Lezioni, Farmacologia speciale

FARMACOLOGIA  SPECIALE  

Farmacologia  del  sistema  nervoso  

NEUROTRASMETTITORI  DEL  SNA  

Tutte  le  fibre  pregangliari  che  derivano  dal  SNC  rilasciano  acetilcolina.  

L’acetilcolina  è  anche  il  neurotrasmettitore  liberato  dalle  fibre  postgangliari  parsimpatiche.  

Le  fibre  postgangliari  simpatiche  rilasciano  catecolamine,  essenzialmente  noradrenalina,  con  l’eccezione  dei  neuroni  che  

innervano  i  vasi  renali,  dove  si  ha  la  dopamina,  e  del  neuroni  che  innervano  le  ghiandole  sudoripare  termoregolatrici,  dove  c’è  

l’acetilcolina.    

La  midollare  del  surrene,  che  secerne  adrenalina  come  ormone,  è  innervata  da  fibre  simpatiche  pregangliari  decorrenti  con  il  

nervo  splancnico.  

Il  sistema  NANC  (non  adrenergico-­‐non  colinergico)  comprende  neuroni  che  liberano  mediatori  diversi  con  funzione  

neurotrasmettitoriale  o  neuromodulatrice  (dopamina,  serotonina,  nitrossido,  GABA,  sostanza  P,  peptidi  oppiodi…).  

Il  simpatico  e  il  parasimpatico  in  alcuni  organi  esercitano  ruoli  opposti,  mentre  altri  organi  sono  soggetti  unicamente  

all’azione  di  uno  dei  due  sistemi.  

In  senso  generale,  l’attivazione  del  simpatico  provoca  reazioni  che  consentono  all’organismo  di  prepararsi  ad  affrontare  

situazioni  di  emergenza  o  di  stress,  mentre  il  parasimpatico  permette  il  funzionamento  degli  organi  in  condizioni  di  riposo.  

Un  equilibrio  tra  i  due  sistemi  permette  di  adattare  momento  per  momento  il  funzionamento  dei  diversi  apparati.  Per  il  NANC  

è  ipotizzata  una  funzione  di  interprete  e  modulatore  locale  degli  input  del  simpatico  e  del  parasimpatico.    

SINTESI  DELLE  CATECOLAMINE  

L’aminoacido  aromatico  L-­‐tirosina  presente  nei  fluidi  corporei,  dopo  essere  stato  captato  dalle  fibre  nervose  e  dalla  midollare  

del  surrene,  viene  idrossilato  dalla  tirosina-­‐idrossilasi,  enzima  solubile  nel  citoplasma,  a  diidrossifenilalanina  (DOPA).  La  

tirosina-­‐idrossilasi  è  la  tappa  limitante  della  sintesi  delle  catecolamine  e  la  sua  attività  viene  inibita  dai  prodotti  biosintetici  

finali.    

La  tappa  successiva  converte  la  DOPA  in  dopamina  ed  è  catalizzata  dalla  dopadecarbossilasi.  La  dopamina  viene  captata  dalle  

vescicole  di  deposito  e,  nei  neuroni  dopaminergici,  il  processo  di  sintesi  termina  a  questo  stadio.  All’interno  delle  vescicole  

noradrenergiche  invece  la  dopamina  viene  idrossilata  a  noradrenalina.    

Nelle  terminazioni  nervose  le  catecolamine  sono  per  la  maggior  parte  contenute  in  vescicole.  Il  rilascio  del  

neurotrasmettitore  avviene  a  seguito  dell’arrivo  del  potenziale  d’azione  nella  terminazione  sinaptica.  La  depolarizzazione  

della  membrana  promuove  l’apertura  dei  canali  voltaggio-­‐dipendenti  del  calcio  che  provoca  la  mobilizzazione  delle  vescicole,  

la  loro  fusione  con  la  memb  plasmatica  e  la  liberazione  per  esocitosi  del  contenuto.  La  liberazione  della  noradrenalina  è  

controllata  con  un  meccanismo  a  feedback  autoinibitorio.  A  livello  postsinaprico,  l’interruzione  rapida  dell’azione  delle  

catecolamine  è  garantita  principalmente  dalla  loro  ricaptazione,  fino  all’80%.  La  frazione  rimanente  è  in  parte  allontanata  per  

via  ematica  e  metabolizzata  dal  fegato.    

Noradrenalina,  adrenalina  e  dopamina  sono  degradate  da  due  sistemi  enzimatici:  le  monoaminossidasi  (MAO)  e  le  catecol-­‐O-­‐

metiltransferasi  (COMT).    

Le  MAO  sono  localizzate  all’interno  delle  cellule.  Le  catecolamine  vengono  deaminate  nelle  corrispondenti  aldeidi,  che  a  loro  

volta  sono  trasformate  in  derivati  dell’acido  mandelico.    

Le  COMT  sono  localizzate  a  livello  postsinaptico  e  negli  epatociti,  ed  operano  la  metilazione  di  uno  dei  due  ossidrili.    

2  tipi  fondamentali  di  recettori  adrenergici:  α  e  β.  

α  1,  localizzati  in  sede  postsinaptica.  

α    2,  in  sede  presinaptica.  

β  1,  localizzati  a  livello  cardiaco  e  renale.  

β  2,  nella  muscolatura  liscia  di  molti  organi.  

β  3,  nel  tessuto  adiposo.  

I  recettori  dopaminergici  sono  suddivisi  in  5  sottotipi,  fra  cui  quelli  più  importanti  sono  i  D1,  localizzati  nei  vasi  renali  e  

mesenterici,  ed  i  D2,  nei  gangli  simpatici,  nella  midollare  del  surrene  e  nelle  terminazioni  simpatiche.    

Tutti  i  recettori  adrenergici  sono  accoppiati  ad  una  proteina  G.  

Le  terminazioni  simpatiche  possiedono  anche  altri  recettori  deputati  al  controllo  della  liberazione  del  neurotrasmettitore.  

Esiste  inoltre  un  controllo  inibitorio  esercitato  dal  parasimpatico  attraverso  recettori  colinergici.    

Catecolamine  naturali  noradrenalina  e  adrenalina  hanno  uguale  potenza  sui  recettori  α  ed  effetti  simili  sui  recettori  β1,  

mentre  sui  β2  la  noradrenalina  ha  scarsa  affinità.  L’effetto  principale  della  somministrazione  di  noradrenalina  consiste  in  un  

aumento  delle  resistenze  vascolari  periferiche  e  della  pressione  arteriosa,  sistolica  e  diastolica,  con  conseguente  attivazione  

di  riflessi  vagali  che  inibiscono  l’effetto  cronotropo  dell’amina,  mantenendo  solo  quello  inotropo  positivo.  L’effetto  

dell’adrenalina  è  più  complesso,  per  la  sua  capacità  di  attivare  i  recettori  β2  e  produrre  vasodilatazione  nei  muscoli  

scheletrici:  è  responsabile  della  caduta  delle  resistenze  periferiche  totali,  e  quindi  della  pressione  diastolica,  che  si  osserva  

dopo  iniezione  di  bassi  dosi  di  adrenalina.    

La  dopamina  induce  vasodilatazione,  mentre  sul  cuore  attiva  i  recettori  β1  evocando  effetti  simili  a  quelli  dell’adrenalina.    

L’aggiunta  di  adrenalina  ad  anestetici  locali  è  una  procedura  usata  per  ridurre  l’irrorazione  sanguigna  nel  sito  di  iniezione  e  

di  conseguenza  prolungare  la  durata  d’azione  dell’anestesia  e  attenuare  eventuali  emorragie.    

L’adrenalina  è  impiegata  come  primo  supporto  terapeutico  nello  shock  anafilattico,  caratterizzato  da  collasso  

cardiocircolatorio,  congestione  delle  mucose,  broncospasmo.  L’adrenalina  è  il  farmaco  di  prima  scelta  per  la  sua  capacità  di  

stimolare  i  recettori  α1,  inducendo  vasocostrizione,  i  recettori  β1,  riattivando  la  funzione  cardiaca  e  i  recettori  β2,  

antagonizzando  il  broncospasmo.    

Adrenergici  sintetici  Sono  stati  introdotti  numerosi  farmaci  che  riproducono  gli  effetti  delle  catecolamine  naturali,  ma  che  

da  esse  si  differenziano  per  la  maggior  selettività  verso  un  sottotipo  di  recettore  e  le  caratteristiche  farmacocinetiche.  I  

derivati  a  struttura  non-­‐catecolaminica  sono  caratterizzati,  inoltre,  da  una  certa  resistenza  alla  degradazione  enzimatica  e  da  

una  maggiore  lipofilia  che  ne  favorisce  la  penetrazione  attraverso  la  BEE.  

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-­‐ agonisti  α1:  non  vengono  inattivati  dalle  COMT  e  la  loro  durata  d’azione  è  molto  più  prolungata  di  quella  delle  

catecolamine.    

-­‐ Agonisti  α2:  l’effetto  centrale  si  svolge  a  livello  dei  recettori  α2-­‐postsinaptici  presenti  nel  nucleo  del  tratto  solitario,  

la  cui  stimolazione  inibisce  l’attività  delle  fibre  simpatiche  efferenti.  L’effetto  periferico  si  svolge  sugli  autorecettori  

α2-­‐presinaptici  delle  terminazioni  adrenergiche.  Spiccata  diminuzione  del  tono  del  simpatico  e  aumento  di  quello  

parasimpatico:  vasodilatazione  generalizzata,  riduzione  della  gittata  cardiaca  e  bradicardia.    

-­‐ Agonisti  β1:  la  dobutamina  è  un  derivato  della  dopamina,  privo  di  effetti  sui  recettori  D1;  è  usata  in  cardiologia  nel  

trattamento  dello  shock  cardiogeno  e  dell’insuff  cardiaca  congestizia.  

-­‐ Agonisti  β2:  un  aumento  delle  dimensione  dei  sostituenti  sull’atomo  di  azoto  delle  catecolamine  conferisce  alla  

molecola  selettività  per  i  β-­‐recettori.  

Tutti  questi  farmaci  possono  indurre,  a  dosi  elevate,  stimolazione  dei  recettori  β1,  con  conseguenti  effetti  cardiaci,  sintomi  

neurologici  centrali  ed  alterazioni  metaboliche.    

Gli  adregenici  indiretti  aumentano  la  concentrazione  sinaptica  di  catecolamine:  promuovendone  il  rilascio  dalla  terminazione  

nervosa;  inibendone  la  ricaptazione  neuronale;  bloccandone  l’inattivazione  enzimatica  da  parte  delle  MAO.  

La  mancanza  degli  ossidrili  sull’anello  riduce  l’affinità  per  il  recettore  e  conferisce  alla  molecola  attività  adrenergica  indiretta.    

Un  effetto  stimolante  sul  SNC  superiore  è  posseduto  dalla  cocaina,  anestetico  locale  che  inibisce  la  ricaptazione  delle  

catecolamine.  È  altamente  lipofilo  e  quindi  si  raggiungono  alte  concentrazioni  il  SNC,  dove  inibisce  soprattutto  la  ricaptazione  

della  dopamina  nei  neuroni  mesolimbici,  inducendo  effetti  psicostimolanti  ed  euforizzanti  che  ne  hanno  fatto  un  farmaco  

d’abuso  molto  utilizzato.    

Tra  gli  adrenergici  indiretti  sono  compresi  anche  numerosi  antidepressivi.    

L’efederina,  impiegata  per  lungo  tento  in  terapia,  rappresenta  il  primo  farmaco  simpaticomimentico  attivo  per  via  orale  

introdotto  nella  medicina  occidentale.    

Sia  l’efederina  che  la  pseudoefedrina,  si  trovano  in  commercio  con  diverse  indicazioni:  decongestione  nasale,  

broncodilatatore,  sedativo  della  tosse,  antinfluenzale.  L’efedrina  non  è  una  catecolamina  ed  ha  quindi  una  lunga  durata  

d’azione  (non  è  inattivata  da  MAO  e  COMT).  Si  assorbe  velocemente  e  penetra  nel  SNC  determinando  uno  stato  d’allerta  e  

diminuzione  del  senso  di  fatica.    

Β-­‐bloccanti.  Gli  effetti  di  questi  farmaci  dipendono  dall’entità  del  tono  simpatico  e  sono  scarsi  nell’individuo  a  riposo.    

Un  importante  effetto  del  β-­‐bloccanti  &egrav