrana distribuiti in tutto l’organismo, glicoproteine con una sola regione trans-membrana. Questo recettore, in seguito al legame di 2 molecole di GH, si attiva tramite dimerizzazione, determinando la trasduzione del segnale all’interno della cellula mediante l’attivazione della tirosino-chinasi citoplasmatica JAK-2, che fosforila e attiva a sua volta fattori di trascrizione della famiglia STAT; questi, infine, regolano l’espressione genica.

Via di somministrazione: la più comune è quella sottocutanea, preferibilmente di sera, effettuando una rotazione dei siti di iniezione per ridurre il rischio di lipoatrofia.

Farmacocinetica: la somministrazione di GH provoca un picco delle concentrazioni sieriche dopo 2-3 ore, mentre il picco di IGF-1, che media buona parte degli effetti anabolizzanti del GH, si manifesta dopo 20 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è scarso e l’emivita varia tra i 15-30 minuti.

Indicazioni: la terapia sostitutiva in bambini con carenza di GH stimola l’incorporazione di aminoacidi nelle proteine muscolari, con riduzione della concentrazione sierica di aminoacidi e dell’escrezione urinaria di azoto, aumentando in maniera significativa la velocità di crescita. La sua indicazione principale riguarda pertanto gli ipostaturismi da deficit ipofisario (primari) o da deficit ipotalamico (secondari).

Viene usato anche nel nanismo di Laron, una particolare sindrome con ipostaturismo in cui vi è un’alterazione genica del recettore per il GH, che è inattivo. In questa rara patologia, l’unica terapia possibile è la somministrazione sottocutanea di IGF-1, prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante, e poiché IGF-1 ricombinante ha un’emivita molto più breve dell’ormone endogeno, sono necessarie 2 somministrazioni al giorno.

Le altre indicazioni sono il trattamento di bambine prepuberali affette da sindrome di Turner, per stimolarne la crescita fino all’età adulta, il trattamento del ritardo di crescita legato alla sindrome di Prader-Willi (se confermata da diagnosi genetica) e i disturbi della crescita associati ad insufficienza renale cronica.

È stato anche approvato l’uso di GH ricombinante nei bambini nati piccoli per la loro età gestazionale che non recuperino la normale statura dopo 4 anni, indipendentemente dai livelli di GH endogeno.

Infine, GH ha indicazione anche in adulti con marcato deficit di produzione di GH associato a deficit ormonali multipli dovuti a patologia ipotalamica o ipofisaria, nella sindrome catabolica in pazienti con AIDS (l’AIDS causa deperimento muscolare).