Farmacologia e farmacoterapia

Programma 2019/20

Farmaci per la terapia delle patologie del sistema nervoso periferico

Sistema nervoso periferico (autonomo e motorio: organizzazione anatomica e funzionale). Acetilcolina (sinapsi periferica e centrale). Farmacologia del sistema autonomo colinergico. Noradrenalina (sinapsi periferica e centrale). Farmacologia del sistema autonomo noradrenergico.

Farmaci per il trattamento del glaucoma

Farmaci per la terapia delle patologie del sistema nervoso centrale

Sistema nervoso centrale (organizzazione anatomica e funzionale). Trasmissione eccitatoria e inibitoria (GABA e acido glutammico, glicina, catecolamine, serotonina, dopamina, peptidi, cannabinoidi, ossido nitrico).

• Farmaci per il trattamento dell'ansia e dell'insonnia.
• Farmaci per il trattamento delle epilessie.
• Farmaci per il trattamento dei disturbi affettivi (depressione maggiore e disturbo bipolare).
• Farmaci per il trattamento delle psicosi (schizofrenia, manie).
• Farmaci per il trattamento delle patologie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer, sclerosi multipla, sclerosi laterale amiotrofica, demenze).

Farmaci per la terapia delle patologie del sistema cardiocircolatorio

• Farmaci per il trattamento della cardiopatia ischemica.
• Farmaci per il trattamento delle aritmie cardiache.
• Farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco.
• Farmaci antiaggreganti/fibrinolitici, anticoagulanti, trombolitici.
• Farmaci per il trattamento dell'anemia.
• Farmaci per il trattamento delle emorragie.
• Farmaci diuretici.
• Farmaci per la terapia dell'ipertensione.

Farmaci per la terapia del dolore e dell'infiammazione

• Farmaci analgesici oppioidi e non oppioidi.
• Farmaci antinfiammatori non steroidei.
• Farmaci antinfiammatori steroidei.
• Farmaci per il trattamento del dolore neuropatico.
• Farmaci per il trattamento dell'emicrania e delle cefalee.

Farmaci biotecnologici

• Caratteristiche dei farmaci biotecnologici.
• Produzione e purificazione dei farmaci biotecnologici.
• Categorie funzionali.
• Farmaci bioequivalenti e farmaci biosimili.
• Farmaci biotecnologici in oncologia.
• Farmaci biotecnologici in ematologia.
• Farmaci biotecnologici in nefrologia.
• Farmaci biotecnologici nell'infiammazione e nelle malattie autoimmuni.

Farmaci per la terapia delle patologie dell'apparato digerente

• Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica.
• Farmaci per il trattamento dell'emesi.
• Farmaci per il trattamento della stipsi.
• Farmaci per il trattamento della diarrea.

Farmaci per la terapia delle disfunzioni metaboliche

• Farmaci per il trattamento del diabete.
• Farmaci per il trattamento delle dislipidemie.
• Farmaci per il trattamento dell'obesità.

Farmaci per la terapia delle patologie dell'apparato respiratorio

• Farmaci per il trattamento dell'asma bronchiale.
• Farmaci per il trattamento della tosse.

Farmacogenetica e farmacogenomica

• Polimorfismi e mutazioni.
• Farmacogenetica e variabilità della risposta farmacodinamica e farmacocinetica ai farmaci.
• Farmacogenetica del sistema serotonergico.
• Farmacogenetica del sistema oppioide.
• Farmacogenetica e chemochine.
• Farmacogenetica ed endopeptidi.

Medicina non convenzionale: omeopatia

Definizioni e principi. La legge dei simili. La dose infinitesimale. Le evidenze sperimentali.

Farmacologia e farmacoterapia

Un po' di storia... La farmacologia è una delle attività più antiche dell'uomo. Sin dalla preistoria, l'uomo ha avuto a che fare con pratiche "curative" e uso di erbe. La maggior parte dei rimedi usati da 3000 anni a oggi in parte sono stati abbandonati o erano dannosi per l'individuo. Sconosciuti erano gli effetti di questi farmaci. Ci sono venute in aiuto altre scienze (patologia, fisiologia, ecc.).

Intorno al 1600-1700 ci fu una svolta mentale (Galileo, la deduzione scientifica...). Pasteur a metà '800 scoprì i vaccini, le prime scoperte sui recettori... sempre più conoscenze. Quello che però ha modificato le conoscenze della farmacologia sono state le conoscenze della chimica e della biochimica. Sono stati ad esempio scoperti gli enzimi, grosso passo avanti per capire come funzionava il corpo umano.

La farmacologia nasce come scienza vera e propria alla fine del 1800/inizio 1900. Ed è proprio in questo periodo che nasce la materia medica, scienza che studia lo sviluppo dei farmaci sulla base delle conoscenze sperimentali. La terapia medica e lo sviluppo della medicina sono aspetti abbastanza importanti. Nonostante ci sia un deterioramento dell'ambiente, l'età media è aumentata grazie ai farmaci. Il farmaco è al centro della società del benessere che stiamo vivendo adesso.

Gli sviluppi della farmacologia sono andati oltre lo studio dei recettori, arrivano ai farmaci biotecnologici (prodotti in maniera particolare, sono specifici per processi focali nello sviluppo di certe patologie); importante il ruolo della genomica. Oggi si parla di terapia personalizzata, cucita sul singolo paziente. Nuove scoperte: miRNA, siRNA, oligonucleotidi antisenso, ecc. Esiste poi la terapia cellulare che consiste nell'introdurre cellule nell'organismo modificate.

Per lo sviluppo della farmacologia, quello che è stato importante sono le diverse scienze collaterali come la genetica, la farmacocinetica, la farmacodinamica, l'endocrinofarmacologia, la chemioterapia, l'immunofarmacologia, la tossicologia... Conoscenze diverse vengono sfruttate dalla farmacologia per creare nuovi farmaci e nuove conoscenze.

Economia sanitaria: si occupa del reale vantaggio di avere in commercio un farmaco; valuta rischi e benefici e anche i vantaggi economici. Poi abbiamo la farmacovigilanza, la farmacogenomica, e così via.

Prima lezione

Ripasso: concetti base

Recettori: bersagli dei farmaci per antonomasia, i primi a essere stati scoperti. La maggior parte della farmacologia di oggi passa attraverso l'interazione farmaco-recettore. Ricordare gli antagonisti, gli agonisti. Agonisti totali e parziali. Di fronte a un agonista puro, un agonista parziale si comporta come antagonista, che riduce l'effetto. Effetto più basso dell'agonista puro, ma comunque si ha un effetto che prima non c'era. I farmaci non vivono in un ambiente vuoto, i farmaci somministrati agiscono su recettori che esistono, perché esiste un ligando endogeno.

L'agonista parziale è un farmaco intelligente. Se c'è carenza di agonista endogeno, l'agonista parziale lo riattiva; se c'è eccesso di agonista endogeno che stimola eccessivamente il sistema, l'agonista parziale lo fa diminuire → dualismo di comportamento a seconda del momento fisiologico in cui si trova organismo. L'agonista inverso produce un effetto contrario dell'agonista endogeno. I farmaci hanno effetto perché interagiscono con un bersaglio, ad eccezione di alcuni casi es. antiacidi, adsorbenti...

Nello schema si riassume il concetto: un F agisce rapidamente quando interagisce con il suo bersaglio. Il R produce un cambiamento a livello della cellula → risposta rapida, modificazione del bersaglio. Un'altra risposta può essere un'alterazione dell'espressione genica. La modificazione dell'espressione genica è un evento rapido, questa modula l'espressione di proteine → questa (la sintesi proteica) è un meccanismo più lento.

Quando una terapia è prolungata nel tempo, le modificazioni che il F produce sono multivariate e possono anche essere variate nel tempo. Il F produce un effetto farmacologico, ma questo effetto non dobbiamo aspettarcelo costante. Per gli antidepressivi la variazione di espressione genica permette che solo dopo 3-4 settimane di terapia si veda l'effetto terapeutico voluto.

I bersagli dei farmaci nel corpo sono: Recettori – Canali ionici – Enzimi – Trasportatori –

• Nel caso di canali ionici, l'interazione con un ligando apre un canale, e l'apertura porta alla modificazione del potenziale di membrana;
• Sono i metabotropi: accoppiati alle proteine G. L'attivazione di 2^ messaggeri porta a fosforilazione di molecole con diverse conseguenze;
• Questi processi di fosforilazione portano all'attivazione della sintesi proteica;
• Recettori nucleari: interagiscono con il R nel citoplasma e trasportano il sistema F/R nel nucleo es. estrogeni, corticosteroidi.

Un F si distribuisce dappertutto sia nello spazio extracellulare sia nel citoplasma. Avrà effetto poi a seconda di qual è il suo recettore e dove si trova quest'ultimo. Ogni recettore ha dei sottotipi. Vi è un'eterogeneità dei recettori. La farmacologia si è sviluppata cercando di capire quale fosse il sottotipo recettoriale coinvolto e si sta prodigando per creare farmaci sempre più selettivi.

La selettività d'azione di un composto verso un sottotipo recettoriale è un requisito molto positivo. Il limite è che questi sottotipi recettoriali sono presenti in diversi tipi cellulari. Es. il recettore alfa 1 A è sia nel cervello, sia nei vasi che nella vescica. Esiste la selettività recettoriale, ma non esiste la selettività d'organo. Per motivi storici, la farmacologia dei recettori è ancora quella attraverso cui avviene il funzionamento della maggior parte dei farmaci. Ci sono però anche farmaci che interagiscono con enzimi.

L'enzima si lega al substrato. Se uso un F che è in grado di legarsi all'enzima, per tutto il tempo che F rimarrà legato all'enzima ne inibisce l'attività. Esistono inibitori irreversibili. Siccome gli enzimi regolano la funzionalità di tutte le cellule, perché non si sono sviluppati farmaci attivi su enzimi? O comunque pochi? Perché non abbiamo molte conoscenze.

Esempi

• Via delle prostaglandine. Fino a poco tempo fa non si conoscevano le due isoforme della cicloossigenasi (COX-1, COX-2).
• Esistono almeno 7 isoforme delle fosfodiesterasi e ci sono diversi farmaci attivi su specifiche isoforme piuttosto che altre.

Quindi esistono anche sottotipi di enzimi. E solo con l'avvento delle nuove tecnologie si è arrivati a capire come bloccare selettivamente un'isoforma piuttosto che un'altra. Oggi conoscendo la struttura dell'enzima, la sequenza proteica e conoscendo i siti allosterici dell'enzima ci sono anche stimolanti dell'attività degli enzimi e non solo bloccanti.

I canali ionici sono legati al potenziale d'azione. I canali al sodio sono poco eterogenei; i canali al calcio e al potassio sono molto eterogenei. La farmacologia ha permesso di bloccare selettivamente alcuni tipi di canali piuttosto di altri.

Esempio. Esistono 7 canali al calcio (L, ...). Ci sono canali che aumentano e canali che diminuiscono l'attività cellulare. Quando agiamo su un canale andiamo ad agire su un sistema cellulare. Vedi esempio calcio. Se tocco una cosa la cellula si muove. La patologia perturba l'equilibrio, ma anche il F perturba l'equilibrio → l'effetto terapeutico è una mediazione.

I trasportatori sono molecole di membrana o citosoliche che trasportano molecole. Le strutture possono essere diverse, è diverso anche il tipo di meccanismo. Ad esempio il trasportatore degli AA eccitatori fa entrare Glutammato e sodio e fa uscire potassio. Diverso è il trasportatore per le ammine biogene (adrenalina, dopamina...).

Esistono diversi sottotipi di trasportatore per gli AA. I farmaci antidepressivi bloccano la ricaptazione di noradrenalina e/o serotonina, proprio interagendo con i trasportatori. Simile il meccanismo della cocaina, farmaco d'abuso.

Abbiamo finito di ripassare la farmacodinamica. La dose di F somministrata se viene assorbita arriva nel torrente circolatorio. Il fenomeno che trasporta il F dall'esterno (lume gastrico, la cute, l'intestino) vs il sangue è l'ASSORBIMENTO. Il F può finire nei tessuti (DISTRIBUZIONE), il F può avere un tropismo per alcuni tessuti, questo dipende dai recettori e dalle barriere. La distribuzione è importante per l'azione farmacologica. Segue il metabolismo e poi escrezione. Metabolismo, escrezione, distribuzione, la concentrazione del F → determinano la durata d'azione del farmaco. La concentrazione del F nel sito d'azione è proporzionale alla concentrazione del F nel plasma.

Vediamo uno schema di come varia la concentrazione del farmaco nel sangue. Quando somministro un F avrò un aumento della concentrazione plasmatica del F, perché essendocene poco nel sangue e molto nel sito esterno vi sarà un assorbimento molto veloce. Metabolismo e eliminazione agiscono nello stesso momento, ma siccome il F è molto fuori dall'organismo, poco dentro ci sarà poca eliminazione, poco metabolismo, poca distribuzione e molto assorbimento. All'inizio la concentrazione sale perché la velocità di assorbimento è maggiore. La concentrazione sale fino ad arrivare a un massimo. Quando arriviamo al max la velocità di assorbimento e eliminazione\metabolismo è uguale. Oltre questo max i meccanismi di eliminazione e metabolismo acquistano maggior importanza rispetto all'assorbimento → diminuzione della concentrazione del F. Per avere un effetto dobbiamo superare la concentrazione efficace, concentrazione necessaria affinché il farmaco agisca. Per un certo tempo il F ha una concentrazione sopra la concentrazione minima efficace ed è il motivo per cui si ha un effetto terapeutico. Questa concentrazione varia a seconda delle vie di somministrazione. Se vediamo la via intramuscolare e quella per os: nella i.m. l'assorbimento è rapido, i meccanismi di eliminazione hanno effetto in maniera più dilatata → si ha concentrazione max maggiore. Nell'os l'assorbimento è più lento, man mano che sale la concentrazione aumentano i meccanismi che diminuiscono la stessa nel sangue e quindi il picco max è più basso. Se però andiamo a misurare il segmento che sottostà alla curva quando questa supera la concentrazione efficace questo è più corto nella via i.m che nella via orale → il F sale più lentamente per os raggiunge un picco più basso, ma anche l'eliminazione sarà più lenta e la curva rimarrà per più tempo sopra la concentrazione minima efficace. L'effetto è più basso, ma a parità di dose per via os la durata è maggiore. In una patologia cronica la via os è la migliore di tutte. La via endovenosa salta la fase di assorbimento, si raggiunge istantaneamente un'alta concentrazione. Avrò anche un'eliminazione molto rapida → terapia di urgenza.

Un trattamento farmacologico prevede la posologia, data dalla dose assoluta e l'intervallo di somministrazione tra una dose e l'altra. Se somministriamo il F nell'organismo questo raggiungerà un massimo e poi scende. Se dopo un'emivita (tempo dopo il quale la concentrazione plasmatica si dimezza) somministro la stessa dose di farmaco avrò un aumento della concentrazione di F, che sarà superiore alla prima. Dopo diverse somministrazioni raggiungerò un plateau che dovrà rimanere sopra dose efficace e sotto dose tossica. Se ho uno sforamento verso il basso dovrò aumentare la dose, se ce l'ho verso l'alto dovrò diminuirla. Se ho un'oscillazione elevata per cui il F passa oltre dose tossica, ma va sotto al dose efficace, somministro sempre la stessa dose, ma a intervalli ridotti. Ridurrò così le oscillazioni tra il minimo e il massimo. Se voglio avere un effetto più immediato? La terapia di attacco consiste nel somministrare una dose doppia di quella posologica all'inizio. La dose singola si applica a poche situazioni. La maggior parte delle terapie sono croniche.

Sistema nervoso autonomo

- Organizzazione (anatomia)

- Funzioni (fisiologia)

- Mediatori (neurochimica)

Iniziamo con i farmaci del sistema nervoso

Ripassiamo... Il SN si divide in centrale e periferico. Il periferico si divide in sezione efferente e afferente. L'efferente regola il sistema autonomo e quello somatico (che è quello muscolare). L'autonomo è formato a sua volta dall'enterico, parasimpatico e simpatico. La sezione afferente è un insieme di neuroni che dalla periferia (dall'esterno) arrivano al midollo spinale. Dalla periferia partono stimoli chimici, cutanei, dolorifici, tattili generati da sostanze a livello periferico → questi stimoli arrivano al neurone e da qui parte un segnale centripeto (vs midollo spinale) → sono rilasciati qui neurotrasmettitori che indicano che sta succedendo qualcosa. Il neurone è bipolare: ha un nucleo con due processi, uno che va verso la periferia e uno che va al centro. Alcune cellule si raggruppano nel ganglio delle radici dorsali. ← Questo è un emimidollo spinale. Tutte le afferenze somatiche e viscerali arrivano ai gangli dorsali che vanno poi nelle corna dorsali (cioè posteriori) del midollo. Queste vie prendono una via ascendente che va verso il talamo, verso la corteccia. Nel cervello le info delle vie afferenti sono elaborate. L'elaborazione è ritrasmessa al midollo tramite una via discendente che si traduce in risposte efferenti, sia autonome che somatiche.

Le informazioni sia direzionate vs l'autonomo sia vs il somatico, (nell'esempio somatico) possono anche o solo (invece di salire verso l'alto, come indicato in precedenza, si interrompono qui per ragioni di spazio e continuità).